《第13章缺血再灌注损伤ppt课件.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第13章缺血再灌注损伤ppt课件.pptx（37页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、一、概念一、概念 缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血再灌注损伤现象，称为缺血再灌注损伤钙反常钙反常 预先用无钙溶液灌流大鼠心脏预先用无钙溶液灌流大鼠心脏2 2分钟后，恢复正常含分钟后，恢复正常含钙溶液灌流时，心肌细胞酶释放增加、肌纤维过度收钙溶液灌流时，心肌细胞酶释放增加、肌纤维过度收缩及心肌电信号异常的现象。缩及心肌电信号异常的现象。氧反常氧反常 用低氧或无氧灌注液灌注组织器官或在缺氧条件下用低氧或无氧灌注液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一段时间后恢复正常氧供应，组织及细胞的培养细胞一段时间后恢复正常氧供应，组织及细
2、胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重的现象。损伤不仅未能恢复，反而更趋严重的现象。二、缺血二、缺血-再灌注损伤的原因再灌注损伤的原因全身循环障碍后恢复血供全身循环障碍后恢复血供休克、冠脉痉挛、心脏骤停后复苏休克、冠脉痉挛、心脏骤停后复苏组织器官缺血后血液恢复：组织器官缺血后血液恢复：器官移植及断肢再植术器官移植及断肢再植术血管再通：血管再通：动脉搭桥动脉搭桥,经皮腔内冠状动脉成形术（经皮腔内冠状动脉成形术（PTCAPTCA）,溶栓疗法溶栓疗法体外循环术体外循环术PHPH反常反常:代酸是细胞功能和代谢紊乱的重要原因，但在再灌注时代酸是细胞功能和代谢紊乱的重要原因，但在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中
3、毒，损伤却进一步加重的现象。迅速纠正缺血组织的酸中毒，损伤却进一步加重的现象。过长过长坏死坏死缺血时间太长或太短均不易发生缺血时间太长或太短均不易发生IRI过短过短功能恢复功能恢复1、缺血时间的长短、缺血时间的长短三、缺血三、缺血-再灌注损伤的条件再灌注损伤的条件2、侧支循环代偿情况、侧支循环代偿情况易形成侧支循环者，不易发生再灌注损伤。易形成侧支循环者，不易发生再灌注损伤。3、需氧程度、需氧程度对氧需求高的组织，易发生再灌注损伤对氧需求高的组织，易发生再灌注损伤4、再灌注条件、再灌注条件低压、低温、低低压、低温、低pH、低钠、低钙可减轻损伤，反之加重、低钠、低钙可减轻损伤，反之加重（一）自由
4、基的概念与类型（一）自由基的概念与类型四、缺血四、缺血-再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制自由基是指在外层电子轨道含有单个不配对电子的原子、自由基是指在外层电子轨道含有单个不配对电子的原子、原子团或分子的总称。原子团或分子的总称。1、自由基的概念、自由基的概念2、自由基的种类、自由基的种类（1）氧自由基）氧自由基由氧诱发的自由基称为氧自由基由氧诱发的自由基称为氧自由基非脂质氧自由基非脂质氧自由基O2、OH、NO、ONOO-（2）其他）其他L.，Cl.，CH3.等等氧自由基氧自由基+多价不饱和脂肪酸多价不饱和脂肪酸LO.LOO.脂质氧自由基脂质氧自由基3、活性氧、活性氧一类由氧形成的、化学
