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1、低血糖的后果/影响：认知功能&可能的死亡机制Consequences/Impact of Hypoglycemia内容低血糖的流行病学低血糖对认知功能的影响低血糖引发死亡的可能机制1993-2005年，低血糖所致急诊达500万次 -25%入院治疗 -72%初步诊断为低血糖 -44%报告病例的年龄65岁美国1993-2005年间，每年380,000次急诊与低血糖相关DiabetesCare.2008Mar;31(3):511-3.低血糖增加T2DM患者机动车事故（MVA）发生风险DiabetesObesMetab.2013Apr;15(4):335-41.采用1998-2010年美国雇员索赔数据
2、库中接受非胰岛素降糖治疗的T2DM患者数据，评价接受非胰岛素降糖治疗的T2DM患者低血糖和事故导致医院就诊风险之间的关系预测发生率/10,000患者年低血糖(N=5,582)无低血糖(N=27,910)全体年龄65岁年龄65岁不同病程糖尿病患者的低血糖变化低血糖症状发生变化出汗和/或发抖作为低血糖的一项或两项重要症状无症状提示的重度低血糖入选411例常规治疗的T1DM患者，分析其症状性低血糖的发生频率及特点1/3患者的低血糖症状随时间而变化长病程（40年）患者中低血糖最常见提示症状（出汗、发抖）仅有25%，而相对短病程（10年）患者的出现比例为70%随病程增加，低血糖症状趋于减弱，近1/2长病
3、程患者经历未察觉的低血糖，进而导致重度低血糖出现病程患者比例（%）病程病程DiabetMed.1991Apr;8(3):217-22.患者比例（%）患者比例（%）内容低血糖的流行病学低血糖对认知功能的影响低血糖引发死亡的可能机制问题低血糖（药物治疗的糖尿病患者）急性认知功能障碍慢性认知功能障碍和/或痴呆？大脑几乎完全依赖于葡萄糖作为其代谢和功能的能量来源大脑不能以糖原方式储存大量葡萄糖大脑不能进行葡萄糖的从头合成（糖异生）因此，大脑严格依赖于来自循环的即时葡萄糖供应（minute-to-minute模式）定论（dogma）0 05.05.04.04.03.03.02.02.01.01.0血糖浓
4、度(mmol/L)抑制内源性胰岛素分泌4.6mmol/L3.8mmol/L出现低血糖症状自主神经神经性低血糖症3.2-2.8mmol/L神经生理功能障碍诱发反应3.0-2.4mmol/L认知功能障碍不能完成复杂任务2.8mmol/L严重的神经低血糖症意识水平降低惊厥昏迷1.5mmol/L3.0mmol/L广泛脑电图改变反馈调节性激素释放胰高糖素肾上腺素ReproducedfromHypoglycaemiainClinicalDiabetes,FrierandFisher(Eds)(2ndEdition2007)Diabetescare,2005,28(12):2948-61非糖尿病个体低血糖刺
5、激诱发反调节激素分泌和生理的、症状的、认知的变化时对应的血糖阈值问题低血糖（药物治疗的糖尿病患者）急性认知功能障碍慢性认知功能障碍和/或痴呆？当血糖降至3.0mmol/L(54mg/dL)时，复杂认知任务的能力即出现显著下降1-2认知功能障碍可逆转，但完全恢复需要血糖升至正常水平后20-75分钟3-4急性低血糖可损伤脑内多个认知区域，包括：记忆、注意力、信息处理、心理运动功能、空间能力和执行功能5-81.AmJPhysiol1991;260:E67E742.Diabetologia1995;38:141214183.DiabetesCare2000;23:8938974.Diabetes200
6、8;57:7327365.DiabetesCare2003;26:3903966.Diabetologia2007;50:1781857.DiabetesCare2009;32:150315068.Diabetologia2008;51:18141821目的：研究T1DM儿童大脑发育过程中经历的低血糖和高血糖对后期认知表现的影响。年龄：516 岁（T1DM 117例，非糖尿病对照 58例）反复低血糖可降低空间智能和延时记忆PediatrDiabetes.2008Apr;9(2):87-951-2 Hypos,Early：1-2次低血糖，5岁前1-2 Hypos,Late：1-2次低血糖，5岁后
