新版GMP设备验证.pdf

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1、 设备验证 一、广义的设备不只生产设备，还包括共用设施（水系统、压缩空气系统、空气净化系统和实验室分析仪器等设备）。设备验证周期分为六个阶段：1、设计需求阶段。2、设计建造阶段。3、开发测试阶段。4、确认阶段。5、使用阶段和报废阶段。这是企业一般流程，但每个企业要根据对产品的影响和风险情况在验证方案中确定需要的验证文件。二、各验证阶段描述（一）、计划和需求阶段 1、用户需求标准 该文件用于描述满足设备使用目的的要求，用户需求标准通常在技术和质量部门的支持下由设备所属部门或使用部门起草，质量管理人员批准。用户需求标准中描述的需求具有“SMART”的特性：（1），每个需求应该有具体标准。（2），每

2、个需求都能通过测试来证实该设备能不能满足用户需求。（3），每个需求都应该是能实现的、清楚的。（4）每个需求的测试结果都能重复测试。（5）、每个需求都能通过设计和测试进行追踪。对复杂设备如果需要电子记录。2、验证方案 根据验证计划为每个设备定一个详细验证方案，来描述设备的验证流程，需要的验证文件和验证活动。对每个设备而言，验证方案是一个动态文件，需要按验证项目的要求进行升级。3、系统描述 系统描述是对需要验证的设备进行简单的描述，且可以合并到验证方案中，改文件可以使审核人员对设备有一个了解。通常文件包括：（1）该设备的用途（2）使用该设备的原因（3）该设备的使用方法（4）该设备的用户（5）该设备

3、同其他设备或共用设施的关联。4、法规符合性评估 该文件用于评估待验证的设备是否对产品质量产生影响。每个设备均需要在制定验证方案前进行法规性评估。在进行法规符合性评估前，需全面了解用户需求标准和药品法规，包括该设备的电子记录及签名。通常法规符合性评估包括以下内容：（1）设备名称和唯一编号（2）描述 该部分主要对该设备的用途进行简短的描述。包括以下内容：1、该设备的用途 2、该设备的使用部门 3、该设备同其他设备的关联 4、该设备的主要功能。所有的语言清晰、简练，能让未经培训的人也能理解。（3）结论 本部分用简练的语言说明，根据药品管理法规或设备对质量的影响定该设备是否需要验证，如果不需验证则说明

4、理由。5、供应商审计和评估 为了确保从供应商买的设备符合可接受标准，通常对其进行审计或评估，但对于标准化设备通常不用审计，评估通常对历史及业内声誉及使用该设备的历史情况进行。（二）设计阶段 1、功能要求 功能要求是在不考虑如何满足用户需求的前提下对设备的功能进行记录。功能要求是对应于用户需求标准并有助于用户和供应商熟悉设备的文件。功能要求通常但不限于描述以下内容：（1）确认设备提供的功能能满足用户需求（2）确认设备不能或不能完全满足的用户需求（3）确认只能在特殊条件下才能满足的用户需求。2、设计标准 设计标准是用技术语言定义如何开发设备，对于标准化设备（商业化设备）通常不需要该文件。该文件，保

5、密，所有权。设计标准能指导设备安装、测试、维护，通常设计标准有以下内容组成。1、管线仪表图、工艺流程图。2、数据清单。3、计算单 4、技术手册 5、设备和电路图纸 6、结构和平面图。该文件由供应商的标准文件（说明书）组成时，通常该文件同设计确认相结合。3、设计确认 设计确认是确认厂房、辅助设施，公共设施，设备以及生产工艺的设计符合 GMP要求的所有文件及记录证据的相关活动。设计确认是书面确认该设备的设计能够满足用户需求，由质量管理人员批准设计确认，批准后有变化，则需提出变更申请。（三）开发测试阶段 由开发人员进行，希望设备的设计能够满足用户要求的测试，（四）确认阶段 1、安装确认 安装确认是为

6、保证生产工艺所用的各种装置（如机器、测量设施、公共系统和生产区）正确安装能运行而完成的各种检查和测试。安装确认方案必须按安装确认前批准完成。安装确认的具体工作包括以下内容：（1）技术资料检查归档 资料档案化工作，由经过培训的人检查供应商的图纸、设备清单、各类证书、说明书或手册（包括维修，操作，排除故障等）检查是否有证书，证书是否准确检测流量、压力、温度、等关键仪器及材质、压力容器、阀门的清洁及钝化等是否有合格证，效验证书的内容如有效期、范围、结果、和证书编号。（2）图纸的核对 由经过培训的人员按照批准的图纸检查固定的管路上是否明确标明介质的流向及介质名称，设备是否有唯一编号，关键仪表是否贴效验

