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1、生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定Biomarker and Risk Assessment 南京医科大学公共卫生学院张正东提提 纲纲一、生物标志物二、危险度评价三、生物标志物在危险度评价中的作用四、生物标志物的有效性及评价五、问题与展望生物标志物生物标志物Biomarker反映生物体系与环境因子(化学的、物理的或生物学的)相互作用所引起的任何可测定的改变,包括生化、生理、免疫和遗传等多方面的改变,这些改变可发生在整体、器官、细胞、亚细胞和分子水平上。生物标志物的分类生物标志物的分类n n暴露生物标志物Biomarkers of Exposuren n效应生物标志物Biomarker
2、s of Effectsn n易感性生物标志物Biomarkers of SusceptibilityStages linking exposure to chemicals with clinical disease.Relation of events and biomarker classification(Albertini,2001)Chromosome aberrations：染色体损伤；Micronuclei:微核；Aneuploidy：非整倍体；Sister chromatid exchange:姊妹染色单体交换Somatic mutation:体细胞突变；Mutation s
3、pectra:突变谱暴露生物标志物暴露生物标志物Biomarkers of exposure n n暴露生物标志物暴露生物标志物指机体内可测量的外源性物质、指机体内可测量的外源性物质、代谢产物、外源性物质或其代谢产物与靶分子或代谢产物、外源性物质或其代谢产物与靶分子或靶细胞相互作用的产物靶细胞相互作用的产物。n n暴露生物标志物与内剂量（暴露生物标志物与内剂量（internal doseinternal dose）生物指）生物指标本质上意义相同，后者更强调其与重要器官或标本质上意义相同，后者更强调其与重要器官或组织有害作用（组织有害作用（adverse effectsadverse effec
4、ts）间的关系。）间的关系。1.Very short:phenol for benzene exposure2.Short:2,5-hexanedione（2,5-己二酮）for hexane（正己烷)exposure3.Long:heavy metals such as lead,mercury and cadmium in blood or adducts to DNA and haemoglobin for electrophilic compounds or metabolites4.Very long:heavy metals in bone.暴露生物标志物的类别根据生物半衰期分为四
5、种主要类型：效应生物标志物效应生物标志物Biomarkers of Effects指机体内可测量的生化、生理、行为或其它改变，这些改变可引起确定的或潜在的健康损害或疾病。Examples of biomarkers of early biological effects from exposure to mutagenic agents in human populations接触致突变物人群早期生物效应标志物举例Hemizygous gene:半合子基因易感性生物标志物易感性生物标志物Biomarker of Susceptibilityn n指能使个体易于受化学、物理等有害因素影响的一些改
6、变指能使个体易于受化学、物理等有害因素影响的一些改变,是由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能是由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能力的一类标志物力的一类标志物,其特点是在暴露前就已经存在。其特点是在暴露前就已经存在。n n人群对环境有害因素有不同的易感性人群对环境有害因素有不同的易感性,个体对环境因素所致个体对环境因素所致疾病的易感性受遗传因素和非遗传因素影响疾病的易感性受遗传因素和非遗传因素影响,后者如年龄、后者如年龄、疾病状况、营养等疾病状况、营养等,多数情况下指遗传易感性。多数情况下指遗传易感性。n n基因多态性常作为易感性生物标志物基因多态性常作为易感性生物标志
7、物,机体机体DNA DNA 修复能力修复能力和代谢酶基因是影响机体易感性的重要因素。和代谢酶基因是影响机体易感性的重要因素。易感性差异的影响因素理想的生物标志物的特征理想的生物标志物的特征n n与机制紧密相关与机制紧密相关n n敏感性和特异性敏感性和特异性n n标准化的方法标准化的方法n n便于现场使用便于现场使用n n方法难度方法难度n n非创伤性非创伤性n n高通量分析高通量分析n n费用适当费用适当Steps to Develop Biomarker发展一个生物标志物的大体步骤Selection of type:risk factor vs.disease surrogate （危险因素
8、危险因素vs.疾病的替代物）疾病的替代物）Validity of relation to disease（与疾病相关的有效性）（与疾病相关的有效性）Field methods（现场方法）（现场方法）Dose-response（剂量反应）（剂量反应）Modifiers（修正）（修正）（敏感性和特异性）（敏感性和特异性）Sensitivity&specificity（人群差异）（人群差异）Population variation二、危险度评价二、危险度评价危险度评价危险度评价Risk Assessment在人群水平上，定性和定量地评估危害因素导致人类不良健康效应的可能性。主要由四部分组成：1.1.
