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1、第十五章第十五章药品质量标准的制订药品质量标准的制订第一节第一节第一节第一节 概述概述概述概述一、一、制定药品质量标准的目的意义制定药品质量标准的目的意义 1.药品：药品：药品是指用于预防、治疗、诊断疾病，有药品是指用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人体生理机能，并规定有适应证或目的地调节人体生理机能，并规定有适应证或者功能主治的物质。者功能主治的物质。2.目的与意义：目的与意义：全面控制药品质量，保障人民用药的安全、全面控制药品质量，保障人民用药的安全、合理、有效。合理、有效。3.药品质量标准：药品质量标准：药品质量标准是国家对药品质量、规格及检药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方
2、法所作出的技术规定，是药品生产、供应、验方法所作出的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。二、药品质量标准的分类二、药品质量标准的分类（一）国家药品质量标准（一）国家药品质量标准 1.中华人民共和国药典中华人民共和国药典 ChP 由国家药典委员会编纂，由国家食品药品监督由国家药典委员会编纂，由国家食品药品监督管理局（管理局（SFDA）颁布执行。）颁布执行。2.局颁标准局颁标准 由国家药典委员会编纂，由国家食品药品监督由国家药典委员会编纂，由国家食品药品监督管理局并颁布执行。管理局并颁布执行。（研究阶段）（研究阶段）临
3、床研究用药品标准临床研究用药品标准 新药新药仿制仿制（试生产）（试生产）（正式生产）（正式生产）暂行药品标准暂行药品标准试行药品标准试行药品标准局颁标准局颁标准两年两年两年两年三、药品质量标准制定的基础三、药品质量标准制定的基础（一）文献资料的查阅及整理（一）文献资料的查阅及整理（二）有关研究资料的了解（二）有关研究资料的了解 四、制订与起草说明的原则四、制订与起草说明的原则 坚持质量第一，充分体现坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、安全有效、技术先进、经济合理、不断完善经济合理、不断完善”的原则的原则 1.安全有效性安全有效性 安全安全:毒副作用小毒副作用小;有效有效:疗效肯定疗效肯
4、定 2.先进性先进性 赶超世界先进水平赶超世界先进水平 同一药品不同标准，取高标准同一药品不同标准，取高标准 符合国情符合国情 反映新技术的应用和发展反映新技术的应用和发展 五、药品质量标准制订工作的长期性五、药品质量标准制订工作的长期性 1.质量标准将伴随产品终身质量标准将伴随产品终身 2.质量标准要不断完善和提高质量标准要不断完善和提高 3.药品的质量标准仅在某一历史药品的质量标准仅在某一历史 阶段有效，而不是固定不变。阶段有效，而不是固定不变。第二节第二节 药品质量标准的药品质量标准的 主要内容主要内容名称、性状、鉴别、检查、含量测定 本品为N-5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-
5、基乙酰胺。按干燥品计算，含C4H6N4O3S2 应为98.0%102.0%。【性状】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。熔点 本品的熔点（附录VI C）为256 261，熔融时同时分解。一、名称一、名称 我国药典委员会和新药审批办法对新药我国药典委员会和新药审批办法对新药命名原则规定：命名原则规定：1.药品的名称药品的名称应科学、明确、简短，同类药应科学、明确、简短，同类药物应用已确定的词干。不用代号、政治性名词、物应用已确定的词干。不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。容易混同或夸大疗效的名
6、称。2.避免采用有关解剖学、生理学、病理学、避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。如：风如：风湿灵、抗癌灵等。湿灵、抗癌灵等。3.药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。原则上按种。原则上按WHO编订的国际非专利药名编订的国际非专利药名（INN）命名的原则。）命名的原则。4.中文名应与外文名相对应，音、意应对应。确定中文名应与外文名相对应，音、意应对应。确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。如：苯巴比妥（如：苯巴比妥（Phenylbarbi