7、标签、与公共系统的连接是否符合图纸要求、主要部件是否按图纸进行安装、供应商提供的必须根据版本号核实、所有图纸必须反映设备的装配情况。（3）润滑剂 确认所有对产品质量有潜在影响的润滑剂符合用户要求。（4）预防维护 应将该设备的预防维护加入到企业的预防维护管理系统中。确认系统输入的设备信息无误（型号和规格）（5）效验 应将该设备的效验加入到效验管理体系中。确认系统输入的设备信息正确无误（型号、规格）（6）电器 由专业人员按照安装图纸确认现场电器安装是否符合图纸要求，常见的做法是抽查10%发现一处不合格在图纸上标记、签字、日期。后记录在偏差上，走偏差调查。（7）清洁 在正式安装前的安装确认阶段，应考

8、虑如何除去设备在制造过程中用到的添加剂及除去设备上所有的异物。（8）环保与安全检查 由专业的环保与安全人员对环保与安全进行检查，定签字。安装报告内容包括以下内容：根据方案中的定义可接受标准对确认结果进行回顾。提供符合/不符合的可接受标准的清晰描述。详细阐述安装过程中所有的偏差和必要的补救措施。2、运行确认 运行确认是确认所有可能影响产品质量的设备在各个方面都在预期的范围内运行，在运行确认前，下面的工作必须完成。发生在安装确认过程中影响产品质量的偏差已经关闭。运行确认方案已经批准。运行确认过程中使用的设备和仪表必须经过效验，且在校正期内。影响质量的关键部件根据预先方案进行测试，方法和范围根据设备

9、的关键程度定。运行确认的具体工作包括以下几点：（1）设备的功能测试 设备的功能测试必须关注影响产品质量的关键参数，测试证实能满足预订 的运行范围。局部测试：对质量产生关键影响的单个设备单元的测试。例如：对搅拌机转速和旋转方向的测试，以保证充分混合。整体测试：对多个单元组成一个整体进行的功能测试。（2）操作规程及培训 主要设备应制定相应的操作、清洁、维修等规程，在运行确认前完成。运行确认报告包括以下内容：依据运行确认方案中的可接受标准对整个设备的运行确认进行总结。提供符合、不符合可接受的标准的清晰陈 述。详细描述任何偏差及补救措施，同时确认该措施完成，所有 sop 生效。在运行确认完成后，质量管

10、理人员批准报告。3.系统放行 对于计划进行性能确认的设备，应制定一份中期的验证报告。总结偏差，对该设备是否进行性能确认给出总结。如关键问题没解决，不能进行性能确认，需质量管理人员批准。4.性能确认 性能确认是确认所有可能影响产品质量的设施、公用工程、和设备的各个方面都满足可接受的标准。性能确认整合了操作规程、人员、设备、物料，通过性能确认证明公用工程、环境、设备、支持系统都能满足可接受标准。就生产设备而言，性能确认系指通过设备整体运行的方法，考察工艺、设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性及运行结果的重现性的一系列活动。其实意义在于模拟生产或工艺验证，通常模拟生产或工艺验证至少应重复 3 次。

11、对于比较简单，运行稳定，人员已经熟练运用过的且风险评估不大的设备，通常跳过模拟生产，直接进行工艺验证。性能确认应注意以下几点：（1）流量、压力和温度等检测仪器必须经过效验并在效验期内。（2）制定详细的取样计划，化验方法得到有关方面的批准。（3）性能确认时至少应制定好空白批生产记录方案，按照方案的要求操作设备，观察，调试，和取样并记录运行参数。（4）将验证数据和结果直接填入空白批生产记录部分，或做为附件。人工记录和计算机打印的数据作为原始数据，必须注明日期和签名。完成后，需要准备性能确认报告，质量管理人员批准该方案和报告。5.验证报告 所有的验证结束后，必须对与验证相关的活动进行总结，验证报告没

12、批准前不能认为验证工作完成。通常验证报告得有质量管理人员批准。报告有以下内容：（1）起草人、回顾人和批准人（2）简介 包括验证项目的简要介绍和定义报告得范围。（3）设计确认总结 该部分用于描述设计确认的主要结论，记录期相对于验证方案的变化（如果有）。（4）安装确认总结 该部分用于描述安装确认的主要结论，记录期相对于验证方案的变化（如 果有）。安装确认回顾可以和运行确认回顾结合在一起。（5）运行确认总结 该部分用于描述运行确认的主要结论，记录期相对于验证方案的变化（如果有）运行确认回顾可以和安装确认回顾结合在一起。（6）性能确认总结 该部分用于描述性能确认的主要结论，记录期相对于验证方案的变化（

