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1、糖尿病肾病的临床用药 糖尿病肾病的临床用药 糖尿病肾病是糖尿病最常见的慢性并发症之一，属于糖尿病微血管并发症。随着糖尿病发病率的逐渐增高，糖尿病肾病的发病率在全球范围内已呈逐渐增加趋势。在发达国家，糖尿病肾病已成为慢性肾脏疾病的首位病因，也正在迅速成为发展中国家慢性病肾脏疾病（CKD）的首位原因。大约20%30%的1型或2型糖尿病患者发生糖尿病肾病。其中一部分进展为终末期肾病。如未进行特别干预，在有持续性微量白蛋白尿的1型糖尿病患者中约80%的人于10-15年内发展为临床肾病，此时可出现高血压。一旦临床肾病发生，如不进行有效干预，几年之内肾小球滤过率逐渐下降，10年后约50%，20年后约75%
2、以上的患者将发展为终末期肾病。2007年美国肾脏病基金会在其K/DOQI指南中第一次推出关于糖尿病和CKD的临床诊断治疗指南，建议把由于糖尿病导致的CKD命名为糖尿病肾脏病以取代目前使用的糖尿病肾病。一、糖尿病肾病的原因 在遗传因素与长期高血糖等环境因素相互作用下，肾小球血流量、滤过率及压力增加，肾组织缺血、缺氧，蛋白非酶基化、多远醇途径活化及氧化应激。这些异常的长期存在导致肾小球系膜基质及基质膜合成增加及肾小球系膜基底膜降解减少，最终导致肾小球硬化症。遗传因素在糖尿病肾病发病率中起重要作用，而高血糖是糖尿病发病的最主要的环境因素，其他因素对糖尿病的发生或发展可能起辅助或加速作用。1、高血糖
3、长期高血糖状态下，肾组织的一些局部激素或细胞因子的表达异常可导致肾小球膜基质积聚增加及基底增厚。2、高血压 高血压可加速糖尿病肾病的发生与发展，糖尿病肾病又可产生高血压。有人认为在I型糖尿病，如出现高血压，则几乎肯定发生糖尿病肾病；在2型糖尿病，如出现高血压，要排除原发性高血压。高血压发生后对糖尿病肾病发生发展起很重要的作用。糖尿病血压恰当控制试验发现，收缩压与舒张压均与糖尿病肾病的发展有关。而严格控制血压可使微血管并发症风险下降。大量研究显示高血压能加速2型糖尿病患者肾功能的下降速度，GFR下降速度与未治疗的高血压呈线性相关。3、其他脂代谢紊乱、蛋白质摄入增加及吸烟等均可加速糖尿病肾病的发生
4、与发展。二、糖尿病肾病的分期和诊断1、糖尿病肾病的分期 I型糖尿病肾损害分为5期，约5年进展一期。2型糖尿病肾损害过程也与此相似，只不过2型糖尿病肾病损害进展比I型糖尿病快，（约3-4年进展一期）这可能与2型糖尿病多发生于中、老年人，肾脏已有退行性变，且多合并高血压及高血脂症相关。（1）一期：又称肾小球高虑过率期。特点为肾脏肥大和肾小球高滤过增高。表现为肾体积增大，肾小球入球小动脉扩张，肾血流量、肾小球毛细血管灌注压及内压增高；尿微量白蛋白率正常；肾脏组织学正常或仅有肾小球肥大；血压正常。如果及时控制血糖，高滤过状态可以逆转。（2）二期：即正常白蛋白尿期，（无症状期），亦称微量白蛋白尿期。这一
5、期患者可多年无糖尿病肾病临床表现，肾小球滤过率正常或增加；肾小球已有形态改变，表现为肾小球基底膜增厚、系膜基质增加；静息时尿白蛋白排泄率正常，运动或应激后排泄率增加，去除诱因后恢复正常；血压多正常；部分患者可见视网膜微血管瘤及渗出。(3)三期：早期糖尿病肾病期，（微量蛋白尿期）肾小球滤过率大致正常；尿白蛋白排泄率持续高于正常，多在30-300mg/24h或20200ug/min之间；肾小球基底终膜增厚和系膜基质明显增加，已有肾小球结节型和弥漫性病变及小动脉玻璃样变；这一期患者血压轻度升高，降低血压可部分减少尿微量白蛋白的排除；视网膜病变的发生率和严重程度随尿白蛋白排出增加而显著增加和加重。一般