9、危害鉴定2.2.剂量-反应关系评价3.3.接触评定4.4.危险度描述可接受危险度（10-6）线性超线性次线性反应几率剂量实际安全剂量致癌物致癌物非致癌物非致癌物毒代动力学和毒效动力学毒代动力学和毒效动力学 种属间和个体间差异种属间和个体间差异n 从动物到人n 从高剂量到低剂量n 从小样本到大样本危险度评定中的不确定因素危险度评定中的不确定因素Uncertainty三、生物标志物在危险度三、生物标志物在危险度评价中的作用评价中的作用 生物标志物可以降低危险度评价过程中的不确定因素，主要是围绕剂量反应（效应）关系评价进行。暴露生物标志物暴露生物标志物n n降低外暴露评价导致的不确定因素n n减少了
10、种属间外推时毒代动力学差异导致的不确定因素n n测定与反应（效应）终点直接相关的暴露生物标志物的水平，提高接触评价的特异性。效应生物标志物效应生物标志物n n效效应应生生物物标标志志物物可可在在导导致致发发病病、死死亡亡、肿肿瘤瘤发发生生、体体重重减减轻轻和和组组织织病病理学改变低的暴露下发生改变，理学改变低的暴露下发生改变，可提高危险度评价的敏感性。可提高危险度评价的敏感性。可提高危险度评价的敏感性。可提高危险度评价的敏感性。n n种种属属间间或或种种属属内内，个个体体间间相相同同效效应应生生物物标标志志物物改改变变所所需需要要接接触触剂剂量量的的差差异异，可可以以用用来来估估算算种种属属间
11、间和和种种属属内内毒毒代代动动力力学学差差异异带带来来的的不不确确定定因因素素的的水水平平，从从而而降降降降低低低低种种种种属属属属间间间间外外外外推推推推时时时时，毒毒毒毒代代代代动动动动力力力力学学学学差差差差异异异异导导导导致致致致的的的的不不不不确确确确定定定定因因因因素。素。素。素。n n可以降低高剂量向低剂量外推导致的不确定因素可以降低高剂量向低剂量外推导致的不确定因素可以降低高剂量向低剂量外推导致的不确定因素可以降低高剂量向低剂量外推导致的不确定因素n n通通过过导导致致早早期期效效应应的的机机制制可可以以推推断断低低剂剂量量时时剂剂量量反反应应（效效应应）关关系曲线的形状系曲线
12、的形状n n直直接接研研究究一一般般人人群群暴暴露露水水平平下下（低低暴暴露露）的的剂剂量量反反应应（效效应应）关关系曲线系曲线易感性生物标志物易感性生物标志物n n现现阶阶段段，增增加加对对个个体体易易感感性性差差异异的的研研究究，可可以以减减减减低小样本向大样本外推时的不确定因素。低小样本向大样本外推时的不确定因素。低小样本向大样本外推时的不确定因素。低小样本向大样本外推时的不确定因素。n n个个体体间间毒毒代代动动力力学学和和毒毒效效动动力力学学的的差差异异机机制制的的阐阐明明，有有利利于于危危险险度度评评价价模模式式由由人人群群向向亚亚人人群群甚甚至至个体水平过渡，显然个体水平过渡，显
13、然提高了危险度评价的精度。提高了危险度评价的精度。提高了危险度评价的精度。提高了危险度评价的精度。四、生物标志物的有效性及评价四、生物标志物的有效性及评价 生物标志物有效性生物标志物有效性n n有效性指的是在特定生物系统中，一个生物标志物在有效性指的是在特定生物系统中，一个生物标志物在多大程度上反映了要求其反映的生物学事件多大程度上反映了要求其反映的生物学事件，例如暴，例如暴露、效应和易感性：露、效应和易感性：n n对于实验室研究的科学家而言，有效性包括生物标志物的本对于实验室研究的科学家而言，有效性包括生物标志物的本质和测试方法的特征，试验方法的敏感性和特异性，及影响质和测试方法的特征，试验