13、如果有）验证批次的放行（如果有）必须遵守性能确认的放行方法，验证批次要在性能确认报告批准后，放行。（7）未完成的工作 本部分需要列出在验证方案中规定有但没完成的工作，这些工作没有GMP 相关性，列出未完成的计划及工作，质量批准及说明不能对验证结果有影响的理由。（8）偏差和变更情况 本部分需要列出在验证方案中发生的偏差和变更情况，并且总结变更是否关闭。（9）总结 该部分必须清晰地描述按验证方案的要求完成验证的情况（五）使用阶段 1、验证状态的维护 在设备的使用阶段，必须对设备的验证状态进行维护。通常通过变更及定期回顾来维护设备的验证状态。2、偏差管理 在设备的使用阶段。设备所发生的任何偏差都需要

14、记录并按偏差管理规程来管理。（六）报废阶段 报废的目的是确保设备以计划和控制的方式报废，证明报废前设备是受控和在验证状态。1.报废方案：简单的设备可以通过变更来指导报废所需的验证活动。复杂的设备（计算机系统）应关注电子数据的保留。需要质量管理人员批准。报废方案有以下内容：（1）校验：确认有的关键部件都在允差范围内。所有的部件、检定、校正、都按规程进行维修。（2）关键功能：确认所有的关键功能满足设计要求。如，高压灭菌锅的泄漏、过滤器的完整性、热分布、生物挑战性测试。（3）PLC 版本号的确认，确认与验证时候一样。（4.）取消该设备的预防维护。（5）该设备的标准操作规程作废和归档（6）更新企业设备

15、清单。如果报废过程中发现关键部件和原设计部件一样，要马上通知质量部，质量部评估以后放行产品。2.报废报告 设备报废后要写报废报告来总结报废活动，总结所有测试结果和可接受的标准，但必须质量管理人员批准。附件 4-2：实验室高压灭菌锅性能确认方案举例 1.简介（1）目的 该方案用于高压灭菌锅的空载温度分布和满载温度分布以及确认高压灭菌锅能够提供足够的热穿透能让该设备的任何部位都能达到灭菌效果。（2）范围 描述该设备文件所确定的验证范围，例如：QC 识别号 型号 序列号 验证文件号 该设备用于微生物实验室实验器具及试剂的灭菌使用，本验证方案包括以下内容：空载温度分布试验。满载温度分布试验。热穿透/生

16、物挑战性试验。（3）设备的运行程序 关上高压灭菌锅的门 排走高压灭菌锅的空气，在高压灭菌锅内产生蒸汽且排气阀打开以赶走高压灭菌锅内的空气。将蒸汽加热到 121灭菌温度。高压灭菌锅内温度达到 121并开始灭菌循环。干燥 20min 高压灭菌锅内气压恢复到大气压力。循环结束。2.验证原则 测试方法及可接受标准部分可以电子的形式完成，但实际结果必须手写，所有的测试方案在使用前必须得到批准，结果如实记录，不可以留下空白，写错单划线，签名及日期。测试发生偏差按偏差管理规程进行调查。3.测试方案：（1）温度传感器校正 使用标准热电偶校正温度传感器探头，确定合格的温度传感器探头用于热分布测试，使用校正的热点

17、偶，在热分布开始前和结束后分别在 90、121、130效验这些温度传感器探头。（2）空载温度分部 本实验用于确认本方案所描述的高压灭菌锅在空载下所有关键位置的温度都在合格范围内，并且确定高压灭菌锅温度分布和冷点。测试方法：按照本节附录2 的要求放置10 个温度传感器在高压灭菌锅内，高压灭菌锅的排水口和温度传感器附近各放置 1 个温度传感器。设定温度传感器使其每分钟记录一次温度。启动高压灭菌锅，在空载运行状态下进行热分布测定。连续测定 3 次，以确定灭菌过程的重现性。（3）满载温度分布 本实验用于确认本方案所描述的高压灭菌锅在满载下所有关键位置的温度都在合格范围内，并且确定高压灭菌锅温度分布和冷

18、点。测试方法：按照本节附录3 的要求放置10 个温度传感器在高压灭菌锅内，高压灭菌锅的排水口 和温度传感器附近各放置 1 个温度传感器。设定温度传感器使其每分钟记录一次温 度。启动高压灭菌锅，在空载运行状态下进行热分布测定。连续测定 3次，以确定灭菌过程的重现性。在附录 3 中记录以上测试中的冷点。（4）热穿透试验/生物指示剂 本实验用来确认满载下的高压灭菌锅（模拟实际灭菌情况）的功能能够满足本方案预订接受的标准，因此必须进行下列试验：1、热穿透评估。2、生物指示剂评估 测试规程：探头的位置：使用满载分布中的规程 40min。将 10 个温度传感器/生物指示剂放入高压灭菌锅内，温度传感器/生物