7、tal或或phenobarbital）多巴胺（多巴胺（dopamine）5.5.对属于某一相同药效的药物命名，应该采对属于某一相同药效的药物命名，应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系。系。如：头孢类使用统一的词干如：头孢类使用统一的词干“cef-”“cef-”，cefradinecefradine（头孢拉定）、（头孢拉定）、cefalexincefalexin（头孢（头孢氨苄）；氨苄）；呋喃类使用统一的词干呋喃类使用统一的词干“Nitro“Nitrofuranfuran-”-”，NitroNitrofuranfurantointoin（呋喃妥因）
8、、呋喃西林、（呋喃妥因）、呋喃西林、呋喃唑酮呋喃唑酮 6.对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品，对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。如：罂粟中可以以该药品来源或化学分类来考虑。如：罂粟中提取的提取的罂粟碱罂粟碱。7.复方制剂中含有复方制剂中含有2个或个或2个以上的药物成分，个以上的药物成分，可以采用简缩法来命名。可以采用简缩法来命名。如：氨酚待因片如：氨酚待因片 8.制剂名称的命名应与原料药名称一致。制剂名称的命名应与原料药名称一致。如：如：乙酰水杨酸乙酰水杨酸阿司匹林阿司匹林 乙酰水杨酸片乙酰水杨酸片阿司匹林片阿司匹林片 9.某些药物在使用上有不同要求
9、时，名称某些药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚 通过灭菌者，应标明通过灭菌者，应标明。如：灭菌结晶磺胺。如：灭菌结晶磺胺 10.对沿用已久的药名，一般不轻易变动，对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。造成混乱。【性状性状】本品为白色针状结晶或结晶】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无性粉末；无臭，味微苦。臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。氯仿和
10、乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。熔点熔点 本品的熔点（附录本品的熔点（附录VIVI C）为）为256 261，熔融时同时分解。熔融时同时分解。二、性状二、性状1 1、外观、嗅味、外观、嗅味（1 1）聚聚集集状状态态 药药物物的的聚聚集集状状态态是是多多种种多多样样的的，一一般以白色或类白色的结晶或结晶性粉末居多数。般以白色或类白色的结晶或结晶性粉末居多数。（2 2）色色泽泽 药药物物的的化化学学结结构构与与它它的的色色泽泽具具有有非非常常密密切的关系。切的关系。（3 3）嗅嗅味味 嗅嗅应应是是指指药药物物本本身身固固有有的的味味道道，如如出出现现不应有的异臭，就说明其质量存在问题。不应有的异臭
11、，就说明其质量存在问题。(1)(1)溶溶解解度度：溶溶解解度度是是药药品品的的一一种种物物理理性性质质，药药物物的的化化学学结结构构与与溶溶剂剂的的特特性性对对溶溶解解度度具具有有很很重要的关系。重要的关系。外观、嗅味外观、嗅味溶解度溶解度允许有一定的差异，允许有一定的差异，无无法定意义法定意义 （2）熔点）熔点 定义：熔点系指一种物质由固体熔化成液体定义：熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自自初熔初熔至至全熔全熔的一段温度。的一段温度。法定测定方法：毛细管测定法，法定测定方法：毛细管测定法，分三种：分三种：第一法：测定
12、易粉碎的固体药品第一法：测定易粉碎的固体药品 第二法：测定不易粉碎的固体药品第二法：测定不易粉碎的固体药品 第三法：测定凡士林或其他类似物质第三法：测定凡士林或其他类似物质 3）影响熔点测定的主要因素）影响熔点测定的主要因素a.传温液传温液 mp.在在80以下的，用水以下的，用水 mp.在在80以上的，用硅油或液体以上的，用硅油或液体 石蜡石蜡 b.毛细管毛细管 中性硬质玻璃管，长：中性硬质玻璃管，长：9cm 内径：内径：0.91.1mm 壁厚：壁厚：0.100.15mm c.升温速度升温速度 11.5/min 熔融同时分解熔融同时分解 2.5 3/min d.温度计温度计 0.5刻度，且经校
