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1、流行病学资料流行病学资料胃癌是严重危害人类健康最常见的恶性肿瘤之一；发病率10150/10 万，位居所有恶性肿瘤的第2位；全球每年死亡约70万人，死亡率位列所有肿瘤的第4位。第1页/共75页流行病学资料流行病学资料归纳起来,我国的胃癌具有以下特点:(1)发病率高，3070/10 万，其中男女 之比约 31；（2）转移率高，50%；（3）死亡率高，30/10 万。第2页/共75页胃癌的治疗现状胃癌的治疗现状 手术仍是治疗胃癌的首选手段；早期诊断率低（2/3确诊时已为晚期）；根治手术率低50%；5 年生存率低(20%30%)；胃癌术后复发率高(5070%).第3页/共75页分期胃癌根治术后5年生存
2、率*西方日本aabb5332996858492724530*KattanMWetajJClinOncol2003第4页/共75页胃癌化疗相关概念胃癌化疗相关概念u辅助性化疗:又称为术后化疗,指规范性根治性胃切除术后的化疗,目的减少亚临床病灶，防治术后复发转移。u新辅助化疗新辅助化疗:目的是降低肿瘤分期，提高手术根治切目的是降低肿瘤分期，提高手术根治切除率。除率。u姑息性化疗姑息性化疗:是指晚期胃癌以改善生活质量及延长寿是指晚期胃癌以改善生活质量及延长寿命为目标的化疗。命为目标的化疗。第5页/共75页影响胃癌术后化疗的因素影响胃癌术后化疗的因素根治手术是否彻底、规范；辅助方案的选择；化疗的强度；
3、开始化疗的时间；化疗疗程的长短；不良反应的防范；是否个体化治疗等。第6页/共75页胃癌术后化疗概述胃癌术后化疗概述u辅助方案的选择：主要参考晚期胃癌有效的方案。u辅助化疗的时机：术后无并发症、恢复良好即可于术后24周开始。u辅助化疗的疗程：以半年为限，不主维持化疗。u新辅助化疗方案：主要采用晚期胃癌化疗方案，多为联合方案，要求疗效高、见效快、不良反应少。第7页/共75页胃癌辅助化疗的必要胃癌辅助化疗的必要性性 INT 0116 国际多中心试验入组对象包括IBIV期(无远处转移)胃腺癌和胃食管交界处癌患者研究设计:根治性手术单纯手术组556556名病人名病人术后联合放化疗5个疗程化疗+45Gy放
4、疗中位随访时间5年第8页/共75页INT0116 INT0116 试验结果试验结果 中位生存期中位生存期中位无病生中位无病生存存(月月)局部复发率局部复发率 总生存率总生存率 手术组手术组2727月月191961614141联合组联合组3636月月303043435050(P=0.005)P=0.005)第9页/共75页INT0116 INT0116 试验试验结论：胃癌术后化疗明显减低局部复发率，增加中位生存期，提高总生存率。INT 0116 试验*结果发表后，成为美国NCCN胃癌指南中B到期（无远处转移)术后病人辅助治疗的决策依据，从而也在一定程度上奠定了胃癌术后化疗的基础。MacDonal
5、detalMacDonaldetalNEnglJMed,2001第10页/共75页胃癌辅助化疗的适应胃癌辅助化疗的适应症症早期胃癌伴有下列危险因素:年龄5cm；病理类型恶性程度高；淋巴管、血管，神经受侵。B到期（无远处转移)术后病人.第11页/共75页胃癌化疗药分类胃癌化疗药分类抗代谢药：5-氟尿嘧啶(5-FU)替加氟（FT-207)替吉奥(S-1)卡培他滨(CAPE）培美曲塞(Pemetrexed)烷化剂：卡氮芥（BCNU）顺铂（DDP）奥沙利铂L-OHP）抗生素类：丝裂霉素（MMC）阿霉素（ADM）表阿霉素（EPI）植物类：足叶乙甙（VP-16）伊立替康（CPT-11）紫杉醇（PTX）多西