19、指示剂的位置参见附录 4.但以下位置必须放置温度传感器/生物指示剂：1、是高压灭菌锅的排水口 2、是空载和满载中的冷点 3、蒸汽的排气口。温度传感器的放置位置同满载热分布情况相同，在操作上需要将温度探头插入灭菌器皿的内部，灭菌结束后，将生物指示剂折断后在 56培养 48 小时，观察指示剂的颜色变化情况，同时做阳性对照试验并观察该阳性对照试验中指示剂的颜色变化。附录：附录 41 标准温度传感器的记录 设备 生产厂 型号 序列号 仪器编号 下次校检日期 签名/日期 数 据 收集器 干 井 热电偶 标准探头 温度传感器的可接受标准 接受标准 结论 签名/日期 所有热分布实验前和热分布实验后的温度传感

20、 器温度同标准温度相差不超过 0.3 将数据收集器的温度传感器的校验数据打印出来，详见附件 。试验人：日期 回顾人：日期 附录 4-2 温度分布试验数据 空载温度分布：热电偶分布图：11.高压灭菌锅的排水口 12.高压灭菌锅的温度传感器附近 空载在温度分布记录表：循环次数 可接受标准 结论 签名/日期 最低温度及其位置 最高温度及其位置 最大温度变化范围 平均温度 TC TC 121-125 空载温度分布循环 1 循环日期：循环参数 期望结果 实 际 结果 结论 签名/日期 循环温度 121-125 循环时间 10min 干燥时间 20min 探头号 TC01-tc02 空载温度分布循环 2

21、1 3 2 4 9 5 8 6 7 循环日期：循环参数 期望结果 实际结果 结论 签名/日期 循环温度 121-125 循环时间 40min 干燥时间 20min 探头号 TC01-TC02 空载温度分布循环 3 循环日期：循环参数 期望结果 实 际 结果 结论 签名/日期 循环温度 121-125 循环时间 40min 干燥时间 20min 探头号 TC01-TC02 测试温度详见附件 试验人：日期 回顾人：日期 附录 4-3 温度分布实验数据 满载温度分布：热电偶分布图：11.高压灭菌锅的排水口 12.高压灭菌锅的温度传感器附近 空载温度分布记录表：循环次数 可接受标准 结论 签名/日期

22、最低温度及其位置 最高温度及其位置 最大温度变化范围 平均温度 TC TC 121-125 1 3 2 4 9 5 8 6 7 空载温度分布循环 1 循环日期：循环参数 期望结果 实际结果 结论 签名/日期 循环温度 121-125 循环时间 10min 干燥时间 20min 探头号 TC01-TC02 空载温度分布循环 2 循环日期：循环参数 期望结果 实际结果 结论 签名/日期 循环温度 121-125 循环时间 40min 干燥时间 20min 探头号 TC01-TC02 空载温度分布循环 3 循环日期：循环参数 期望结果 实际结果 结论 签名/日期 循环温度 121-125 循环时间

23、40min 干燥时间 20min 探头号 TC01-TC02 测试温度详见附件 试验人：日期 回顾人：日期 附录 4-4 热穿透和生物指示剂挑战实验 热电偶和生物指示剂放在下表中所排列的位置，其中包括在空载和满载温度分布中确定的冷点、高压灭菌锅的排水口和正气的排气口附近。设定 Fo 起始温度为 121。下图详细指明了热电偶和生物指示剂放置的位置。1 3 2 4 9 5 8 6 7 11.高压灭菌锅的排水口 12.高压灭菌锅的温度传感器附近 13.高压灭菌锅的正气排气口附近 热穿透试验结果分析 试验次数 最低 Fo 值 平均 Fo 值 要求 结论 位置 位置 1 最低 Fo8 2 3 穿透试验结

24、果综合评价：注：在实验步骤上与满载的热分布相同，但实验的部位有差别，在操作上需将温度探头插入样品内部，所以达到要求的温度时间一般要延迟35min 试验人：日期 回顾人：日期 附录 4-5 生物指示剂挑战试验结果 湿热芽孢杆菌神武指示剂信息：生产厂家：批号：失效期：D 值：培养箱信息：培养箱仪器编号：下次校验日期：设定温度：循环次数 试验日期 生物指示剂编号#结果 可接受标准 结论 签名/日期 1 1 没有微生物生长，阴性结果 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 2 4 没有微生物生长，阴性结果 5 6 7 8 9 10 11 12 13 3 1 没有微生物生长，阴性结果 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 可接受标准：试验药品管阴性，没有微生物生长；对照药品管阴性，没有微生物生长。结论：试验人：日期 回顾人：日期 5.版本历史 版本 回顾细节 01 本文件的第一个版本