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1、 年产110吨肝素酶发酵车间工艺设计 年产 110 吨肝素酶发酵车间工艺设计 摘要 肝素酶指一类能够特异性裂解肝素和类肝素主链糖苷键的酶,被用于清除血液中的肝素,测定肝素的结构,以及抗肿瘤等医学方面的研究。国外对肝素酶的研究已有 40 多年历史,涵盖菌种筛选、发酵产酶、分离纯化、克隆表达等领域。我国起步很晚,目前仅见中科院(北京)微生物研究所和四川大学有关于肝素酶研究的报道。目前世界上研究最多、最深入的肝素酶仍然由肝素黄杆菌发酵生产而来。本文通过肝素酶发酵工艺的研究，包括灭菌工艺研究、提取工艺的研究、浓缩和干燥工艺研究及成型工艺研究，将其研制成工艺切实可行、质量稳定可控的酶制剂。并对肝素酶制剂
2、车间生产工艺进行研究，对工艺流程、物料衡算、热量衡算、车间布置、管道布置、三废处理、设备造型等关键工艺进行设计，为肝素酶车间工艺的设计提供依据。关键词：肝素酶；车间布置；工艺流程图 Abstract In these pieces is in under the guidance of TCM theory,combined with clinical doctors the application and selected clinical experience for many years,has qingrejiedu,spleen and stomach,invigorate the
3、circulation of bulge,clinically used for chronic gastritis,gastric ulcer,accompanied by intestinal metaplasia atypical symptoms.His own by these,spreading hedyotis herb,rhizoma coptidis,etc of ten herbs,of which one of these for his own gentleman medicine,therefore,in these extraction technology on
4、the basis of the experimental research,the application form of his own from the traditional one,developed into taking convenient oral solid preparation,change one carry inconvenience,shortcomings and so on perishable.In this article,through these pieces of research of preparation process,including c
5、rushing and sterilization technology research,the extraction process of study,concentration and drying process and molding process research,to develop it into practical technology,stable quality control of traditional Chinese medicine compound preparations.And in these pieces tablet workshop product
6、ion process,the process flow,material balance,heat balance,workshop layout,piping layout,three wastes treatment,equipment design on the key technology such as modelling,provide the basis for these pieces workshop process design.Key words：Heparinase.Plant layout;Process flow diagram 目录 摘要.1 Abstract.