6、紫杉醇（TAX）第12页/共75页第13页/共75页胃癌辅助化疗进展胃癌辅助化疗进展 胃癌术后辅助化疗史，从单药5-Fu(1960)计起至卡培他滨(2001)经历40年的发展史，大致可分为以下三代：u第一代方案：以含MMC为主的方案：FAM方案u第二代方案：主要是基于5-FU、MTX、PDD或ADM的联合方案,包括EAP、ELF、ECF、FAMTX、PF方案.u第三代方案：主要是新药包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康，卡培他滨,替吉奥等,如TCF、FOLFIRI、FOLFOX、XP、SP 方案 等。第14页/共75页第15页/共75页胃癌辅助化疗进展胃癌辅助化疗进展 第一代方案 代表方案为FA
7、M方案，即5-FU+ADM+MMC，在20世纪80年代提出并且曾经广泛应用。早期报道FAM方案有效率可达50.后来的多中心研究发现该方案有效率20，MST仅仅5.59 个月，而且MMC存在着延迟性和积累性骨髓抑制，显著而持久.因此该类方案现已完全淘汰。第一代方案第一代方案第16页/共75页Coombes*报告了国际癌症协作组(International Collaborative Cancer Group，ICCG)的研究成果。研究设计:研究包括了315 例，对其中281例进行了分析。术后6 周随机给以FAM方案化疗或观察,中位随访68 个月。复发率分别为56%和61%，5年生存率分别为45.
8、7%和35.4%，未显示出统计学差异。亚组分析发现，对T3、T4 患者，辅助化疗显示出一定的生存受益（P=0.04）.CoombesRCetalJClinOncol,1990胃癌辅助化疗进展胃癌辅助化疗进展第一代方案第17页/共75页胃癌辅助化疗进展胃癌辅助化疗进展80年代后期设计出更加强烈的化疗方案 EAP、ELF、ECF、FAMTX及PF方案。经多中心试验证，ECF方案和PF方案作为最终的基础方案。第二代方案第18页/共75页 2003年Allum报告了ECF(EPI+DDP+5-FU)方案作为胃癌辅助化疗的中期研究结果(MAGIC研究)研究设计:第二代方案胃癌辅助化疗进展胃癌辅助化疗进展
9、503 例患者单纯手术组253例手术加化疗组，250 例术前3周期ECF化疗,术后再行3周期ECF化疗AllumWetalProcAmSocClinOncol,2003第19页/共75页MAGIC研究结果(ECF方案)化疗组手术根治率79%，观察组为69%(P=0.02)DFS的HR为0.70(95%CI=0.56-0.88，P=0.002)OS的HR为0.08(95%CI=0.63-1.01，P=0.06)。结论:联合组较单纯手术组显示出明显的生存优势性.第20页/共75页FFCD 8801FFCD 8801研究研究(PLF(PLF方方案案)2005 年Bouche报告了法国一个多中心III
10、期随机临床研究，研究PLF方案（DDP+5-FU+LV）在胃癌术后辅助化疗的价值。入组条件：患者为IIIV期(无远处转移)胃癌研究设计：手术组253例278例手术加化疗组253例术后行PLF方案4周期BouheBetalAnnalsofOncology2005中位随访中位随访97.897.8个月个月第21页/共75页FFCD 8801FFCD 8801研究结果研究结果MST(MST(月月)年生存率年生存率年生存率年生存率（月）（月）手术组手术组.手术加手术加化疗组化疗组.联合组在MST,DFS及生存率方面无统计学意义.第22页/共75页FFCD 8801FFCD 8801研究结果研究结果尽管化
11、疗组在MST、DSF以及生存率方面与手术组相比无统计学意义,但却显示出提高的趋势.鉴于化疗组患者的病期明显比手术组晚，采用多因素Cox 分析后发现:辅助化疗可使OS 和DFS 的风险分别下降26%和30%，HR 分别为0.74(95%CI：0.54-1.02，P=0.063)和0.70(95%CI：0.51-0.97，P=0.032)。第23页/共75页胃癌辅助化疗进胃癌辅助化疗进展展第二代方案的特点:缓解率低；缓解期较短；延长生存期有限毒性很大，难以耐受。第二代方案第24页/共75页胃癌辅助化疗进胃癌辅助化疗进展展第三代方案主要是引入具有突出疗效的新药，包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康、卡