13、正刻度，且经校正（5）吸收系数）吸收系数 吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度 摩尔吸收系数摩尔吸收系数 溶液浓度溶液浓度 液层厚度液层厚度 百分吸收系数百分吸收系数 溶液浓度溶液浓度 液层厚度液层厚度（6）相对密度）相对密度 20 液体药物密度液体药物密度/水密度水密度 比重瓶法：比重瓶法：供试品用量少，较常用供试品用量少，较常用韦氏比重秤法：韦氏比重秤法：仅用于易挥发液体仅用于易挥发液体（7）馏程（液体）馏程（液体）在标准压力下，由第在标准压力下，由第5滴滴剩剩34ml 温度温度范围范围 纯度高的药品馏程短纯度高的药品馏程短 纯度低的药品馏程
14、长纯度低的药品馏程长 三、鉴别三、鉴别 （一）一般鉴别试验（一）一般鉴别试验 一些具有特定结构的官能团、金属阳离子及阴离子可能存在于多种药物中，为避免重复，中国药典将此类官能团、阴、阳离子的鉴别试验列于附录中，此类鉴别试验只能证实是某一类药物，而不能证实是哪种具体药物，所以称之为一般鉴别试验。如：如：丙丙二二酰酰脲脲类类鉴鉴别别试试验验只只能能证证实实是是巴巴比比妥妥类类药药物物，但但具具体体是是何何种种巴巴比妥类药物不可确定。比妥类药物不可确定。钠盐鉴别试验钠盐鉴别试验（二）专属鉴别试验（二）专属鉴别试验 某种具体药物具有的专属性反应某种具体药物具有的专属性反应 如如：维维生生素素B B1
15、1，中中国国药药典典（20052005年年版版）将将其专属性反应其专属性反应硫色素反应作为鉴别试验。硫色素反应作为鉴别试验。（三）药典常用的鉴别方法（三）药典常用的鉴别方法 1 1、化学法、化学法 包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法及特异焰色生成气体法、衍生物制备法及特异焰色法。法。优点：操作简便、快速、实验成本低，优点：操作简便、快速、实验成本低，应用广应用广 缺点：专属性差缺点：专属性差生成气体法：生成气体法：尼尼可可刹刹米米和和酚酚磺磺乙乙胺胺在在稀稀碱碱溶溶液液中中加加热热，可可分分解解产产生生二二乙乙胺胺，用用红红色色石石蕊蕊试试
16、纸纸试试之之，可可由红色变为蓝色。由红色变为蓝色。呈色反应：呈色反应：三氯化铁呈色反应三氯化铁呈色反应 异羟肟酸铁反应异羟肟酸铁反应2 2、理化常数测定法、理化常数测定法3 3、仪器分析法、仪器分析法 UV、IR、TLC、HPLC、GC、PC 放射性药物放射性药物 谱仪法谱仪法 NMR、MS、AA、X-衍衍射射法法、热热分分析析 法法、氨氨基酸分析法基酸分析法(1)UV(1)UV法法 利用紫外光谱对药物进行鉴别，常用方法有五利用紫外光谱对药物进行鉴别，常用方法有五种：种：P P 27 27（1 1）（5 5）(2)IR(2)IR法法 ChP ChP采用标准图谱对照法采用标准图谱对照法 USP
17、USP采用对照品法采用对照品法 JP JP两种方法都用两种方法都用 BP BP主要用标准图谱对照法主要用标准图谱对照法 IR IR法只能用于原料药的鉴别法只能用于原料药的鉴别(3)(3)色谱法色谱法四、检查四、检查 有效性有效性 以临床疗效评价以临床疗效评价 均一性均一性 溶出度、装量差异、溶出度、装量差异、含量均匀度、生物利度等含量均匀度、生物利度等 纯度要求纯度要求 杂质检查杂质检查 安全性安全性 异常毒性、降压物质、异常毒性、降压物质、热源、细菌内毒素、热源、细菌内毒素、无菌等无菌等（一）杂质检查的内容（一）杂质检查的内容1 1、一般杂质、一般杂质2 2、特殊杂质（有关物质检查）、特殊杂
18、质（有关物质检查）应首选色谱法，如：应首选色谱法，如：TLCTLC、HPLCHPLC、GCGC、电、电泳法等泳法等（二）杂质检查方法的基本要求方法的基本原理专属性灵敏度（三）确定杂质检查及其限度的基本原则：（三）确定杂质检查及其限度的基本原则：1 1、针对性：、针对性：要检查影响药物质量的要检查影响药物质量的 杂质如：甲苯咪唑（杂质如：甲苯咪唑（A A，B B，C C晶型）晶型）2 2、合理性、合理性 如：重金属、砷盐如：重金属、砷盐 3 3、从安全有效的角度来确定杂质限度、从安全有效的角度来确定杂质限度五、含量测定五、含量测定（一）常用的测定方法及其特点（一）常用的测定方法及其特点 1、重量