7、3+Hypos,Early：3次低血糖，5岁前3+Hypos,Late：3次低血糖，5岁后*1-2,Early1-2,Late3+,Early3+,LateError（mm）4030201000560D*Dot Recall(percent retained)Delay（S）3+Hypos1-2Hypos0Hypos0.00.20.40.60.81.01.2C3+Hypos Late1-2 Hypos Early1-2 Hypos Late3+Hypos EarlySpatial Relations(Scaled Score)020406080100120140A1-2 Hypos Early
8、1-2 Hypos Late3+Hypos Early3+Hypos LateWord Recall(percent retained)B1.61.41.21.00.80.60.40.20.016年随访研究：早期发生过严重低血糖可显著降低儿童成年后的认知功能目的：对28例T1DM儿童和28例健康对照者进行为期16年随访，探讨早期（10岁）暴露于严重低血糖对成年后认知功能的影响对7个认知域进行神经心理测试（记忆、运动速度、心理运动功效、注意力、问题解决能力、空间功能、语言功能）结果：早期发生过严重低血糖的儿童相比未发生者，认知评分有显著降低。尤其在问题解决、语言功能和心理运动功效方面Diabet
9、esCare.2010Sep;33(9):1945-7.DCCT/EDIC研究：糖尿病及其治疗对认知功能的长期影响治疗的影响低血糖的影响高血糖的影响探讨在DCCT后随访期间反复发作的、重度低血糖对认知功能的可能影响1,144例T1DM患者（平均年龄27岁），平均随访18年尽管患者有相对较高的反复发作重度低血糖，但未显示认知功能有显著的长期降低NEnglJMed.2007May3;356(18):1842-52.注：认知域按图中顺序，1，问题解决能力；2，学习；3，瞬时记忆；4，延迟回忆；5，空间信息；6，注意力；7，心理运动功效；8，运动速度Cognitive DomainAOriginal
10、Treatment Assignment Intensive Treatment Conventional Treatment 0.30.20.10.0-0.1-0.2-0.3-0.42345678Change in z ScoreB1Change in z ScoreNumeber of Severe Hypoglycemic EventsCognitive Domain12345678-0.4-0.3-0.2-0.10.00.10.20.3No Episodes1-5 Episodes5 EpisodesCognitive DomainChange in z ScoreC12345678-
11、0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.00.10.20.30.4Degree of Metabolic ControlGlycated hemo-globin,7.4%P0.001Glycated hemo-globin,7.4%and 8.8%Glycated hemo-globin,8.8%P=0.001临床现实单次 vs.反复发作低血糖不感知儿童/青少年/成人 vs.老年问题低血糖（药物治疗的糖尿病患者）急性认知功能障碍慢性认知功能障碍和/或痴呆？重度低血糖T1DM儿童/青少年：可影响其后期的认知功能T1DM成人：不影响认知功能（长期）低血糖不感知及认知功能障碍更常见于老年T2DM患
12、者DiabetesCare.2009Aug;32(8):1513-7.注：基线、低血糖平台期30分钟的开始和结束（灰色阴影区域）和恢复正糖后30分钟注：认知功能的评价指标：听觉警觉任务的反应时间*Autonomic symptoms02468101214Baseline550HypoRecoveryABBaselineHypoRecovery*Neuroglycopenic symptoms024681012老年患者（65岁）中年患者（39-64岁）老年患者（65岁）中年患者（39-64岁）*0250300350400450500Reaction time(ms)BaselineHypogly