12、培他滨等与传统有效单药所组合的新方案，如 TCF方案(TAX/TXT+CDDP+5-FU)；FOLFIRI（CPT-11+5-Fu+CF）；FOLFOX方案（L-OHP+CF+5-Fu）；XP 方案（Xeloda+DDP）SP 方案（S-1+DDP）第三代方案第25页/共75页第三代方案新药分类第三代方案新药分类紫杉类:紫杉醇（Paclitaxel，PTX）和多西紫杉醇（Docetaxel,TAX）；第三代铂类:奥沙利铂(Oxaliplatin L-OHP)；拓扑异构酶I抑制剂:伊立替康（CPT-11）；新型口服氟嘧啶类:卡培他滨(Xeloda),替吉奥(S-1)单药有效率为17%30%，生存
13、期有所延长。第26页/共75页1.含紫杉类药物的方含紫杉类药物的方案案近10年来，紫杉类药物广泛用于胃癌的化疗，单药治疗胃癌的有效率可以达到20%以上。主要组合方案如：TC、TCF、PC、PCF方案，其中最为著名III期随机试验便是TAX V325试验。第27页/共75页TAX V325试验 DCF 方案该试验由美国 MD Anderson 癌症中心的 JA Ajani 和比利时 Leuven 大学医院的 E Van Cutsem 教授联合主持的一项多国多中心随机临床试验.研究目的:比较泰索帝/PDD/5-Fu（DCF）与 PDD/5Fu(PF)一线治疗进展期胃癌的价值.第28页/共75页V3
14、25 IIV325 II期研究期研究V325 II 期研究主要比较DC和DCF方案的优劣 DC方案 DTX 85 mg/m2 IV d 1 DDP 75 mg/m2,IV d 1 3W DCF方案 DTX 75 mg/m2 IV d 1 DDP 75 mg/m2 IV d 1 5-Fu 750 mg/(m2 d）CIV d15 3W第29页/共75页V325 IIV325 II期研究期研究DCDC方案方案DCFDCF方案方案入组入组 76767979可评价可评价 63636161RR RR 31.8%31.8%54.1%54.1%(P=0.012)(P=0.012)TTPTTP5.0 5.0
15、5.9 5.9(P=0.0008)(P=0.0008)MST MST 9.69.610.510.5(P=0.0064(P=0.0064)第30页/共75页V325 IIV325 II期研究期研究不良反应 DC方案 DCF方案中粒细胞减少发生率 85.3%85.15%口腔炎 30%23%腹泻 20%8%II期临床试验显示，DCF方案疗效优于DC，而毒性可以耐受和控制，因此，独立数据评估委员会推荐DCF作为进一步的III期临床研究的优选方案第31页/共75页V325 IIIV325 III期研究期研究2005 年 6 月初，在第 41 届 ASCO 年会上，JA Ajani 教授和 E.Van C
16、utsem 教授*等，在上述 II 期研究的基础上再报告了 III 期临床研究的最终分析结果。研究设计：445患者DCF组 221人CF组224人CF方案:DDP100mg/m2mg/m25-fu-1000mg/m2mg/m2civd1-54w*J.A.Ajani2005 ASCO Annual Meeting Proceeding第32页/共75页V325 IIIV325 III期研究结期研究结果果 CF方案 DFC方案RR(%)25 37(P=0.011)mTTP(月)3.7 5.6(P=0.0004)mOS(月)8.6 9.2(P=0.012)不良反应 4 3 粒细胞减少发热 14%30
17、%中性粒细胞减少 57%82%第33页/共75页V325 IIIV325 III期研究期研究结论:DCF 方案与CF方案相比:*更佳的RR和 TTP，*中位生存时间明显延长，*尽管DCF 方案的血液学毒性，但可以 预期且易于处理.第34页/共75页V325 IIIV325 III期研究期研究V325 研究是目前全球范围内在晚期胃癌一线治疗的随机多中心 III 期临床试验.2006年4月，美国FDA对新药上市补充申请进行优先审核后，批准了DCF方案用于以前未接受过化疗的晚期胃癌患者，这是FDA十多年来第一次批准一种已证实可延长生存期的治疗晚期胃癌的方案。第35页/共75页含紫杉类药物的方案含紫杉