19、分析法、重量分析法 原料原料 2、容量分析法、容量分析法 原料原料 3、光谱法、光谱法 制剂制剂 UV法法 荧光法荧光法 AAS法法 4、色谱法、色谱法 原料、制剂原料、制剂 HPLC GC TLC 5、其他方法：微生物检定法、酶分析法、其他方法：微生物检定法、酶分析法（二）选择方法的基本原则（二）选择方法的基本原则 1、化学原料药首选、化学原料药首选容量分析法容量分析法 2、制剂首选、制剂首选色谱法色谱法 3、酶类药物首选、酶类药物首选酶法酶法 4、一类新药应选用、一类新药应选用原理不同的两种方法原理不同的两种方法进行对照测定。进行对照测定。（三）含量测定中分析方法的验证（三）含量测定中分析
20、方法的验证1 1、容量分析法验证的考察、容量分析法验证的考察 （1 1）精密度：精制原料）精密度：精制原料5 5份，份，RSD0.2%RSD0.2%(2)(2)准确度准确度:精制原料一般要求回收率在精制原料一般要求回收率在99.799.7100.3%(n=5)100.3%(n=5)2 2、UVUV法验证的考察法验证的考察 （1 1）精制品）精制品:配成适当浓度配成适当浓度RSD1%(n=5)RSD1%(n=5)。（2 2）制剂：回收率在）制剂：回收率在98%98%102%102%；高、中、；高、中、低低3 3种不同浓度种不同浓度(80%(80%120%)120%)。（3 3）线性关系：）线性关
21、系：要求精制品的一系列浓度的要求精制品的一系列浓度的A A=0.3=0.30.7(n=5)0.7(n=5)r r=0.9999(n=5)=0.9999(n=5)方程的截距应近于零方程的截距应近于零.3 3、HPLCHPLC法验证的考察法验证的考察 （1 1）精密度：）精密度：要求要求RSDRSD2 2。（2 2）准确度：）准确度：回收率回收率9898102102。（3 3）线性范围：）线性范围：n n5 57 7，r r0.9990.999（4 4）专属性：）专属性：考察辅料、有关物质或降解考察辅料、有关物质或降解产物的干扰。产物的干扰。（5 5）灵敏度：）灵敏度：即检测限，即检测限，S/NS
22、/N3 3时的检测时的检测限或最小检出量。限或最小检出量。（四）含量限度的制定（四）含量限度的制定 1、根据不同的剂型、根据不同的剂型 如：如：VB1、双氯芬酸钠（双氯灭痛）、双氯芬酸钠（双氯灭痛）原料药原料药 99.0%片片 剂剂 90.0%110.0%注射液注射液 93.0%107.0%对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚注射液注射液 95.0%105.5%丹皮酚磺酸钠丹皮酚磺酸钠注射液注射液 90.0%110.0%2、根据生产的实际水平、根据生产的实际水平 如：盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，如：盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故含量标准订为不少于故含量标准订为不少于99.0%，注射液应为标示，注射
23、液应为标示量的量的95.0%105.0%。基因工程药物生白能（粉针）为占标示量基因工程药物生白能（粉针）为占标示量的的85%110%。3、根据主药含量的多少、根据主药含量的多少 主药含量大，分布均匀，要求严些主药含量大，分布均匀，要求严些 主药含量少，难以分布均匀，要求宽些主药含量少，难以分布均匀，要求宽些4、根据所选方法、根据所选方法 容量分析法容量分析法 99.0%101.0%UV法法 97.0%103.0%HPLC 96.0%104.0%氧瓶燃烧法氧瓶燃烧法 93.0%107.0%药物稳定性试验指导原则药物稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药稳定性试验的目的是考察原料药或
24、药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据，同时通过试存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。验建立药品的有效期。六、贮藏六、贮藏药品稳定性试验的分类药品稳定性试验的分类一、影响因素试验 高温、高湿、光照环境下，考察药品各指标的变化情况。二、加速试验 药品按上市包装，在高温、高湿度的条件下贮藏，考察各项指标的变化。于1，2，3，6月取样检测，无明显改变可进行临床研究。三、长期试验 3个批号连续考察3年，以考察药品的使用期限（有效期）。（一）影响因素试验