5、性质较基质氧活泼的含氧代谢产物。一类由氧形成的、化学性质较基质氧活泼的含氧代谢产物。氧自由基氧自由基非氧自由基：非氧自由基：单线态氧（单线态氧（1O2）:易激发态氧，易氧化不饱和脂肪酸易激发态氧，易氧化不饱和脂肪酸H2O2O2+e O-2+e H202+e OH+eH20+O2+e O-2（二）自由基的代谢（二）自由基的代谢（三）缺血（三）缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制再灌注时氧自由基生成增多的机制1、黄嘌呤氧化酶途径（血管内皮源性）黄嘌呤氧化酶途径（血管内皮源性）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XO)10%黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(XD)90%组织缺血缺氧时，组织缺血缺氧时，1.黄嘌呤氧化酶
6、途径黄嘌呤氧化酶途径ATPAMP再再灌灌注注期期缺缺血血期期XD次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷XOCa2+OHFe2+黄嘌呤黄嘌呤+2HO+22O.-腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷ADP次黄嘌呤次黄嘌呤O2XO尿酸尿酸+O.H22O2_+黄嘌呤氧化酶含量较低黄嘌呤氧化酶含量较低(+)(+)缺血缺血,缺氧缺氧补体补体趋化物质趋化物质中性粒细胞中性粒细胞聚集聚集,耗氧耗氧氧经氧经NADPH氧氧化酶和化酶和NADH氧氧化酶催化生成大化酶催化生成大量氧自由基量氧自由基中性粒细胞中性粒细胞的呼吸爆发的呼吸爆发2.中性粒细胞途径中性粒细胞途径再灌再灌缺血后缺血后ATP的产生的产生Ca2+进入线粒体进入线粒体细胞色素氧化酶
7、细胞色素氧化酶的功能失调的功能失调:O2+4eH2O+ATPO2+eO-2+eH202+eOH+eH20+O2+eO-2Ca2+进入线粒体使进入线粒体使Mn-SOD减少减少3.线粒体途径线粒体途径(mitochondrionpathway)清除氧自由基的能力清除氧自由基的能力因自由基外层轨道上有一个不配对的电子，其因自由基外层轨道上有一个不配对的电子，其化化学性质十分活泼学性质十分活泼，从其它物质分子结构的外层轨，从其它物质分子结构的外层轨道上夺取电子，引发一个生成新自由基的连锁反道上夺取电子，引发一个生成新自由基的连锁反应。应。被夺取电子的物质分子结构因缺少一个电子发生被夺取电子的物质分子结
8、构因缺少一个电子发生结构的改变受损同时生成新的自由基。结构的改变受损同时生成新的自由基。自由基对细胞的损伤包括细胞的各种结构成分。自由基对细胞的损伤包括细胞的各种结构成分。如膜磷脂、蛋白质、核酸等。如膜磷脂、蛋白质、核酸等。(四四)氧自由基的损伤作用氧自由基的损伤作用(1)(1)破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构脂质脂质过氧化过氧化膜不饱和膜不饱和脂肪酸脂肪酸不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调蛋白质比例失调膜液态性膜液态性流动性流动性膜通透性膜通透性CaCa2+2+内流内流1.1.膜脂质过氧化作用增强膜脂质过氧化作用增强自由基损伤细胞的早期表现自由基损伤细胞的早期表现自由基与不饱和脂肪酸形
9、成脂质自由基和过氧化物自由基与不饱和脂肪酸形成脂质自由基和过氧化物(-)(-)(2)(2)间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能脂质之间交联脂质之间交联抑制钙泵、钠泵抑制钙泵、钠泵NaNa2+2+/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白胞内胞内NaNa2+2+、CaCa2+2+钙超载、细胞肿胀钙超载、细胞肿胀(+)(+)(3)(3)促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成膜脂质膜脂质过氧化过氧化磷脂酶磷脂酶C C磷脂酶磷脂酶D D膜磷脂分解膜磷脂分解花生四烯酸花生四烯酸脂氧合酶脂氧合酶白三烯白三烯过氧化物过氧化物环氧合酶环氧合酶前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物OHOH.T
