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1、失眠的治疗前 言人一生中有三分之一的时间是在睡眠中度过，五天不睡眠人就会死去，可见睡眠是人的生理需要。睡眠作为生命所必须的过程，是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的组成部分。据世界卫生组织调查，27%的人有睡眠问题。国际精神卫生组织主办的全球睡眠和健康计划于2001年发起了一项全球性的活动将每年的3月21日，即春季的第一天定为“世界睡眠日”。什么是睡眠？生存有两种状态：睡眠，觉醒。睡眠是感官意识降低、自主活动丧失的一种生理状态。睡眠是一种主动的大脑活动过程，并非被动状态或现象。睡眠是一种周期性状态。正常睡眠 睡眠结构正常睡眠周期分5个时期两个时相非快速眼动睡眠(NREM)(或
2、称慢波睡眠)快速眼动睡眠(REM)(或称快波睡眠)以NREM睡眠开始，通常整个晚上3-5个循环每个周期大约90-110分钟睡眠结构1期睡眠，占总睡眠时间约5%处于半睡半醒之间眼球活动缓慢肌肉活动放缓易被唤醒2期睡眠，占总睡眠时间约50%大脑活动减慢呼吸均匀眼动停止睡眠结构3、4期睡眠，占总睡眠时间约25%对恢复体力起重要作用肌肉活动消失很难唤醒5快速眼动睡眠，占总睡眠时间约20%大脑对白天的经验进行整合呼吸加快、变浅、不规则眼球向各方向快速跳动，肢体肌肉暂时瘫痪睡眠结构的重要性睡眠的生理作用与稳定、完整的睡眠结构有关，因此任何形式的睡眠障碍，只要影响睡眠结构，均可能影响机体的生理功能临床最常见
3、的睡眠障碍是各种形式的失眠、入睡障碍、醒转次数增加、早醒、浅睡眠等，均为睡眠结构稳定性与完整性产生影响 睡眠障碍失 眠 定义：严格意义上说是指入睡或维持睡眠困难。临床通常指患者对睡眠时间和/或质量不满意并且影响白天社会功能的一种主观体验。失眠的发病率(%)中国 45.4 曼彻斯特 32安卡拉 32.9 长崎8.3雅典 21.7 巴黎29.3班加罗尔 20.2 圣地亚哥 39.5柏林 29.0 西雅图 23.3格罗宁根 34.0 所有城市 26.8伊巴丹 14.5美因兹 32失眠的分类根据病程分类：一过性或急性失眠：病程小于4周；短期或亚急性失眠：病程大于4周小于6月；长期或慢性失眠：病程大于6
4、月。失眠的分类 依据严重程度分类：轻度失眠：偶尔发生，对生活质量影响小；中度失眠：每晚发生，中度影响生活质量，伴有一定的症状（易激惹、焦虑、疲乏等）；重度失眠：每晚发生，中度或严重影响生活质量，临床症状表现突出（易激惹、焦虑、疲乏等）。失眠的分类依据临床表现形式分类入睡期失眠睡眠维持期失眠睡眠结束期失眠失眠的特征入睡困难夜间易醒并且再次入睡困难次日早醒不能恢复体力的睡眠睡眠质量不好失眠的表现（1）睡眠时间不足入睡困难：超过30分钟熟睡维持困难：易醒（2次/夜，5min/次）、早醒睡眠效率下降：浅睡眠为主，缺乏III期与IV期睡眠，无生长激素分泌峰值失眠的表现（2）白天有缺睡症状晨起后无清晰感，
5、不能恢复精力充沛白天头昏、疲乏、无力或嗜睡认知功能受损 工作与学习能力下降 记忆力下降 注意力不能集中等短短暂暂失失眠眠或或短短期期失失眠眠常常见见的的原原因因是是睡睡眠眠环环境境（如如不不熟熟悉悉或或不不适适于于睡睡觉觉的的环环境境）或或起起居居习习惯惯的的突突然然改改变变（如如跨跨时时区区）或或应应激激性性生生活活事事件件。饮饮酒酒、吸吸烟烟或或服服用用某些药物也可致短暂失眠。某些药物也可致短暂失眠。短期失眠常见原因长期失眠常见原因 长期失眠的常见原因有精神方面的失调、抑郁症、长期用药或饮酒。短期失眠可转变成长期失眠。失眠增加了发生精神疾病的危险失眠增加了发生精神疾病的危险0 02 24
6、46 68 81010121214141616抑郁抑郁抑郁抑郁焦虑焦虑焦虑焦虑酗酒酗酒酗酒酗酒滥用药物滥用药物滥用药物滥用药物失眠失眠失眠失眠 (n(n =240)240)无失眠无失眠无失眠无失眠(n(n =739)739)Breslau et al.,Biol Psychiatry,19963.53.5年的发生率年的发生率年的发生率年的发生率(%)(%)4-倍倍 2倍倍 8倍倍 0.5倍倍 抑郁患者大多有入睡困难与夜间多次觉醒抑郁患者（抑郁患者（HRSD评分为评分为1或或2）失眠的比率为）失眠的比率为93%MccLL wv,et al.J Sleep Res.2000(9):43-48.80