7、2 1 绪论.5 1.1 概述.5 1.1.1 肝素酶简介.5 1.1.2 肝素酶的分类及结构.5 1.1.3 肝素酶的稳定性.7 1.2 课题研究的目的意义.8 1.3 课题研究内容、设计方法.9 1.4 设计依据及原则.9 2 工艺流程概述.10 2.1 文献报道的合成工艺简述.10 2.2 各步生产流程.11 2.4 工艺流程框图.12 2.5 工艺条件及生产安排.15 3 物料衡算.16 3.1 衡算基准和设计基础数据.16 3.2 年产 110 吨肝素酶发酵车间物料衡算.16 4 热量衡算.16 4.1 热量衡算的意义.16 4.2 对于每一个单元操作进行能量衡算.17 5 设备选型
8、.18 5.1 发酵罐.18 5.2 电热蒸发发生器.20 5.3 种子罐的设计与选型.20 6 管道选型设计.20 6.1 概述.20 6.2 管道设计原则.21 6.3 车间管道设计要求.21 7 车间布置.21 7.1 车间设计的基本原则.21 7.1.1 车间布置设计的目的和重要性.22 7.1.2 车间布置的有关技术要求和参数.22 7.1.3 设备的安全距离.23 7.1.4 设备布置原则.23 7.2 车间平面布置.24 7.2.1 车间布置平面图.24 7.2.2 车间产尘的处理.24 7.2.3 车间排热、排湿及臭味的处理.25 7.2.4 参观走廊的设置.25 7.2.5
9、安全门的设置.25 7.3 设备的安装.26 8“三废”处理及其回收利用.26 8.1 废气的处理.26 8.2 废液的处理.26 8.3 废料销毁.27 9 结论及建议.27 9.1 结论.27 9.2 建议.27 参考文献.29 附录一.30 附录二.31 附录三.32 致谢.35 1 绪论 1.1 概述 1.1.1 肝素酶简介 肝素酶是一类能降解肝素类物质的裂解酶。在真核生物中，肝素酶通过水解硫酸乙酸肝素蛋白聚糖(HSPGs)的肝素类侧链破坏细胞外基质(ECM)和基底膜(BM)的基本结构，释放并激活连接在肝素类侧链上的活性物质，与血管生成、肿瘤转移、炎症等病理过程密切相关 w。原核生物肝
10、素酶目前主要来源于肝素黄杆菌(Fla vobacterium heparinum)，在制备低分子肝素(LMWHs)、消除体外循环中的肝素抗凝剂、确定肝素精确结构等方面有着重要的用途。但是，肝素酶稳定性差、不易提纯，因而价格昂贵，限制了其在医药工业领域的广泛应用。因此，研究和了解肝素酶的结构、性质和生物学特性，对优化肝素酶的工业生产，拓宽肝素酶的应用领域有着重要的意义。1.1.2 肝素酶的分类及结构（1）分类 肝素酶最初是从肝素黄杆菌(Flavobacterium heparinum)中被发现和分离的。肝素黄杆菌为一类来自土壤的革兰阴性菌，目前已经从中分离纯化得到 3种肝素酶:肝素酶 I(Hep
11、arinase I EC4.2.2.7),肝素酶 II(Heparinase II，无酶编号)和肝素酶 III(Heparinase III.EC4.2.2.8)0 3 种肝素酶的主要区别在于相对分子质量(、电荷性质及底物特异性的不同。肝素酶 I，hfr 43.8 kD，等电点 9.3，能够特异性的切割肝素类分子中 6SG1cNS(1-4)2SIdoA之间的连接键;肝素酶 III M73 kD，等电点约为 10，能够特异性的切割硫酸乙酞肝素类分子中 G1cNS/G1cNAc(1-4)G1cA之间连接键。肝素酶 II 是 3 种肝素酶中分子量最大(84.5 kD)和底物选择性最宽的一个，等电点约
12、为 8.9，对肝素类和硫酸乙酞肝素类连接位点均有切割作用。（2）序列 通过 DNA 序列分析表明，3 种肝素酶是完全不同的基因产物。肝素酶 I,II和 III 的基因分别含有 1 152 bp 2 316 by 和 1 977 by 的开放读码框架，编码具有 384,772 和 659 个氨基酸序列的蛋白前体，前体表达后在氨基肤酶的作用下发生 Edman 降解，从 A1a21-G1n22,Ser25-G1n26 和 A1a24-G1n25 处分别切去21,25 和 24 个氨基端前导肤序列，形成成熟的肝素酶 I、II 和 III。（3）糖基化 1.2.2 糖基化原核生物的自身蛋白发生糖基化的现