13、cemiaRecoveryBaselineHypoglycemiaRecovery16,667例T2DM患者的纵向队列研究，1980-2007年，平均年龄65岁评价严重到需要住院治疗的低血糖事件是否与老年T2DM患者痴呆的发生风险增加相关 既往有过重度低血糖的老年T2DM患者，痴呆的发生风险显著增加JAMA.2009Apr15;301(15):1565-72.研究还提示，相比无重度低血糖发生的老年T2DM患者相比，既往有过重度低血糖的患者痴呆发生风险每年增加2.39%HypoglycemiaandRiskofIncidentDementiaaHarzardRatio(95%Confidence
14、Interval)No.ofHypoglycemicEpisodesbNo.ofDementiaCasesAdjustedforAge(asTimeScale),BMI,Race/Ethnicity,Education,SexandDruationofDiabetesAdditionallyAdjustedforComorbiditiescAdditionallyAdjustedfor7-YearMeanHbA1cLevel,DiabetesTreatment,andYearsofInsulinUseTatol(1ormore)2501.68(1.47-1.93)1.48(1.29-1.70)
15、1.44(1.25-1.66)11501.45(1.23-1.72)1.29(1.10-1.53)1.26(1.10-1.49)2572.15(1.64-2.81)1.86(1.42-2.43)1.80(1.37-2.36)3ormore432.60(1.78-3.79)2.10(1.48-2.73)1.94(1.42-2.64)神经元细胞死亡1高凝状态2学习和记忆区域神经元受体的损伤3脑血管损伤低血糖痴呆的可能机制1.DiabetesMetabResRev.2004;20(suppl2):S32-S422.DiabetesMetabResRev.2008;24(5):353-363.3.Gl
16、ia.2007;55(12):1280-1286.前瞻性人群研究，对783例老年糖尿病患者（平均年龄74岁）随访12年发生过1次低血糖的患者，与未发生者相比，发生痴呆的风险增加2倍（34.4%vs.17.6%,P0.001）老年糖尿病患者并发痴呆后，更易于出现低血糖（14.2%vs.6.3%,P0.001）老年糖尿病患者中，低血糖与痴呆呈双向相关JAMAInternMed.2013Jul22;173(14):1300-6.痴呆时间与先前低血糖事件的关系低血糖事件时间与痴呆的关系无低血糖低血糖Cumulative Survival0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
17、时间(年)02468101214141210864200.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Cumulative Survival无痴呆痴呆时间(年)Kaplan-Meier Survival Function of Time to Dementia Diagnosis by Hypoglycemia Status Kaplan-Meier Survival Function of Time to Hypoglycemia Event by Dementia Status 问题低血糖（药物治疗的糖尿病患者）急性认知功能障碍慢性认知功能障碍和/或痴呆？与年龄较小的成年
18、人相比，老年人低血糖更易于引发认知功能受损老年人的大脑相比年轻人更易受到低血糖的伤害老年人低血糖不感知倾向于发生更频繁的未察觉的低血糖恶性循环，低血糖-痴呆-低血糖临床现实单次 vs.反复发作低血糖不感知儿童/青少年/成人 vs.老年低血糖很快引起认知功能受损年龄小的儿童和老年人更易受到低血糖的伤害，随后慢性认知功能障碍风险加大预防低血糖可帮助患者免于长期损害认知功能，特别是儿童和老年人总结6-10%的T1DM患者死于低血糖1-2自报告低血糖3和急诊4或普通病房5内发生的低血糖与死亡风险增加显著相关，且独立于其他危险因素T2DM患者中低血糖所致死亡目前尚不清楚低血糖性死亡1.NEnglJMed
19、2007;356:1842-18522.Diabetologia2006;49:298-3053.Diabetescare2012;35:1897-19014.DiabetesResClinPract2014;103:119-285.Diabetescare2009;32:1153-1157NICE-SUGAR研究1CHiP研究2ORIGIN研究3VADT研究ACCORD研究4ADVANCE研究5近期多个大型研究提示，低血糖与死亡风险增加相关1.NEnglJMed.2009Mar26;360(13):1283-97.2.NEnglJMed.2014Jan9;370(2):107-18.3.Eu