10、XATXA2 2PGPG自由基自由基(4)(4)减少减少ATPATP生成生成线粒体膜脂质过氧化，抑制线粒体功能，线粒体膜脂质过氧化，抑制线粒体功能，ATPATP生成减少生成减少2.2.抑制蛋白质的功能抑制蛋白质的功能蛋白质蛋白质-蛋蛋白质交联白质交联蛋白质蛋白质断裂断裂二硫交联二硫交联脂质脂质-脂质交联脂质交联脂质脂质-蛋蛋白质交联白质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化脂肪酸氧化脂肪酸氧化从氧化的脂从氧化的脂肪酸释出的肪酸释出的丙二醛丙二醛MDAMDA-S-S-S-S-OHHOOHHOCHCH3 3-S-S-O O蛋白质变性蛋白质变性蛋白质蛋白质(酶酶)交联交联巯基氧化，肌纤维蛋白对巯基氧化，肌纤维蛋
11、白对CaCa2+2+反应性反应性心肌收缩力心肌收缩力肌浆网钙转运蛋白受损肌浆网钙转运蛋白受损钙调节异常钙调节异常2.2.抑制蛋白质功能抑制蛋白质功能核酸碱基的羟化，核酸碱基的羟化，DNADNA的断裂、染色体的断裂的断裂、染色体的断裂染色体畸变或细胞死亡染色体畸变或细胞死亡3.3.破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体80%80%由由OHOH所致所致3.3.破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体4.4.其他其他超氧阴离子可灭活超氧阴离子可灭活NONO，影响血管舒缩反应，影响血管舒缩反应羟自由基可促进白细胞粘附到血管，生成趋化因子和羟自由基可促进白细胞粘附到血管，生成趋化因子和白细胞激活因子白细胞激活因子促进
12、组织因子生成和释放，加重促进组织因子生成和释放，加重DICDIC二、钙超载二、钙超载(一一)基本概念基本概念缺血再灌注损伤时，胞浆内钙浓度明显增加，缺血再灌注损伤时，胞浆内钙浓度明显增加，钙浓度升高的程度与细胞受损程度成正比。钙浓度升高的程度与细胞受损程度成正比。各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载细胞损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载正常正常:细胞外细胞外Ca2+10-3mol/L细胞内细胞内Ca2+10-7mol/L细胞外细胞外Ca2+是细胞内是细胞内Ca2+10000倍倍影响因素：影响因素：（1）跨膜钠浓度
13、梯度跨膜钠浓度梯度（2）细胞内的氢浓度）细胞内的氢浓度此外还有此外还有Ca2+ATPMg2+(二二)钙超载的机制钙超载的机制Na+-Ca2+交换蛋交换蛋白白Ca2+BPrMtSRCa2+Ca2+Ca2+泵泵Ca2+Ca2+Ca2+3Na+-钙超载主要发生在灌注期，主要原因是钙内流增加钙超载主要发生在灌注期，主要原因是钙内流增加（1）细胞内高）细胞内高Na+直接激活直接激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白缺血缺血ATPNa+泵泵细胞内细胞内Na+激活激活Na+-Ca2+交交换蛋白换蛋白Ca2+进入细胞进入细胞K+Na+3Na+Ca2+ATPNa+Ca2+1、Na+-Ca2+交换异常交换异常(2)