13、象是比较少见的，但由肝素黄杆菌分离得到的 5 种多糖裂解酶(另外两种是软骨素酶 AC 和软骨素酶 B)中只有肝素酶 III 不存在糖基化位点。肝素酶 I 糖基化位点在 Ser39，连接一个分子量约 1.1kDa 的糖链 hl，序列为 Gal-S(1-4)Gal-a(1-3)(2-0-Me)Fuc-(1-4)Xyl-S(1-4)G1cUA-a(1-2)Rha-a(1-4)Man-a (1-0)Ser，肝素酶 II 糖基化发生在 Thr134，连接一个序列为 Man-(Rha)-G1cUA-Xyl 的四糖。（3）催化区域 酶与底物的作用机制与酶的结构尤其是高级结构密切相关，目前关于 3 种肝素酶的
14、二级和高级结构还不清楚。Sasisekharan 实验室对其活性中心及底物结合位点作了大量的研究，并对其催化区域进行了考察，找到了一些维持酶催化活性所必需的氨基酸。肝素酶 I 中处于高度阳电荷环境中的 Cy:;135 为其活性位点，附 近 含 有 两 个 阳 电 荷 簇(Phe197Asp204 和 G1u207Asp212)具 备Cardin-Weintraub 肝素结合共有序列，阳电荷簇中的 His203 对于肝素酶 I 的催化活性起到关键作用，而 Lys199 可能通过稳定底物肝素糖醛酸 C-6 位的阴离子而直接参与催化反应，同时能够稳定 Cys135 的疏基而起到协同催化作用.，因此可
15、以推测 Cys135,His203 和 Lys199 共同组成了肝素酶 I 的催化区域，而阳电荷残基 Lys198 和 Lys132 对维持催化必需的微环境起到了重要作用。另有研究表明，肝素酶 I 的活性中心需要一个强的还 l 系环境，因此加入抗氧化剂(如 DTT)有利于提高肝素酶 I 的活性。肝素酶 II 中 Tyr257,His238,His451 和 Ilis579 残基对酶的催化活性至关重要，但具体催化机制有待于进一步阐明l。在肝素酶 III 中，His295 和 His510 是维持活性的必需氨基酸。（4）钙结合位点 在肝素酶 I 和 III 中，钙离子对维持酶的活性起到了重要的作用
16、.肝素酶 I 中存在两个钙结合基序 CB-1 和 CB-2(Glu 207Val 219;Val 373Ala 384)，定向突变显示 CB-1,CB-2 通过不同的作用机制在维持肝素酶 I 的活性方面都发挥了重要作用。CB-1 主要通过影响酶与钙的结合而影响酶的活性，相对于影响钙的结合 CB-2 更多地通过其它复杂机制影响酶的活性。在肝素酶 III 中也同样存在两个钙结合基序(Leu390G1y405;Arg576Asn591)，钙离子可能是通过与底物的特异性区域结合而改变其构象使其更适合与酶结合，或者钙、底物和酶结合成一个三元络合物而发挥作用.但在肝素酶 II 中不存在任何的钙结合共有序列
17、，因此钙离子对肝素酶 n 来说不但不能激活反而抑制酶的活性。（5）蛋白结构 根据 3 种肝素酶的序列，肝素酶 I 被列入多糖裂解酶家族 PL13，肝素酶 m被列入 PL12,而肝素酶 II 由于其独特的基本序列还缺少有效的结构数据将其分类.Shaya 等 L47 通过分析肝素酶 II 的晶体结构证明，肝素酶 II 蛋白有三个区域组成:茫末端区(Gln 26Arg356;14 个。螺旋)，中央区(Asp357Asn676;16 个 p折叠)和 C-末端区(Thr677Arg772;9 个 p 折叠)，类似于 PL8 家族软骨素裂解酶AC 和透明质酸裂解酶，不同的是肝素酶 II 以稳定的非对称的同
18、二聚体形式存在，两个活性位点各自分居在两个单体上，其中央区存在一个 Zn2+离子，对维持两个位点的结构稳定起重要作用.目前关于肝素酶I和III的立体结构尚未见文献报道。1.1.3 肝素酶的稳定性 肝素酶的稳定性较差，这一缺点是造成目前尚没有好的办法来获得活性和产量均较好的肝素酶的主要原因。肝素酶 I 以液体形式存放在 4 C 环境下，在很短的时间内活性即降低为原来的 50%，而经过一次冻融、一次冻干其活性只能保持为原来的 45%和 25%ZJ.通常情况下，得到纯化的肝素酶需要 45 步的操作，而在这个过程中用目前的制备方法酶的活性损失巨大，产率很难超过 10%o Ma 等通过在发酵中添加氯化钙
19、的方法将活性酶的产率提高到 17.8%，并且发现氛化钙可以作为肝素酶 I 的稳定剂，在 4 C 环境下向酶液中添加 1 mmolL-氯化钙 2 天后活性保持了 80%，5 天后仍能保持到 55%;随着氛化钙加入量的增大酶稳定性进一步提高，加入 100 mmo 1 L 氯化钙 2 天内未见酶活性降低.但在冻融条件下，需要较高的浓度才能达到稳定的效果.钞亚鹏等尝试了用固定化的方法来增加肝素酶的稳定性，实验表明将肝素酶固定于聚酷载体上，基本上保持了游离酶的理化性质和催化特性，酶的使用半衰期延长了 4.4倍.有报道指出向肝素酶中添加牛血清蛋白(BSA)和乳糖也可以增加酶的稳定性。1.1.4 肝素酶的应