6、认为从三期起，肾脏病变已不可以逆。（4）四期;临床糖尿病肾病期。（显型蛋白尿期）。肾小球滤过率下降：尿常规蛋白定性检查阳性，尿白蛋白300ug/24h或200ug/min，尿蛋白定量持续0.5g/24h,严重者尿蛋白3.5g/24h,还可以出现低白蛋白血症、水肿等肾病综合症表现及高血压，血压多为中度升高，少数为重度升高。病理表现为肾小球基底膜进一步增厚，系膜基底进一步增加，出现弥漫性肾小球硬化，还可以伴随出现灶性肾小管萎缩和肾间质纤维化；往往伴有糖尿病的其他并发症，如糖尿病视网膜病变、心血管病变、神经病变的症状和体征，另外，患者可有不同程度肾功能减退。（5）五期：终末期肾病。（肾衰竭期）。肾小
7、球率过滤进一步下降，10ml/min；尿蛋白量不减或尿蛋白排泄量因肾小球进行性损害 而减少；病理表现为晚期肾脏表现，即多数肾小球硬化和荒废、多灶性、肾小管萎缩及肾间质广泛纤维化；患者血压显著升高，同时出现低白蛋白血症、水肿，血肌酐、尿素氮升高，食欲减退，恶心、呕吐和贫血，代谢性酸中毒，低血钙和高血钾，患者除有肾衰竭的上述表现外，还同时存在多种并发症，如冠心病、脑血管病、周围血管病、神经病变，此期几乎100%有不同程度的视网膜病变。糖尿病肾病的诊断1.糖尿病病史（6-10年以上），持续性微量蛋白尿（UAER20-200ug/min/30-300mg/24h)，可拟诊“早期糖尿病肾病”。2.如病史
8、长，尿蛋白阳性，或出现大量蛋白尿及肾病综合征，可考虑“临床糖尿病肾病”（排除其他肾脏疾病，必要时肾脏穿刺病理检查）。3.组织病理检查若见肾小球无明显细胞增生仅系膜基质弥漫性增宽及肾小球基底膜增厚，尤其出现Kimmelstielwilson结节时，可确诊。4.糖尿病肾病及眼底病变均为糖尿病微血管并发症，常同时出现，因此发现眼底病变（尤其是微血管瘤等）亦可诊断。糖尿病肾病的预防糖尿病肾病常呈持续性发展，无特异性治疗手段，应尽早采取措施。治疗原则：改变饮食及生活习惯，控制代谢紊乱、高血糖、蛋白尿、高血压等，保护肾功能。如下表：监测项目 控制标准 糖化血红蛋白 6.5%空腹血糖 6.1mmol/L餐后
9、血糖 8.0mmol/L血压 130/80(无肾损害及蛋白尿1.0g/天）1.0g/天)低密度脂蛋白 1.1mmol/L总胆固醇 4.5mmol/L甘油三脂 28kg/m21.控制高血压：不论1或2型糖尿病，凡有持续性蛋白尿，均有高血压倾向，高血压可能与肾脏病变所致的一系列病理生理有关。控制目标：无肾损害及每日蛋白尿1.0g 血压应控制1.0 g的患者，血压应控制服药前30%50%，肾缺血患者多见）等，必要时停药，若高血钾被纠正、肾缺血被解除且肌酐恢复原有水平后，可重新用药。双肾动脉狭窄、妊娠及血清肌酐265mol/l患者不易使用。二、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂：其降低尿蛋白方面优于二氢吡啶类钙
10、离子拮抗剂，因此可考虑和ACEI/ARB联合应用，不建议单独使用。若糖尿病肾病患者不耐受ACEI/ARB，可考虑使用非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。三、利尿剂：可有效降低高血容量性高血压，可增加ACEI降压效果，在高血压较顽固、水肿或肾功能不全时，多需与ACEI/ARB联合应用（噻嗪类利尿剂和肾素-血管紧张素-醛固酮阻断剂在降压方面比使用一种药物更有效。四、常用联合降压方案：ACEI+ARB：从不同环节阻断RASS，可降低尿蛋白，延缓GFR下降率，保护肾功能。ACEI+利尿剂：ACEI可引起高钾，而噻嗪类利尿剂易引起低钾，其联合即可减少单用的副作用，又可增加降压效果。ARB+利尿剂：增加了降压效果，
11、减少单用副作用，保护肾脏功能。ACEI+钙离子拮抗剂：联合降压效果好，可扩张出球小动脉及入球小动脉，降低肾小球灌注同时，不影响肾小球的血供。ARB+钙离子拮抗剂：即降压又降尿蛋白，保护肾功能。若联合降压效果差，可三种同用，或上述两种+或受体阻制剂。糖尿病肾病的降脂治疗在调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标，非HDL-达标为次要目标，对重度高甘油三脂血症（TG5.65mmol/l），为防止急性胰腺炎，首先应积极降低TG。1.他汀类降脂药：是降低;LDL-C一线用药，是糖尿病合并血脂异常首先用药，可显著降低TC,LDL-C和ApoB，也降低TG水平和轻度升高HDL-C。可减少急性冠脉事件，冠