18、类药物的方案总结:紫杉醇类药物对胃癌确切有效:疗效明显提高毒性可以耐受或控制对延长进展期患者的生存期似有优势 第36页/共75页2.2.含奥沙利铂的方案含奥沙利铂的方案奥沙利铂(L-OHP)作为第三代铂类:与 PDD 和 CBP 具有不完全交叉耐药性 L-OHP与 5-FU 具有协同作用 对 5-FU 耐药的患者也有效Folfox方案(L-OHP+CF+5-FU)是含铂类联合方案中的典型方案，其中以Folfox4、Folfox6、Folfox7研究最多。第37页/共75页FLOFLO与与FLP FLP 比较试验比较试验2006年ASCO年会上，Al-Batran*等报告了比较FLO(5-Fu+
19、LV+L-OHP)与FLP(5-Fu+LV+PDD)方案一线治疗进展期胃腺癌的III期临床研究。研究目的：FLO方案能否在进展期胃腺癌一线治疗中减少毒性，延长TTP。*S.Al-Batran et al S.Al-Batran et al J of Clin OncologyJ of Clin Oncology,2006,2006第38页/共75页FLOFLPFLOFLP试验设计试验设计自2003年8月至2006年1月，总共220例患者随机分入两组，具体用药：FLO组(112）：5-Fu 2600 mg/m2 CIV LV 200 mg/m2 L-OHP 85 mg/m2 q2w FLP组(1
20、08)：5-Fu 2000 mg/m2 CIV LV 200 mg/m2 qw PDD 50 mg/m2 q2w第39页/共75页FLOFLPFLOFLP试验结果试验结果 FLO组 FLP组客观有效率 34%27%中位TTP（月）5.7 3.8（p=0.019）中位TTF（月）5.3 3.1（p=0.028）严重不良反应 8.9%18.6%第40页/共75页FLOFLPFLOFLP试验结论试验结论结论：FLO方案与含FLP方案相比:提高疗效 减少毒性 FLO方案与靶向治疗药物联合提高 疗效第41页/共75页3.3.含喜树碱类药物的方含喜树碱类药物的方案案 CPT-11 是一种 S 期依赖的喜树
21、碱类化疗药物，特异性地抑制拓扑异构酶 I，阻止拓扑异构酶 I 对断裂 DNA 链的修复，最终导致肿瘤细胞死亡。临床研究证实，CPT-11 对大肠癌、宫颈癌、卵巢癌和肺癌等均有活性；近年来 CPT-11开始用于 治疗胃癌的临床研究。第42页/共75页V306V306研究研究IIII期研究期研究2000年Pozzo等*报告了V306研究 随机的II期研究结果。研究目的：比较CPT-11+PDD与 CPT-11+CF/5-FU治疗进展期期胃癌的疗效。研究设计：CPT-11+PDD组74人146名患者CPT-11+5-FU组72人*PozzoCetalProcAmSocClinOncol2000第43
22、页/共75页V306V306研究结果研究结果 CPT-11+LF CPT-11+DDP 例数 74 72RR(%)34 28 mTTP(月)6.5 4.5(P=0.0001)mOS(月)10.7 6.9(P=0.003）一年生存(%)44 25第44页/共75页V306 V306 IIII期期研究结论研究结论CPT-11+LF 组不良反应小，有生存与安全的优势。CPT-11+CF/5-FU组产生较多的腹泻，CPT-11+PDD组中性粒细胞减少的发生率较高。第45页/共75页 2005年ASCO年会上，Dank*报告CPT-11联合5-FU治疗晚胃癌的III期临床试验.研究设计：CPT-1180