20、用（1）生产低分子肝素 低分子肝素是从普通肝素中分离得到低分子量组分，或裂解肝素产生的片段，是新一代肝素类抗血栓药物，较肝素来说其具有生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小、口服易吸收等特点。目前工业生.产低分子肝素的方法主要是化学降解和酶降解法，虽然化学降解法工艺流程较简单，但裂解过程中加入.的强氧化剂等会与肝素中的硫酸基团作用而引起肝素抗凝活性的降低，也破坏肝素的结构，而肝素酶降解法由于其温和的反应条件、不引起肝素结构的破坏、无毒性、易实现生产连续化而越来越得到人们的关注。（2）体外循环中消除肝素 体外循环是治疗许多心脏疾病的外科技术手段，为了防止插入心脏或血管的人工管道引起血凝和形成血栓
21、导致器官栓塞，常常在手术中用肝素调整血液的凝固功能。体外循环结束后，需要用鱼精蛋白来中和加入的肝素，但鱼精蛋白引起的毒性反应包括低血压、过敏反应、肺水肿、血小板凝集等日益引起医学工作者的重视，而肝素酶 I 可以在 10 min 内中和肝素，因此可以考虑用肝素酶 I 代替鱼精蛋白作为肝素的中和剂。但 Stafford-Smith 等研究表明，肝素酶 I逆转冠脉搭桥术后肝素的抗凝作用并不优于鱼精蛋白，有关应用需要进一步的深入研究。（3）研究肝素的精确结构和低聚寡糖活性筛选 肝素的结构非常复杂，目前对其详细结构研究仍不透彻。通过控制不同的肝素酶解条件，将肝素降解成大小不等的寡糖片断，通过分析寡糖片段
22、，进一步揭示肝素的精确结构。同时可以研究不同大小塞糖的构效关系，进一步筛选具有生物活性的化合物。（4）药用研究 由于肝素酶的多糖裂解特性，其在医药研发领域也有着重要意义。Daud 等的研究指出，肝素酶 I 能够有效地将戊多糖分解成双糖和三糖片断，因此可以作为戊多糖过剂量时的中和剂来使用。肝素酶 III 可以从细胞表面及细胞外基质中选择性的切割硫酸乙酞蛋白聚糖HSPGs HSPGs作为P-和L-选择素以及促炎症介质如 IL-8 的结合位点，从而肝素酶 III 可以可逆性地消除这些结合位点和炎症介质，通过减少白细胞波动、猫附、外渗来减轻局部缺血再灌注中对组织的损伤。1.2 课题研究的目的意义 酶制
23、剂是一种生态型高效催化剂，具有高效、安全、节能、生态和环保等特点，能够有效带动相关领域技术水平的提高，对应用产业开发新产品，提高质量、节能降耗、保护环境具有重要意义，产生了巨大的社会效益和经济效益。酶制剂产业已经成为生物技术领域的前卫产业和 21 世纪最有希望的新兴产业之一。国家十一五期间已将酶制剂列为重点发展的领域，将投资几十亿到该产业，建立生产、研发、出口、检测、菌种保藏基地，使中国成为世界酶制剂生产基地和研发基地，引领世界酶制剂市场。而酶制剂中的肝素酶主要应用领域为酒精、白酒、淀粉糖、味精等行业，目前我国酒精年生产能力为 897 万吨，年需万单位肝素酶 242000 吨，白酒企业年需肝素
24、酶 20000 吨，淀粉糖和味精企业需求 25000 吨左右，而国内现有企业肝素酶产量才 207000 吨，远远不能满足市场需求。但是酒精企业的扩建，造成粮食短期供应紧张，酒精企业有 297 万吨产量未能达产，少消耗肝素酶 80000吨，因此缓解了市场供求矛盾。随着世界能源的日趋紧张，世界各国都在大力发展可再生能源，因此，以后肝素酶的生产将会有很大的空间。本设计利用肝素黄杆菌，采用机械搅拌通风罐进行发酵生产，完成年产 110吨肝素酶发酵车间工艺设计，通过工艺流程设计、工艺衡算、设备选型和车间布置设计，设计出年产 5000 吨肝素酶发酵车间，并依据生物工程工厂车间布置原则，对发酵罐车间进行合理布
25、置，绘制了工艺流程图和车间布置图，工艺设计的结果为肝素酶的生产提供一定参考。1.3 课题研究内容、设计方法 本设计任务为年产 110 吨肝素酶发酵车间工艺设计，根据在药企的生产实习经验，查阅中国药典和相关文献资料，同时参考医药工业洁净厂房设计规范、药品注册管理办法、GMP、化工工艺设计手册等多种设计规范，结合所学相关课程知识，以肝素酶的发酵生产工艺流程为主线，分析每个工艺步骤的原理及目的，选择工艺路线，并进行物料衡算、能量衡算、设备选型计算，根据计算结果进行车间设计，绘制带控制点工艺流程图、发酵车间平面布置图和典型设备图，独立完成一定年生产能力肝素酶的发酵车间工艺设计。1.4 设计依据及原则（