25、（一）影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），应摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验。1.高温试验高温试验 供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60温度下放置10天，于第5 5天天和第1010天天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若若供供试试品品有明显变化（如含量下降5%），则在40条件下同法进行试验。若60无明显变化，不再进行40试验
26、。2.2.高湿度试验高湿度试验 供供试试品品开开口口置置恒恒湿湿密密闭闭容容器器中中，在在2525分分别别于于相相对对湿湿度度90%5%90%5%条条件件下下放放置置1010天天，于于第第5 5天天和和第第1010天天取取样样，按按稳稳定定性性重重点点考考察察项项目目要要求求检检测测，同同时时准准确确称称量量试试验验前前后后供供试试品品的的重重量量，以以考考察察供供试试品品的的吸吸湿湿潮解性能。潮解性能。若若吸吸湿湿增增重重5%5%以以上上，则则在在相相对对湿湿度度75%5%75%5%条条件件下，同法进行试验；下，同法进行试验；若若吸吸湿湿增增重重5%5%以以下下，且且其其他他考考察察项项目目
27、符符合合要要求求，则不再进行此项试验。则不再进行此项试验。恒恒湿湿条条件件可通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液实现，根据不同相对湿度的要求：选择NaClNaCl饱饱和和溶溶液液（15.560，相对湿度75%1%）或KNOKNO3 3饱饱和和溶溶液液（25，相对湿度92.5%）。3.3.强光照射试验强光照射试验 供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其 他 适 宜 的 光 照 装 置 内，于 照 度 为4500lx500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。（二）加速试验（二）加速试验 此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是
28、通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。供试品要求3批，按市售包装，在温度402、相对湿度75%5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度2，相对湿度5，并能对真实温度与湿度进行监测。在在试试验验期期间间第第1 1个个月月、2 2个个月月、3 3个个月月、6 6个个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在在上上述述条条件件下下，如如6 6个个月月内内供供试试品品经经检检测测不不符符合合制制订订的的质质量量标标准准，则则应应在在中中间间条条件件下下即即在在温温度度302302，相相对对湿湿度度60%5
29、%60%5%的的情情况况下下（可可用用NaNONaNO2 2饱饱和和溶溶液液，25 25 4040相相对对湿湿度度64%64%61.5%61.5%）进行加速试验，时间仍为）进行加速试验，时间仍为6 6个月。个月。（三）长期试验（三）长期试验 长长期期试试验验是在接近药物的实际贮存条件252进行，其目的为制订药物的有效期提供依据。供试品要求3批，市售包装，在温度252、相对湿度60%10%的条件下放置1212个个月月，每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目要求检测。12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与0月比较，以确定药物的有效期。由于实测数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。有时试验没有取得足够的数据（例如只有18个月），也可用统计分析以确定药物的有效期。