23、mg/m2CPT-1180mg/m2，CF500mg/m2CF500mg/m2，5-FU2000mg/m2civ5-FU2000mg/m2civ，qw6wqw6w333例晚期胃癌CPT-11CPT-11方方 案组案组170170例例PFPF方案组方案组163163例例PDD100mg/m2d1PDD100mg/m2d1，5-FU1000mg/m2/dd15-FU1000mg/m2/dd15 5q4wq4w*DankMetalProcAmSocClin,2005CPT-11CPT-11联合联合5-FU III5-FU III期临床试验期临床试验第46页/共75页CPT-11方案IIIIII期试验
24、结果期试验结果 CPT-11+LF CPT-11+DDP RR(%)32 26TTP(月)5.0 4.2（P=0.018)TTF(月)4.0 3.4(P=0.002)OS 9.0 8.7(P0.53)第47页/共75页CPT-11方案IIIIII期研究结论期研究结论研究结论：CPT-11联合LF组在疾病进展期方面比CPT-11+DDP组有优势，但在总生存期上并没有显出优势，有待进一步验证。第48页/共75页4.4.含新型口服嘧啶类方案含新型口服嘧啶类方案 新型口服氟嘧啶类主要有:卡培他滨(Xeloda),替吉奥(S-1)等，单药一线治疗晚期胃癌的RR:24%联合用药方案,多是由Xeloda或S
25、-1结合PDD组成,即XP方案和SP方案。第49页/共75页CE （羧酸脂酶）（羧酸脂酶）CyD（胞苷脱氨酶）（胞苷脱氨酶）TP （胸苷磷酸化酶）：瘤组织中高于正常组织（胸苷磷酸化酶）：瘤组织中高于正常组织310倍倍.CAPE5-DFCR5-DFUR5-FU 小肠小肠 肝及瘤肝及瘤 瘤瘤 CE CyD TP 希罗达的作用机理希罗达的作用机理第50页/共75页含Xeloda的联合方案 2006年第42届ACSO会上,Kang Y报道了一项包括中国在内的多国、多中心随机期临床研究研究目的:比较了XP方案与FP方案一线治疗晚期胃癌的疗效及安全性。第51页/共75页含Xeloda的联合方案自2003年
26、3月至2005年1月，在13个国家的46个中心总共入组了316例晚期胃癌患者中位化疗5个周期，中位随访22.1个月；主要观察指标为无进展生存期（PFS）。第52页/共75页ML17032:CAPE vs DDP trial designFPCisplatin80 mg/m2 3-hour i.v.infusion5-FU c.i.800 mg/m2/day;d15 q3wXPCisplatin80 mg/m2 3-hour i.v.infusionCapecitabine 1000 mg/m2 twice daily;d114 q3wKPS 70%1875 yearsAdvanced and/
27、ormetastatic gastric cancer(AGC)1 measurable lesionNo prior treatment for AGCRANDO MIZATION第53页/共75页 Xeloda三期试验研究结三期试验研究结果果 Xeloda+DDP 5-FU+DDP RR(%)41 29(P=0.03)PF S(月)5.6 5.0OS 10.5 9.3第54页/共75页ML17032:XP vs FPprogression-free survival HR 0.81 Estimated probabilityHR=0.81(95%CI:0.631.04)Compared t
28、o HR upper limit 1.25,p=0.00080Months24681012141618202224261.00.80.60.40.20.0Per protocol analysisXP(n=139)FP(n=137)Median PFSmonths(95%CI)5.6(4.97.3)5.0(4.26.3)第55页/共75页 Xeloda三期研究结论三期研究结论XP方案的PFS不低于FP总缓解率明显优于FP，两方案的安全性相似；Xeloda可以减少住院时间和简化方案，应该成为进展期胃癌治疗的新选。第56页/共75页S-1是一种口服氟尿嘧啶衍生物抗癌剂，它包括替加氟（FT-207）