14、方法的敏感性和特异性，及影响测试方法的因素。测试方法的因素。n n对于流行病学家而言，有效性包括测试的阳性预测值和人群对于流行病学家而言，有效性包括测试的阳性预测值和人群归因危险度百分比，人群使用的可行性，现场条件下方法的归因危险度百分比，人群使用的可行性，现场条件下方法的稳定性，影响该效应的混杂因素或效应修饰因子。稳定性，影响该效应的混杂因素或效应修饰因子。n n只只有有经经过过了了有有效效性性评评价价的的生生物物标标志志物物方方可可用用于于危危险险度度评价。评价。五、问题与展望五、问题与展望 生物标志物的局限性生物标志物的局限性n n有的化学物找不到合适的生物标志物n n新化学物无人群暴露
15、资料n n替代生物标志物与靶组织n n导致的社会、伦理和经济问题n n个体遗传损伤增高如何处理？个体遗传损伤增高如何处理？n n易感性生物标志物如何使用？易感性生物标志物如何使用？在生物标志物和危险度评价研在生物标志物和危险度评价研究中需要注意的几个问题究中需要注意的几个问题 n n环境接触和人体效应研究并举 n n流行病学研究与机制研究有机结合 n n多个生物标志物综合分析n n适宜合理的流行病学设计环境接触和人体效应研究并重环境接触和人体效应研究并重 n n以基因环境交互作用模式研究环境因素致病是基因组时以基因环境交互作用模式研究环境因素致病是基因组时代的预防医学研究的特色之一代的预防医学
16、研究的特色之一。应当同时重视环境与基因。应当同时重视环境与基因在疾病发生（或者健康危害）过程中的作用，片面强调遗在疾病发生（或者健康危害）过程中的作用，片面强调遗传因素或环境因素的观点都是缺乏科学基础的。传因素或环境因素的观点都是缺乏科学基础的。n n应该认识到应该认识到基因不可能解决所有问题，要对基因多态性研基因不可能解决所有问题，要对基因多态性研究的局限性有足够认识，基因不可能回答所有问题。究的局限性有足够认识，基因不可能回答所有问题。n n只有将只有将机体与环境因素的研究密切结合机体与环境因素的研究密切结合，才能找到答案。，才能找到答案。流行病学研究与机制研究有机结合流行病学研究与机制研
17、究有机结合 n n环境因素致病机制研究是认识基因环境交互作用的基环境因素致病机制研究是认识基因环境交互作用的基础础。n n随着在细胞和分子水平上对环境因素导致疾病过程和机随着在细胞和分子水平上对环境因素导致疾病过程和机体反应的认识深入，体反应的认识深入，一方面为人群研究提供的生物标志一方面为人群研究提供的生物标志物，另一方面人群分子流行病学研究发现也为机制研究物，另一方面人群分子流行病学研究发现也为机制研究提供有益的线索提供有益的线索。n n理论上，两者可以很好地相互促进，然而目前两方面的理论上，两者可以很好地相互促进，然而目前两方面的研究工作还没有有机地结合。研究工作还没有有机地结合。n n
18、将人群研究与机制研究有机地联系起来，需要预防医学将人群研究与机制研究有机地联系起来，需要预防医学和基础医学研究者的共同努力。和基础医学研究者的共同努力。多个生物标志物的综合分析多个生物标志物的综合分析 n n应当应当从三类生物标志物结合为基础的人群分子流行病研究从三类生物标志物结合为基础的人群分子流行病研究。n n将暴露生物标志物以及效应标志物与易感性标志物的有机将暴露生物标志物以及效应标志物与易感性标志物的有机结合，结合，通过探索三者之间的内在关系，结合相应的机制研通过探索三者之间的内在关系，结合相应的机制研究，实现创新和突破究，实现创新和突破。n n连续变量的效应生物标志物比以疾病为观测终