20、rHeartJ.2013Oct;34(40):3137-44.4.NEnglJMed.2011Mar3;364(9):818-28.5.NEnglJMed.2010Oct7;363(15):1410-8ADVANCE研究：低血糖常规治疗组（N=5569）强化治疗组（N=5571）平均HbA1c（5年），%7.36.5重度低血糖的患者比例，%1.52.7重度低血糖发生率，事件/100患者年0.40.7轻度低血糖发生率，事件/100患者年90120全因死亡，%9.68.9NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2560-72.心律失常发生率增加主要与T2DM患者的夜间低血糖有关25
21、例胰岛素治疗的T2DM患者，有CVD病史和/或伴发2个心血管危险因素，接受为期5天的12导联动态心电图和CGM监测2323小时有效的动态ECG和血糖测定值，134小时低血糖和1258小时处于正常血糖比较低血糖和正常血糖期间心律失常发生率的差异Diabetes.2014May;63(5):1738-47.注：Bradycardia：心动过缓；Atrial ectopic：房性异位搏动；VPB：室性早搏；Complex VPB：复杂性室性早搏（二联律，三联律，成对出现的室性早搏，连发室早，室性心动过速)IRRsofarrhythmiasduringhypoglycemiacomparedwithe
22、uglycemiaindaytimeandnocturnalperiodsDayIRR95%CIPNightIRR95%CIPBradycardiaNANANA8.421.40-51.00.02Atrialectopic1.350.92-1.980.133.981.10-14.400.04VPB1.311.10-1.570.013.062.11-4.440.01ComplexVPB1.130.78-1.650.520.790.22-2.860.72低血糖使T2DM患者心脏复极化受损格列本脲停用2周后平均QT间期（ms）平均QT离散度（ms）格列本脲停用2周后n=8n=13n=13n=8JInt
23、ernMed.1999Sep;246(3):299-307.低血糖损害压力反射敏感性低血糖刺激后显著降低 -心肌梗死后死亡风险增加Diabetes.2009Feb;58(2):360-6注：压力反射敏感性(baroreflex sensitivity,BRS)是指血压变化致反射性心率变化的敏感程度,主要是反映迷走神经调节的一个指标,测定BRS可定量反应心脏自主神经功能活性。正糖钳夹 低糖钳夹20.017.515.012.50.05.02.8P0.04Antecedent Clamp Glucose(mmol/L)Baroreflex Sensitivity(ms/mmHg)T1DM和 T2DM
24、 患者重度低血糖可致多种不良临床结局（CVD、心律失常和死亡）DiabetesCare2014;37:217225一项回顾性队列研究，对2006 年1月-2012年3月日本一家国家中心内就诊的重度低血糖88例T1DM和326例T2DM患者进行生命体征、QT间期和新诊心血管疾病等情况评价重度低血糖患者临床事件和结局*事件T1DMT2DMPN88326重度高血压 之前已有高血压 之前无高血压17(19.8)/869(34.6)/268(13.3)/60125(38.8)/32292(41.3)/22333(33.3)/990.0010.510.005低钾血症(mEq/L)血钾3.5 血钾3.036
25、(42.4)/859(10.6)/85111(36.3)/30631(10.1)/3060.300.90QT间期延长(s)QTc0.44 QTcF0.44 QTc0.50 QTcF0.5016(50.0)/329(28.1)/320(0)/320(0)/32100(59.9)/16772(43.1)/16724(14.4)/16712(7.2)/1670.290.110.020.11新诊断的并发症 心血管疾病 房颤 创伤 蛛网膜下腔出血 骨折 0(0)/880(0)/885(5.8)/880(0)/880(0)/885(1.5)/32614(4.3)/32619(5.8)/3262(0.6)/