29、和以下两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（OXO）。5-FUCDHPCDHP胃肠toxicityP-450（肝内）FT-207OXOOXOFdUMP(活性产物)丙氨酸肝内DPD降解含含S-1S-1的化疗方案的化疗方案第57页/共75页S-1()单药一线治疗AGC(日本报告)AuthorAuthorn nCRCRPRPRRR%RR%Sugimchi,1995Sugimchi,1995Sakata,1998Sakata,1998Takuchi,1999Takuchi,1999Tsujitani,2001Tsujitani,2001Teruya,2001Teruya,2001Imamura,
30、2001Imamura,2001Yoshida,2001Yoshida,2001Kobayashi,200Kobayashi,2002828101101129129161626262121191928280 01 10 00 00 00 00 00 01515444460608 810105 59 91111545445454747505038382424474739393683681 11621624444第58页/共75页S-1S-1联合方案的联合方案的期试期试验验国家国家研究方案研究方案人数人数RR(%)RR(%)OS(OS(月月)日本日本(2007ASCO2007ASCO)S-1 S-
31、1 S-1 S-1 DDPDDP15215215315331.131.154.054.011.211.2*13.213.2中国中国S-1S-1DDPDDP 5-FU 5-FUDDPDDP7474737337.8 37.8*19.219.212.912.99.29.2*P10min,q3w入组例数：36/38人研究结果:CR 2 PR 6 MS 7.8月 TTP 4.6月 RR 21%AnnalsofOncology,2003,1410,1543-1548第68页/共75页培美曲塞联合顺铂治疗胃癌培美曲塞联合顺铂治疗胃癌方案：培美曲塞 500 mg/m2,ivgtt,d1 顺铂 75 mg/m2
32、,ivgtt,d1 q3w入组例数：50/50人结果:CR 0 OS 6.6月 PR 13 TTP 2.8月 SD 15 RR 30%PD 21 BangY,etal,ASCO2006第69页/共75页培美曲塞联合奥沙利铂铂治疗胃癌培美曲塞联合奥沙利铂铂治疗胃癌方案：培美曲塞 500 mg/m2,ivgtt,d1 奥沙利铂 120 mg/m2,ivgtt,d1 q3w入组例数：13/13人结果:CR 3 PR 2 SD 3 RR 38.5%第70页/共75页胃癌的分子靶向治疗胃癌的分子靶向治疗胃癌的分子靶向治疗同样也是基于靶向药物与基本药物的联合。常见靶向药物分类 ：作用环节作用机制或靶点代表
33、药物信号传导Ras途径EGFR，PDGFR等格列卫格列卫 、赫赛汀、爱必妥、赫赛汀、爱必妥酪氨酸激酶易瑞沙、特罗凯、多吉美血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGF阿瓦斯汀血管生成抑制因子恩度第71页/共75页胃癌的分子靶向治疗胃癌的分子靶向治疗TOGA研究：XP方案联合赫赛汀治疗Her-2阳性的胃癌；MAGIC研究：ECX方案联合阿瓦斯汀胃癌术后辅助化疗；意大利PINO 等开展的爱必妥联合FOLFIRI方案治疗晚期胃癌和胃食管连接处腺癌患者。总之，靶向治疗也必将胃癌术后辅助化疗的组成部分。第72页/共75页结语结语（1）5-Fu和/或PDD仍然是胃癌化疗的基础。（2）以PTX/TAX、L-OHP、CPT-11或Xeloda为主的新一代联合化疗可以提高晚期胃癌的客观缓解率，生存期也有所延长,业已成为主流方案（3）虽然，目前胃癌的化疗仍然缺乏一致公认的“金标准”方案，但是近3年来有关研究的确取得了显著的进步，因此，可以认为将很快找到广泛认可的一线标准方案。第73页/共75页第74页/共75页感谢您的观看！第75页/共75页