14、细胞内高细胞内高H+间接激活间接激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白质膜质膜Na+/H+交换蛋白主要受细胞内交换蛋白主要受细胞内H+的变化调节的变化调节缺血时：无氧代谢缺血时：无氧代谢产生产生H+增多增多再再灌灌时时：组组织织间间液液H+迅迅速速减减少少细细胞胞内内外外较较高高的的H+浓浓度度差差Na+H+激活激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白激活激活Na+/H+交换蛋白交换蛋白细胞内细胞内Na+激活钠泵激活钠泵（3）PKC活化对活化对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活作用交换蛋白的间接激活作用1肾上腺素能受体激活肾上腺素能受体激活G蛋白蛋白-PLCH+/Na+交换激活交换激活(3)ATP产
15、生产生(+)2.生物膜损伤致细胞内钙超载生物膜损伤致细胞内钙超载(1)细胞膜损伤细胞膜损伤无钙液无钙液膜外板与糖被膜分离膜外板与糖被膜分离Ca2+磷脂酶磷脂酶膜磷脂降解膜磷脂降解自由基自由基膜脂质过氧化膜脂质过氧化(2)线粒体及肌浆网损伤线粒体及肌浆网损伤线粒体和线粒体和SR摄摄Ca2+钙泵能量不足钙泵能量不足膜通透性膜通透性1.线粒体功能障碍线粒体功能障碍线粒体线粒体摄摄Ca2+消耗消耗ATP磷酸钙磷酸钙抑制氧化抑制氧化磷酸化磷酸化2.激活多种酶激活多种酶ATPCa2+(+)磷脂酶磷脂酶膜磷脂分解膜磷脂分解膜受损膜受损花生四烯酸、溶血磷脂花生四烯酸、溶血磷脂(三三)钙超载引起缺血再灌注损伤的
16、机制钙超载引起缺血再灌注损伤的机制（1）激活磷脂酶）激活磷脂酶（2）激活蛋白酶：）激活蛋白酶：促使细胞膜和结构蛋白分解促使细胞膜和结构蛋白分解（3）激活）激活ATP酶：酶：加速加速ATP消耗消耗（4）激活核酶：）激活核酶：引起染色体损伤引起染色体损伤3.再灌注性心律失常再灌注性心律失常Na+-Ca2+交换交换一过性内一过性内向离子流向离子流迟后除极迟后除极4.促进氧自由基生成促进氧自由基生成Ca2+(+)Ca2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶(XDXO)5.肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩胞内胞内Ca2+收缩收缩再灌注再灌注H+H+对心肌收缩的抑制对心肌收缩的抑制引起心肌纤维断裂引起心肌纤维断裂三、
17、白细胞的作用三、白细胞的作用1.趋化因子生成增多趋化因子生成增多(一一)再灌注时中性粒细胞增多的机制再灌注时中性粒细胞增多的机制白三烯、血小板活化因子、补体、激肽、白介素白三烯、血小板活化因子、补体、激肽、白介素中性粒细胞聚集中性粒细胞聚集无复流现象：无复流现象：器官缺血一段时间后，恢复血流，缺血区得不到充分血器官缺血一段时间后，恢复血流，缺血区得不到充分血液灌流的现象液灌流的现象中性粒细胞激活及其致炎细胞因子的释放为其基础中性粒细胞激活及其致炎细胞因子的释放为其基础2.细胞黏附分子生成增多细胞黏附分子生成增多(二二)中性粒细胞介导的再灌注损伤的机制中性粒细胞介导的再灌注损伤的机制1.微血管损
18、伤微血管损伤L-selectinVSMCVSMCMyocyteMyocyteMyocyte内皮内皮RollingNeutrophilOFR,C5a,PAF+NO,Adenosine_IntegrinsCD11/CD18AdhesionMigrationOFR,ProteasesVSMCVSMCVSMC肌细胞肌细胞 肌细胞肌细胞ExtravasationPECAM-1ICAMP-selectin内皮内皮肌细胞肌细胞A、超氧阴离子造成血管壁损伤、超氧阴离子造成血管壁损伤B、液体流入组织间隙引起水肿、液体流入组织间隙引起水肿C、红细胞聚集呈缗钱状、红细胞聚集呈缗钱状D、白细胞粘附于内皮细胞、白细胞粘
