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1、背景 CALGB(Alliance)40503 血管生成作用部分通过雌激素调节这些作用由VEGF介导在临床前模型中，VEGF诱导的血管生成是内分泌替代治疗(Rx)耐药的机制之一在乳腺癌患者中，肿瘤内高VEGF与内分泌治疗应答下降相关来曲唑联合贝伐单抗(Bev)的安全性已经确定研究假设：内分泌Rx联合Bev延缓HR+MBC患者的进展Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.第1页/共17页研究设计CALGB(Alliance)40503 分层因素：可测量病灶(是/否)无病生存间隔(/24个月)来曲唑Bev一线治疗的多中心随机期临床L+B：来曲唑+贝伐单抗(每
2、3周静脉注射15mg/kg)L：来曲唑，口服N=352(计划)绝经后ER和/或PR+HER2任何状态针对不能切除的局部晚期乳腺癌(LABC)或转移性乳腺癌(MBC)未接受过内分泌治疗患者随机(1:1)主要终点：PFS，定义为随机分组到进展(RECIST v1.0)或全因死亡的时间次要终点：OS、缓解率、临床获益率(CR+PR+SD6个月)、治疗相关毒性和相关终点Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.直至进展周期=21天内含同时进行的期研究：他莫昔芬贝伐珠单抗(未纳入此报告中)第2页/共17页统计设计l主要终点：PFS90%效能用于检测50%提高(6-9
3、个月)风险比(HR)为单边目标样本量(仅期):352例患者试验可以因无效但不能因优效而提前停止l主要分析计划Kaplan-Meier估算至事件终点的时间分层log-rank检验比较两个治疗组l根据NCI-CTCAE第3版对毒性进行分级收集3级不良事件l使用判断确定缓解情况第3页/共17页研究史开放性设计的修订2008年11月启动双盲、安慰剂对照研究2010年8月为了增加入组人数，改为开放性设计2011年11月研究结束-343例患者接受治疗(计划的97%)研究开始的预测累积22个月，7个月额外随访实际研究时间表累积36个月，41个月额外随访每6个月DSMB监测2014年11月，258例PFS事件
4、(计划的94%)后研究结果发布2015年4月9日，此分析的数据截止时间，包括264例PFS事件(计划的96%)Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.第4页/共17页主要入选标准绝经后女性(允许LHRH激动剂治疗)不可切除的LABC或MBCER和/或PR+(定义为1%)，不管HER2的状态针对晚期疾病未接受过内分泌治疗MBC既往化疗次数1任何既往(新)辅助化疗或内分泌治疗包括既往芳香化酶抑制剂(Als)或他莫昔芬治疗骨髓和器官功能良好无已知的脑转移瘤ECOG PS 0 或1Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.第
5、5页/共17页患者基线特征(1)治治疗患者患者N=343来曲来曲唑+Bev(N=173)来曲来曲唑单药(N=170)中位年龄，岁(范围)56(25-85)59(29-87)年龄(%)301%1%31-4010%8%41-5020%15%51-6026%31%61-7031%32%71-8010%9%80+3%5%种族(%)白种人89%91%黑种人5%7%亚洲人1%2%其他5%0%ECOG PS(%)061%59%137%38%21%1%未知2%2%ER阳性(%)98%98%PR阳性(%)75%78%HER2阳性(%)3%5%Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract
6、 501.第6页/共17页治治疗患者患者N=343来曲来曲唑+Bev(N=173)来曲来曲唑单药(N=170)可测量病灶(%)是61%63%否39%37%无病生存间期(%)新发43%48%1年6%1%1年且2年6%4%2年43%45%未知2%2%转移部位(%)仅骨24%25%其他部位75%73%既往治疗 化疗 蒽环类34%31%紫杉烷类25%22%CMF3%2%其他19%14%内分泌治疗他莫昔芬35%36%芳香化酶抑制剂21%25%患者基线特征(2)Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.第7页/共17页PFSCALGB(Alliance)40503 P
7、FS：进入实验到首次出现疾病进展或全因死亡的间隔中位中位PFS(月月)事件事件/治治疗来曲唑+Bev20126/173来曲唑单药16138/170Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.分层HR=0.75(95%CI,0.59-0.96)单边P值 PFS中位随访PFS患者：39个月个月)风险例数进入研究的月数第8页/共17页亚组分析PFS治疗例数 单因素HR(95%CI)年龄 50 51-60 61-70 70+疾病状态 新发 复发转移部位 仅骨 其他转移数目 1 2 3 4或更多总计9298107331551828425311111669413430.