26、3262(0.6)/3260.580.040.951.001.00死亡0(0)/886(1.8)/3263.34动物研究：重度低血糖引发的ECG变化Diabetes.2013Oct;62(10):3570-81动物研究：补钾可降低重度低血糖相关的死亡发生率Diabetes.2013Oct;62(10):3570-81重度低血糖状态下，有或无钾补充的大鼠死亡率基线和重度低血糖状态下，有或无钾补充的大鼠钾水平非糖尿病大鼠不补钾非糖尿病大鼠补钾糖尿病大鼠不补钾糖尿病大鼠补钾钾(mmol/L)基线重度低血糖0123456死亡率非糖尿病大鼠糖尿病大鼠不补钾补钾大鼠重度低血糖期间侧脑室注射葡萄糖可降低交感
27、神经活动、心律失常和死亡Diabetes.2013Oct;62(10):3570-81.血糖(mg/dL)ICV 甘露醇组ICV葡萄糖组020406080100基线时-120-90-60-300306090120150180重度低血糖ICV 甘露醇组ICV葡萄糖组*05001000150020002500去甲肾上腺素(pg/mL)基线时重度低血糖持续时间(min)PVC发生频率(#/min)01 1234ICV 甘露醇组ICV葡萄糖组01234ICV 甘露醇组ICV葡萄糖组2度心脏传导阻滞的发生频率(#/min)*3度心脏传导阻滞的发生率(%)020406080100ICV 甘露醇组ICV葡萄
28、糖组ICV 甘露醇组ICV葡萄糖组室性心动过速(v-tach)发生率(%)010203040*33%89%ICV 甘露醇组ICV葡萄糖组020死亡率(%)406080100大鼠肾上腺素能阻断可降低心律失常，预防重度低血糖引发的死亡Diabetes.2013Oct;62(10):3570-81.CON/受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂血糖(mg/dL)020406080100120基线时-135-105-75-45-15154575105135165重度低血糖持续时间(min)*2度心脏传导阻滞的发生频率(#/min)00.40.81.21.6CON/受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂*CON/受体阻
29、断剂受体阻断剂受体阻断剂3度心脏传导阻滞的发生率(%)05010203040*CON受体阻断剂/受体阻断剂受体阻断剂QTc(ms)230507090110130150170190210基线时-135-105-75-45-15154575105135165重度低血糖持续时间(min)*PVC发生频率(#/min)0.600.20.4CON/受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂*死亡率(%)0102030405060CON/受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂低血糖诱发死亡的可能机制高胰岛素血症低血糖毛细血管关闭，血栓形成，动脉粥样硬化形成肾上腺素/去甲肾上腺素心动过缓死亡急性和慢性血管并发症中度神经低血糖症
30、认知功能下降重度神经低血糖症昏迷MVA等压力反射敏感性减弱心动过速3度心脏传导阻滞低钾血症总结低血糖非常常见随病程进展，低血糖防御机制减弱，重度低血糖发生风险加大低血糖可致患者出现认知功能受损，随后慢性认知功能障碍风险加大，特别是年龄小的儿童和老年患者低血糖与不良临床结局或死亡风险相关美国ADA和内分泌学会的2013共识：对于低血糖的理解，我们有哪些知识缺口？什么研究可以填补这些空白？更多关注到哪些患者具有低血糖发生的高风险，建立新教育策略，以有效降低这些高风险患者发生低血糖的次数更加明确低血糖对短期临床结局，如，死亡的影响；对长期临床结局，如，认知功能障碍的影响。以及，其中的相关机制需要进一步阐明低血糖刺激下，胰高糖素不能释放增加的机制（HAAF的成因）。要识别这机制，建立相应策略确保患者在即将发生神经性低血糖症前总能出现早期警示症状针对T1DM和T2DM且不引起低血糖的新疗法，如，人工胰腺能提供统一、可靠报告低血糖的新监测方法，以充分评估低血糖的预防及治疗血糖监测技术要更准确、更可靠、更易于使用和更经济划算DiabetesCare.2013May;36(5):1384-95.Thank you!