26、1）设计依据 肝素酶是粘多糖硫酸酯类抗凝血药。肝素酶是由猪或牛的肠粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属粘多糖类物质。肝素酶的药物性状为白色或类白色的粉末，有引湿性。具有预防和治疗动、静脉血栓和肺栓塞，人工心肺、腹膜透析或血液透析时作为抗凝血药物，作为溶血栓疗法的维持治疗等作用。具有非常大的医学和生物学研究价值。该制药公司地处郑州高新技术产业开发区，位于全国铁路枢纽，交通便捷，适合原料、设备及产品的大物流运输。（2）设计原则（a）全面、充分响应招标文件，严格执行技术规范；（b）实事求是，施工方案力求经济、适用、可行，有基本的生产及技术力 量保证；（c）采用项目法组织施工，推行标准化管理工程，做到
27、安全、优质、文明、高效；（d）坚持技术创新，推广和应用“四新”成果；（e）根据当地相关法律法规编制。2 工艺流程概述 2.1 文献报道的合成工艺简述 肝素黄杆菌发酵法目前仍然是肝素酶生产研究的主要方法。国外对发酵法生产肝素酶的工艺研究较早，近年来关于工艺优化的报道较少。国内报道主要集中在华东理工大学的一个实验室，该室的马小来等对肝素黄杆菌发酵产肝素酶的条件进行了系列研究.研究表明向培养基中添加碳酸钙和核普均能够促进产酶。碳酸钙一方面通过调节 pH 值发挥作用，另一方面分解产生的 Ca2+对产酶有促进作用，而 CO2-3能促进菌体生长;添加单种核普会抑制产酶，而复合核普的添加则促进产酶，当 4
28、种核昔的添加比例与肝素酶 mRNA 中 4 种相应核普酸的比例一致时促进作用最强.他们还利用两步发酵法，将肝素黄杆菌的发酵和对酶的诱导分步进行，提高了肝素的诱导效率，进一步优化了生产工艺。除肝素黄杆菌外，国外先后发现粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、环状芽胞杆菌(Bacillus circulans)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)，等其它一些菌株同样能够产生肝素酶。高宁国等从土壤中得到两个产酶菌株，分别鉴定为棒杆菌属(Coryne bacterium sp)和鞘胺醇杆菌属(SphinBobacterium sp);罗瑶等从土壤中
29、分得一产酶菌株，初步鉴定为枯草芽抱杆菌(Bacillus subtilis)。肝素酶 I 因为其可以特异地裂解肝素而在医药工业方面有较高的应用价值，但由肝素黄杆菌中提取的肝素酶 I，由于其产量非常低，且难于从肝素酶 n、m的总提取物中分离纯化，导致肝素酶 I 价格昂贵，限制了其广泛应用。而依靠基因工程手段直接在细菌中表达出的肝素酶，水溶性差，阻碍了蛋白复性，因此 构建能高效表达且易于分离的肝素酶的工程菌株也就成了研究的热点。早期，Sasisekharan 等从肝素黄杆菌中克隆了肝素酶 I 的基因，并用 pET系质粒在大肠杆菌中进行了表达，发现带有肝素酶自身前导肤序列的重组体不能成功表达，切除前
30、导肤序列能表达出水溶性的活性肝素酶，但表达量很低。后来他们又接入其它经过处理的前导肤序列，表达出的重组肝素酶以不溶于水的包涵体形式存在，经过复性能够得到有活性的酶，但比活力均低于肝素黄杆菌来源肝素酶。后来有人尝试以融合蛋白形式表达肝素酶，收到了较好的效果，肝素酶融合蛋白逐渐成为近年来研究的焦点。Shpigel 等将肝素酶 I(HepA)与纤维素结合蛋白(CBD)在大肠杆菌内一起融合表达，肝素酶仍然以包涵体形式存在，但肝素酶复性后具备了降解肝素和结合纤维素的双重活性，用 CBD-HepA 一纤维素生物反应器将酶固定化后，通过控制流速可以得到不同分子量大小的肝素低聚糖，且连续操作 40 h 内未见
31、酶活性显著降低。2.2 各步生产流程（1）酶解 取 100 根猪小肠为例，绞碎，泵入酶解罐，加水总重量 700 斤，加入 3.5%的盐即 7003.5=24.5 斤盐，调 PH 到 99.5，使盐溶解，PH 稳定在 9。升温到5052 度，停止升温，调 PH8.89，加酶 300 克，搅拌 1 小时补温 5052 度，继续保温 2 小时，开汽升温到 85 度，静止保温 1015 分钟，用 100 目尼龙布带过滤至清。（2）吸附 过滤后立即调整盐浓度，每 100 根过滤液加 200 斤自来水，降低温度 6065 度时盐浓度 2 点最好，加水后测温度 65 度，下已处理好的肝素酶提取专用树脂，每