19、点有许多优连续变量的效应生物标志物比以疾病为观测终点有许多优点点，例如观测终点的同质性更高、研究需要的样本量更小，例如观测终点的同质性更高、研究需要的样本量更小，更容易探讨功能联系和表述剂量效应关系。更容易探讨功能联系和表述剂量效应关系。适宜合理的流行病学设计适宜合理的流行病学设计 n n分子流行病学研究设计必需遵循流行病学的基本分子流行病学研究设计必需遵循流行病学的基本原则原则。n n分子生物学技术和生物标志物本身并不能弥补流分子生物学技术和生物标志物本身并不能弥补流行病学研究设计的缺陷。因此行病学研究设计的缺陷。因此严格的流行病学设严格的流行病学设计是高质量研究的根基。计是高质量研究的根基
20、。n n重视对暴露水平的评价重视对暴露水平的评价（外暴露和内暴露）（外暴露和内暴露）n n严格控制混杂和偏倚严格控制混杂和偏倚n n足够的样本量足够的样本量展展 望望n n细细胞胞与与分分子子生生物物学学理理论论与与技技术术，特特别别是是基基因因组组学学的的飞飞速速发发展展赋赋予予预预防防医医学学工工作作者者新新的的启启迪迪和和机机遇遇，实实现现了了从从整整体体和和器器官官水水平平向向细细胞胞和和分分子子水水平平的的飞飞跃跃，从从组组织织细细胞胞中中个个别别或或少少数数内内容容物物的的检检测测到到全全面面审审视视机机体体所所有有基基因因、蛋蛋白白质质和和代代谢谢物物水水平平的的各各种种“组组学
21、学（-omics-omics）”技技术术的的发发展展，并并与与生生物物信信息息学学整整合，创造了预防医学的全新局面。合，创造了预防医学的全新局面。n n建建立立和和发发展展了了许许多多新新的的分分子子生生物物标标志志物物，成成为为沟沟通通机机制制研研究究与与人人群群流流行行病病学学调调查查的的“共共同同语语言言”，使使宏宏观观与与微微观观研研究究有机地结合起来。有机地结合起来。应用实例TNT-血红蛋白加合物在危险度评价中的应用三硝基甲苯（三硝基甲苯（TNT）理化性质理化性质 MW227.13 MW227.13 密度密度1.654g/L1.654g/L熔点熔点80.6580.65沸点沸点2402
22、40(爆炸爆炸)不溶于水，溶于油脂不溶于水，溶于油脂 职业接触职业接触:接触途径接触途径:吸收、分布和排泄吸收、分布和排泄:皮肤皮肤,呼吸道呼吸道.生物半减期生物半减期:0.81:0.81天天 可能的非职业性接触可能的非职业性接触 TNT代谢途径代谢途径2A2A4A4-氨基-2，6二硝基甲苯（4A）2-氨基-2，6二硝基甲苯（2A）4-A血红蛋白加合物血红蛋白加合物 n nTNT经过体内代谢后，其代谢产物4A可以与血红蛋白(Hb)结合形成4AHb加合物；n n4A-Hb加合物与红细胞的生命周期一致，可以在体内存留4个月；n n4AHb 加合物结构鉴定；n n发现4AHb与工人的接触剂量密切相关
23、；n n脱离TNT接触两个月后，其体内4A血红蛋白加合物仍维持在相当的水平。TNT接触水平与 4A-Hb之间的接触-效应关系对112名接触不同水平TNT 作业工人的研究发现，在高暴露的装药、过筛、球磨和压药等工种中的4-A血红蛋白加合物水平明显高于包装和维修等低暴露工种。生物监测指标生物监测指标生物限值生物限值采样时间采样时间4-4-氨基氨基-2-2，6 6二硝基二硝基甲苯（甲苯（4A4A）-血红血红蛋白加合物蛋白加合物200 ng/g Hb200 ng/g Hb接触接触TNTTNT作业后作业后4 4个月内个月内职业性接触三硝基甲苯职业性接触三硝基甲苯的生物限值的生物限值 Thank You!