8、78(0.49,1.24)0.92(0.59,1.43)0.69(0.44,1.08)0.56(0.25,1.27)0.78(0.55,1.11)0.76(0.55,1.06)0.99(0.59,1.64)0.69(0.53,0.91)0.90(0.58,1.41)0.69(0.46,1.05)0.53(0.32,0.89)1.01(0.51,2.02)0.76(0.60,0.97)HRDickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.第9页/共17页OSCALGB(Alliance)40503 中位中位OS(月月)事件事件/治治疗来曲唑+Bev4781/173来
9、曲唑单药4490/170分层HR=0.87(95%CI,0.65-1.18)单边P值 0.188Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.存活率风险例数进入研究的月数第10页/共17页肿瘤缓解可测量病灶和可评估缓解的患者(N=197)Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.来曲唑来曲唑+Bev总缓解率临床获益率=CR+PR+SD24周*双边P值采用fisher检测百分比(%)第11页/共17页患者分布来曲来曲唑+Bev来曲来曲唑单药随机，n174174治疗，n173170仍在治疗中，n(%)2317结束治疗，n150
10、153结束治疗的原因，n 疾病进展108120 不良反应212 研究中死亡12 并发症21 替代治疗(Rx)26 开始Rx后退出研究1110 其他412 未知的原因10Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.第12页/共17页治疗相关3级*不良事件不同治疗组患者的最高级别不良事件来曲来曲唑+BevN=173来曲来曲唑单药N=170任何不良反应事件n，(%)3级71(42.3%)21(12.6%)4级7(4.2%)1(0.6%)5级1(0.6%)1(0.6%)非血液学事件n，(%)3级68(40.5%)21(12.6%)4级7(4.2%)1(0.6%)5级
11、1(0.6%)1(0.6%)血液学事件n，(%)3级5(3.0%)0%4级0%0%5级0%0%治疗相关性死亡n，(%)1(0.6%)*1(0.6%)*采用NCI CTCAEv3分级 *CNS大出血 *突然死亡Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.第13页/共17页3级*治疗相关毒性特别关注的事件来曲来曲唑+BevN=173来曲来曲唑单药N=170高血压24%2%蛋白尿11%0%头痛5%1%关节痛10%0%左心室收缩功能障碍2%0%心肺骤停0%1%心肌缺血/梗死1%0%血栓/栓塞2%1%伤口并发症1%0%中枢神经系统出血1%1%消化道出血1%1%中枢神经
12、系统脑血管缺血0%1%*采用NCI CTCAEv3分级 Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.第14页/共17页结论CALGB(Alliance)40503 来曲唑一线治疗方案联合贝伐单抗显著延长患者的；P=0.016)增加ORR和CBR目前为止对OS无明确获益增加3级AEs，特别是HNT和蛋白尿来曲唑单药对照组的PFS=16个月，与近期一线AI治疗的3期试验相比，更具优势Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.第15页/共17页适应症/未来发展方向CALGB(Alliance)40503 与既往贝伐珠单抗治疗MBC的试验相比，改善PFS(改善/不改善OS)增加PFS的价值必须权衡费用和毒性下一步：内含相关研究：药物基因组学、PIK3CA突变分析、CTCs、功能性年龄评估、管腔亚型CALGB 40503和LEA试验(来曲唑/氟维司群和贝伐珠单抗的研究)的联合分析Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.第16页/共17页感谢您的观看！第17页/共17页