32、100 根用 1.01.3kg，保温搅拌 68 小时，搅拌时间长一些无防。冬天吸附注意保温，有条件用恒温吸附最好，吸附完毕后，100 目尼龙布收集树脂，树脂用热水漂洗至清，沥干。（3）洗涤 用与树脂 2 倍量 60 度热水，加盐度 5 度，调 PH 到 8.5，将树脂倒入，搅拌洗涤，1 个小时沥干。（4）一次洗脱 用树脂体积等量饱和盐水温度 60 度，搅拌 46 小时，过滤，收集洗脱盐水。（5）二次洗脱 树脂用等量 24 度盐水 60 度温，搅拌 34 小时过滤，收集洗脱盐水，与第一次合并。（6）沉淀 合并两次洗脱液加入 85 度以上乙醇，边加边搅拌，沉淀 12 小时以上。冬天要加热 40 度
33、（7）提纯 肝素提纯去盐，因酶解肝素，洗脱盐度高，沉淀时有大量盐析出，提纯时要先去盐。方法是；将肝素酶沥干酒精，按一斤毛肝素酶加 6 斤水，加温 60 度，将肝素酶搅拌溶解，在升温到 80 度，静止 1015 分钟用 100 目尼龙布将杂质去掉，冬天温度降到 50 度，夏天温度降到 30 度并加酒精到 3040 度，沉淀 30 分钟，将酒精抽出得粗品肝素。（8）精制 将粗品肝素酶加入重量 3 倍的水，升温 60 度，按加水的重量加入 2%的盐，将肝素捻溶，立即加入回收酒精，酒精度为 30 度，沉淀 30 分钟，最多不超 1小时，抽出酒精，肝素酶进行三次脱水，捻成颗粒状，越硬越好.甩离心烘干即可
34、，效价为 80100 之间。2.4 工艺流程框图 肝素酶生产工艺流程图如图 2-1 所示，图 2-1 肝素酶生产工艺注流程图 2.5 工艺条件及生产安排（1）生产规模：110 吨。（2）包装形式：酶制剂塑料瓶和铝塑 （3）年工作日：220 天；1 天 2 班：每班 8h。3 物料衡算 3.1 衡算基准和设计基础数据（1）计算是根据物质平衡原理。（2）包括产品的原辅料、中间产品、副产品、产品和包装材料等的计算。一般按生产品种、规格、包装形式及班产量进行计算。（3）通过物料衡算可确定各品种主要原辅料的采购量、运输量和仓库储存量；包装材料的需要量、存储量，并为确定生产过程中所需设备的配置、劳动定员、
35、仓库面积，确定生产过程中的供排水、蒸汽、各类能耗的需要量以及设备计算、管路设计提供计算依据。（4）首先按规定的工艺绘制物料衡算示意图，用箭头标出各物料的进出方向、数量、组成及温度、压力等条件，绘出物料流向示意图。然后收集有关生产规模、生产班次及班产量等数据。（5）根据生产剂型和生产量对每天生产的药物进行物料衡算。选定计算基准。3.2 年产 110 吨肝素酶发酵车间物料衡算 根据质量守恒定律：GI=G0+GA 在本生产设计中，每 1111 根猪小肠可以生产 1kg 肝素酶，每根小肠需 46g肝素酶专用酶，每100根小肠加1.01.3kg树脂，丙酮和乙醇的回收率按95%，全年按 220 个工作日，
36、然后进行计算：一年所需猪小肠：1111*5000=5555000 根 每天所需猪小肠：5555000 根/220 天=126250 根/天 每天所需专用酶：126250*5g=631250g=631.25kg 每天所需要树脂：（222200/100）*1.2kg=2666.4kg 4 热量衡算 4.1 热量衡算的意义 在车间设计中进行热量衡算的目的：为保证顺利进行成型加工，确定加热所需的热量，并核算加算电功率。一方面作为选择设备的依据，另一方面作为计算耗电量的依据。确定冷却需排出热量，一方面可计算出冷却介质的消耗量，另一方面作为选择换热设备的依据。4.2 对于每一个单元操作进行能量衡算 肝素酶
37、制剂生产过程更多采用对单元设备的热量衡算。热量衡算遵循能量守恒定律，热力学第一定律是热量衡算的理论依据。即若忽略机器的散热，不考虑摩擦剪切热则：加热器放出的热量（Q0）应等于物料所吸收的热量（Q1）。热平衡方程式表示为:Q0=Q1 上式是通用公式，具体应注意以下几个问题：（1）必须弄清过程中的热量形式及热损失，从而确定所要收集的物理性数据及数据的可靠性。以保证计算的准确性。（2）要合理确定计算基准，计算基准是指数量上的基准和基准态，数量基准。（3）按处理每公斤物料计算，基准态一般是以 25作为基准温度的。在热塑性成型过程中，最常用的能量来源为电能转变成热能。主要方法有两种：电阻加热，电感加热。