12、脉介入治疗以及其他冠心病的发生，可减少发生卒中危险性。是防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要药物，常用有：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。贝特类降脂药物：适用于高甘油三酯血症、甘油三酯升高为主的混合型高脂血症和低HDL-C血症，能改善糖尿病患者的血脂状况，防止粥样硬化的发生与发展，减少主要冠脉事件，当糖尿病合并血脂异常如TG200mg/dl时，可给予贝特类降脂药，常用有：非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐。烟酸类降脂药：在降脂药中，烟酸类升高HDL-C最强，主要用于甘油三酯血症、低HDL-C血症或以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症。烟酸速释剂不良反应明显，一般
13、难以耐受，现不多用，其缓释剂不良反应明显减少，易耐受，轻中度糖尿病患者可坚持使用。胆酸类降脂药：是降低LDL-C二线用药，可降低主要冠脉事件和冠心病死亡，常与其他降脂药混用，以增加降脂作用，常用：考来烯胺和考来替泊。胆固醇吸收抑制剂：对纯合子型家族性高胆固醇血症有效，适用于不能耐受一线降脂药的患者，常与他汀类合用，以增强降脂作用，临床应用有：依折麦布。肾功能不全时糖尿病治疗肾功能不全时，对应用糖尿病治疗药物有一些特殊要求：1.胰岛素：肾功能不全时最好应用胰岛素控制血糖，应选择短效胰岛素或超短效胰岛素类似物，因其半衰期短，不易蓄积而发生低血糖。肾功能不全时肾小球被破坏，胰岛素在肾小管上皮细胞内降
14、解减少，导致血循环中胰岛素半衰期延长，胰岛素而减量，再者，肾功能不全患者可能产生胰岛素抵抗，需要加大胰岛素剂量才能控制血糖。因此，应密切监测血糖变化，具体情况具体对待。2.口服降糖药：肾功能不全时，有些口服降糖药在体内发生代谢变化，应适时调整剂量或停药。磺脲类降糖药：主要经肾排泄，肾功能不全时体内药物蓄积易诱发低血糖，应禁用，但格列酮除外，其代谢产物仅5%经肾排泄，轻中度患者仍可用，终未期肾衰患者适当减量。格列奈类：经肾排泄仅8%，半衰期短，起效快，轻中度肾功能不全时可用，严重时禁用。双胍类：主要经肾排泄，肾功能不全时药物易蓄积导致严重乳酸中毒，应禁用。噻唑烷二酮类：可降低尿蛋白，保护肾功能，
15、延缓肾衰竭，轻中度肾功能不全时仍可应用。-葡萄糖苷酶抑制剂：口服后仅2%吸收入血，主要经肝代谢，从肠道排出，对肾影响较小，肾功能不全时影响药物作用，故肾功能不全时仍可应用。肾病综合症的治疗糖尿病致肾病综合症只能对症治疗，即利尿消肿，且治疗困难。常需静脉滴注胶体液扩容，再静脉注射袢利尿剂（呋塞米或美他尼等）才能生效。肾病综合症治疗时注意：1.首先低分子右旋糖酐或羟乙基淀粉代血浆（706代血浆），此分子量胶体即扩容又能渗透性利尿。2.要用含葡萄糖而不含氯化钠的胶体液，以免加重水钠潴留，不过此时必须加适量胰岛素入点滴以帮助利用葡萄糖。3.如尿量400ml时，慎用或不用上述胶体液，以免造成渗透性肾损害。4.必须严格低盐饮食，食盐每日摄入530(6mg/dl)，肌酐清除率1520ml/min5.其他治疗 活血化瘀、改善肾脏循环的药物如前列地尔，己酮可可碱、盐酸川弓嗪等，可降低血粘度，改善微循环，并有保护早期DN肾小球、肾小管功能的作用。早期糖尿病肾病患者使用可能改善肾功能，延续DN的发展。结结 束。束。