19、附于内皮细胞E、毛细胞血管狭窄、毛细胞血管狭窄F、血小板、血小板G、血栓形成、血栓形成2.细胞损伤细胞损伤1.再灌注性心律失常再灌注性心律失常特点特点:室性心律失常为主室性心律失常为主,室性心动过速和纤颤最常见室性心动过速和纤颤最常见影响因素：影响因素：缺血时间缺血时间缺血心肌的数量缺血心肌的数量缺血的程度缺血的程度再灌注血流速度及电解质紊乱情况再灌注血流速度及电解质紊乱情况（一）心肌缺血再灌注损伤（一）心肌缺血再灌注损伤五、机体的功能及代谢变化五、机体的功能及代谢变化1.再灌注性心律失常再灌注性心律失常发生机制：发生机制：ATP减少，减少，KATP激活，钾外流，细胞膜超极化，兴奋激活，钾外流
20、，细胞膜超极化，兴奋性下降性下降Na+-Ca2+交换蛋白反向转运，平台期进入细胞内的交换蛋白反向转运，平台期进入细胞内的Ca2+增加，出现心肌动作电位后短暂除极，易造成传导增加，出现心肌动作电位后短暂除极，易造成传导减慢减慢缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差异，易形缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差异，易形成兴奋折返成兴奋折返再灌注血流将细胞外的再灌注血流将细胞外的K+、乳酸等代谢产物冲走，也、乳酸等代谢产物冲走，也会暂时影响周围的电生理特性。会暂时影响周围的电生理特性。（一）心肌缺血再灌注损伤（一）心肌缺血再灌注损伤五、机体的功能及代谢变化五、机体的功能及代谢变化（一）心肌缺血再灌注
21、损伤（一）心肌缺血再灌注损伤2.心肌顿抑心肌顿抑心肌并未因缺血发生不可逆性损伤，但在再灌注血心肌并未因缺血发生不可逆性损伤，但在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后一段时间内，心肌出现的流已恢复或基本恢复正常后一段时间内，心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象，称为心肌顿抑。可逆性收缩功能降低的现象，称为心肌顿抑。自由基的作用和钙超载是其主要机制自由基的作用和钙超载是其主要机制五、机体的功能及代谢变化五、机体的功能及代谢变化3.再灌注对心肌代谢的影响再灌注对心肌代谢的影响线粒体受损线粒体受损能量合成能量合成再灌注再灌注底物冲走底物冲走高能磷酸高能磷酸化合物化合物4.再灌注对心肌超微结构的影响再灌注对心
22、肌超微结构的影响细胞膜破坏，线粒体肿胀，嵴断裂，溶解，空泡形成细胞膜破坏，线粒体肿胀，嵴断裂，溶解，空泡形成收缩带，肌原纤维断裂，心肌出血、坏死收缩带，肌原纤维断裂，心肌出血、坏死（二）脑缺血（二）脑缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化1、能量代谢障碍、能量代谢障碍（1）ATP、CP、G、糖原、糖原，乳酸，乳酸（2）cAMPcGMP磷脂酶激活磷脂酶激活游离脂肪酸增加游离脂肪酸增加脂质过氧化脂质过氧化（3）氨基酸代谢有明显变化：兴奋性）氨基酸代谢有明显变化：兴奋性抑制性抑制性（4）病理性慢波）病理性慢波2、脑结构变化、脑结构变化脑水肿脑水肿,脑细胞坏死脑细胞坏死.1.小肠小肠黏膜屏障通透性黏膜屏障通透性 菌血症或内毒素血症菌血症或内毒素血症2.急性肾功衰急性肾功衰（三（三)其他器官、组织的缺血再灌注损伤其他器官、组织的缺血再灌注损伤尽量缩短脏器缺血时间尽量缩短脏器缺血时间改善缺血组织代谢改善缺血组织代谢清除自由基及活性氧清除自由基及活性氧减轻钙超载：钙拮抗剂减轻钙超载：钙拮抗剂Na2+/Ca2+、Na2+/H+交换抑制剂交换抑制剂其它药物：其它药物：细胞保护剂细胞保护剂扩管扩管稳膜等稳膜等启动内源性保护机制：应激蛋白表达启动内源性保护机制：应激蛋白表达心肌缺血预处理心肌缺血预处理六、防治的病理生理基础六、防治的病理生理基础