38、电加热装置简单，干净，无污染，温度调节也很方便。所以广泛采用于塑料加工过程中，热量衡算的方法有：（1）温差法 qh=qm.hch(T1-T2)qc=qm.ccc(T1-T2)式中：qm.h,qmc-热流体和冷流体的质量流量 kg/s Ch,cc-热流体和冷流体的比热容 J/(kg.k)T1,T2-热流体最初和最终的温度 k T1,T2-冷流体最初和最终的温度（2）焓变法 qh=qm.h(h1-h2)qc=qm.c(h1-h2)式中：qm.h,qm.c-热流体和冷流体的质量流量 kg/s h1,h2-热流体最初和最终的焓值 J/k h1,h2-冷流体最初和最终的的焓值 J/k 已知，CPVC 树
39、脂的比热容 c=4.4kJ/(kg.k),T1=20,T2=185.qm,pvcc(T2-T1)=0.097 挤出机最佳生产能力为 730kg/h 则 Q吸=qm,pvcc(T2-T1)=0.0974.4165=70.583（kw）小于挤出机的功率 319.4kw。5 设备选型 肝素酶主要设备如下：装置名称 数量 装置名称 数量 电热蒸汽发生器 1 搅碎机 1 泥浆泵 1 酶解罐 4（1 备用）过滤器 2 吸附罐 3（1 备用）洗脱桶 1 沉淀桶 1 红外真空烘干机 1 冷冻箱 5 5.1 发酵罐 MJ 型，公称容积 1000L。具有可加热、冷却、保温、搅拌、灭酶、自动控温功能。酶解罐附件配置
40、：快开式卫生人孔、窥视灯/镜、温度计(液晶数显式或表盘指针式)、呼吸器、CIP 清洗器、料液进出口、采样口(采样阀)、pH 计口、SIP 灭菌口(供选)、防涡板、液位显示装置、夹套冷/热媒进出口等接口。罐体又是不锈钢材质。各方面功能较其他同类产品较好较先进效率较高。（1）发酵罐生产能力的计算 生产每吨肝素酶的发酵液量为 Vo=2.13 m3 故生产 110t/a 的发酵液量V=110Vo=10650，每年发酵天数为 300 天，发酵周期为 5d，每个周期的发酵体积 V1=V/300/5=177.5 m3,若取发酵罐的填充系数=80%，则每次发酵罐总容量V2 为：V2=V1/0.8=222 m3
41、 现已单罐公称容量 75 m3 的机械搅拌通风管为例，每天需要 75 m3 的发酵罐 No 个 No=V2/75=3 个 （2）主要尺寸的计算 按生产 75 m3 的发酵罐计算：V 全=V 柱+2V 封=75 封头折边忽略不计，以方便计算。则 V 全=V 柱+2V 封=0.785D2*1.9D+D3*2/24=75 H=1.95D，解方程的：1.49D2+0.26D3=75 D=3.5m 取 3.5m H=1.9D=6.65m 圆柱部分容积：V1=0.785*3.5*3.5*H=64 m3 上，下封头体积：V2=V3=D3/24=5.6 m3 总容积:V 全=V1+V2+V3=75 m3 取=
42、80%，实际装液量为：75*80%=60(3)冷却面积的确定 酶制剂冷却面积取 1.0/m3 由上知填充系数=80%，则每一个 75 m3 的发酵罐换热面积 A=V 全=75*0.8*1.0=60 （5）搅拌器的设计 1)由于肝素酶发酵过程中有中间补料操作，对混合要求较高，因此选用六弯叶涡轮搅拌器，该搅拌器的各部尺寸与罐径 D 有一定比例关系，现将主要尺寸列下：搅拌器叶径 Di=D/3=1.17m 叶宽 B=0.2Di=0.234m 弧长 l=0.375Di=0.44m 底距 C=D/3=1.17m 盘径 di=0.75Di=0.44m 叶弦长 L=0.25Di=0.3m 叶距 Y=D=3.5
43、m 弯叶板厚=14m 取两挡搅拌，搅拌速率为 210r/min.2）搅拌轴功率的确定则应选取 可按经验式进行计算确定，通常按 1kw/m3 发酵罐，对于 75 m3 发酵罐，装液量为 60 m3 则应选取60 m3 kw 的电机 5.2 电热蒸发发生器 产品型号：DZF-12DZF-126，由钢体、加热器、供水系统、控制系统、外壳五大部分组成，均带有自动加水功能，体积小，加热速度快，产汽量大，热效率高，节能环保，安全可靠。加热元件完全浸没在水中，所以热效率非常高，供水采用不锈钢高压齿轮泵，加水时不需停止加热或者减压，且时间短、不影响蒸汽压力。控制系统同时设有断水报警，自动停止加水加热，只要接通
44、电源、水源，启动开关就会自动工作，15-20 分钟即可正常供汽。自动化强，先进性高。5.3 种子罐的设计与选型（1）种子罐 1)种子罐采用机械搅拌通风罐 2)种子罐容积和数量的确定 A 种子罐容积，接种量 10%则：V 种子=V 总*10%=6 m3 B 种子罐个数的确定：种子罐与发酵罐相对应，因此确定为 3 个种子（2）种子罐主要尺寸的计算 和发酵罐的计算一样，有发酵罐的计算可知：D=1.51m；H=1.95D=2.94m；V1=5.26 m；V2=0.15 m；V1+V2=5.41 m；装料系数为 80%，符合要求.（3）搅拌器的设定 扩大培养过程要通无菌空气，培养过程中会有气泡产生，同时
45、还要往发酵罐中添加一些物质，因此对混合要求的程度较高，搅拌器选用六弯叶涡轮搅拌器。该搅拌器的各部分尺寸与罐径有一定的比例关系，6 管道选型设计 6.1 概述 本工程管道布置只涉及生产区内的物料及公用工程管道和室外公用工程管道均已敷设完毕,只需敷设少量的物料管道。主要管道包括生产水管网、消防管网、蒸汽管道、低温水管、循环水管等公用系统管道和工艺物料管道。所有公用系统管到均接自厂房北侧的厂区总管,可以满足生产的需要。6.2 管道设计原则 医药化工厂的生产品种繁多,操作条件不一和输送介质的复杂性,为便于安装和操作管道,管路均架空敷设。管道设置、管路敷设在保证安全、操作、检修的前提下,尽可能的整齐、美
46、观,以创造良好的生产环境。管道布置设计要符合工艺对配管的要求,管道与装置内的电缆、照明灯分区行走,管道不挡吊车轨及不穿吊车装孔,不穿防爆墙,管道应沿墙、柱、梁敷设,并应避开门、窗,管道布置应保证安全生产和满足操作、维修方便及人货道路通畅,操作阀高度以 800-1500mm 为妥,取样阀的设置高度应在 1000mm 左右,压力表、温度计设置在 1600mm 为妥。管架的设计考虑将来的发展规模,管架、管架基础、柱载能力均作一定考虑,但不预留管道位置。采用钢支架,将来扩产时,可利用旧管架加焊管道横梁支撑即可。6.3 车间管道设计要求 管道架空敷设,管架采用门型吊架,架宽 4.0m,管道分上、下两层设
47、置,管架沿厂房中间走廊设置,每隔约 3m 设一个。粗的、较重的管道靠边,细的较轻额达管道走中间。冷、热介质的管道分开,有腐蚀性介质的管道与无腐蚀性介质的管道分开敷设。无腐蚀性的物料管道采用无缝不锈钢管,有腐蚀性的物料如盐酸管道采用增强聚丙烯管,公用工程管道采用无缝碳钢钢管。管道连接采用焊接,与设备管口及阀门等连接处采用法兰连接。管道保温材料采用导热系数低、节能的超细玻璃棉纤维保冷采用聚氨醋,现场发泡。7 车间布置 7.1 车间设计的基本原则 车间的布置设计，按其内容可分为车间总布置和车间内设备布置两种，车间总布置是对整个车间厂房的各个组成部分按照他们在生产中和生活中所起的作用进行合理的平面布置
48、和安排；设备布置是根据生产流程情况及各种有关因素，把各种工艺设备在一定的区域内进行排列。在设备布置中又分为初步设计和施工图设计两个阶段，每一个设计阶段均要求平面和剖面布置。7.1.1 车间布置设计的目的和重要性 车间布置设计是为了对厂房中的设备，原材料的放置进行合理的安排，从而确定车间大小，并在其基础上尽量节省开支，通过对工厂车间的布置做到使工艺流程最优化。车间的布置需要深思熟虑，仔细推敲，从而在不同的方案中选择最为合理的方案。车间布置设计室以工艺为主导，并在其他专业，如总图、土建、设备、安装、电力、暖风、外管等密切配合下完成的。因此在进行车间布置设计时，要集中各方面意见，最后由工艺人员汇总完
49、成。7.1.2 车间布置的有关技术要求和参数 车间布置设计的目的是对厂房的配置和设备的排列作出合理的安排，并决定车间、工段的长度、宽度、高度和建筑结构形式，以及各车间之间与工段之间的相互联系。优良的车间布置应该满足技术先进、节省投资、操作维修方便、设备排列简洁、紧凑、整齐、美观。车间的布置设计还要符合生产工艺、操作、设备安装和检修、节约等要求。在本次设计中，之所以选择糖蜜为原料，也是考虑到糖蜜为原料的发酵工艺较其他几种简单，同时对设备的要求相对较小，从而达到节约资金。在这次设计之中，由于发酵罐，种子罐等设备高度较高，从而选择了采用 3层厂房的设计，而多层厂房各层楼板、地板表面之间的层高应采用
50、300mm 的倍数。在这里，我选用了 600mm 层高，能够满足大多数设备勿需穿层，且另外几种较大设备也可以合理分配。发酵工厂厂房一般有长方形、L 型、T 型和 II 型。其中长方形最常用，本次设计也是选用以长方形为基准的车间。柱距 多层厂房的柱距应采用 6m，当采用方格式柱网时，一般由 66m 组成，目前有一些工厂为满足工艺布置和设计的需要而采用较大的柱网尺寸，所以，由于考虑设备大小因素，选择了 9m15m。楼梯 由于选择了 2 层车间设计，所以楼梯是车间中不可缺少的一部分，车间一般布置在建筑物的出入口附近。由于本车间较大，故选择了 2 个楼梯，楼梯宽度为 1200mm，坡度为 30 跨度