7、8068能够引起失眠的物质抗胆碱能药抗胆碱能药抗胆碱能药抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药抗高血压药抗高血压药抗高血压药抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药支气管扩张药支气管扩张药支气管扩张药CNSCNSCNS兴奋药兴奋药兴奋药处方药处方药处方药处方药处方药处方药1,2 1,2 1,2:药物和精神活性物质的不恰当使用药物和精神活性物质的不恰当使用药物和精神活性物质的不恰当使用药物和精神活性物质的不恰当使用药物和精神活性物质的不恰当使用药物和精神活性物质的不恰当使用1-31-31-3 :uuu酒酒酒酒酒酒uuu咖啡因咖啡因咖啡因咖啡因咖啡因咖啡因uuu尼古丁尼古丁尼古丁尼古丁尼古丁尼古丁uuu平时营养药物平时营养药物
8、平时营养药物平时营养药物平时营养药物平时营养药物uuu皮质类固醇皮质类固醇皮质类固醇皮质类固醇皮质类固醇皮质类固醇uuu减充血药减充血药减充血药减充血药减充血药减充血药uuu利尿药利尿药利尿药利尿药利尿药利尿药uuu组织胺组织胺组织胺组织胺组织胺组织胺2 22 受体阻断药受体阻断药受体阻断药受体阻断药受体阻断药受体阻断药1.Ashton H.Sleep.1994;175-211.2.Becker PM,et al.Postgrad Med.1993;93:66-85.3.Brunton SA.Family Practice Recertification.1992;14:149-168.失眠的
9、治疗非药物治疗药物治疗非药物治疗的方法保持规律的作息时间保持规律的作息时间1 1营造安静的就寝环境营造安静的就寝环境1 1避免床上看电视避免床上看电视1 1限制傍晚以后使用尼古丁限制傍晚以后使用尼古丁 咖啡因和酒咖啡因和酒1,21,2适当的锻炼适当的锻炼,但不要在就寝前锻炼但不要在就寝前锻炼1,21,2避免打瞌睡避免打瞌睡1,21,2如果饥饿的话如果饥饿的话,就寝前可以少吃一些东西就寝前可以少吃一些东西1 1 “睡眠卫生睡眠卫生睡眠卫生睡眠卫生”1.Brunton SA.Family Practice Recertification.1992;14:149-170.2.Hauri PJ.Cli
10、n Chest Med.1998;19:157-168.放松治疗放松治疗放松治疗放松治疗降低警觉性降低警觉性降低警觉性降低警觉性 生物反馈生物反馈生物反馈生物反馈 渐进性肌肉松弛渐进性肌肉松弛渐进性肌肉松弛渐进性肌肉松弛睡眠限制治疗睡眠限制治疗睡眠限制治疗睡眠限制治疗提高睡眠效率提高睡眠效率提高睡眠效率提高睡眠效率 限制床上时间限制床上时间限制床上时间限制床上时间 增加床上睡觉时间增加床上睡觉时间增加床上睡觉时间增加床上睡觉时间%认知行为治疗认知行为治疗认知行为治疗认知行为治疗纠正不恰当的睡眠观念纠正不恰当的睡眠观念纠正不恰当的睡眠观念纠正不恰当的睡眠观念 提高应对技巧提高应对技巧提高应对技巧
11、提高应对技巧 减轻对睡眠的焦虑减轻对睡眠的焦虑减轻对睡眠的焦虑减轻对睡眠的焦虑非药物治疗的方法行为干预行为干预行为干预行为干预NHLBI Working Group on Insomnia.Am Fam Physician.1999;59:3029-3038.药物治疗的方法草药草药草药草药:例如例如例如例如:绝大多数没有特点绝大多数没有特点绝大多数没有特点绝大多数没有特点几乎没有科学证据支持其能改善几乎没有科学证据支持其能改善几乎没有科学证据支持其能改善几乎没有科学证据支持其能改善失眠失眠失眠失眠颉草根颉草根颉草根颉草根(Valerian Root)(Valerian Root)钙片钙片钙片钙
12、片卡哇卡哇卡哇卡哇卡哇卡哇卡哇卡哇(Kava Kava)(Kava Kava)非处方安眠药非处方安眠药非处方安眠药非处方安眠药 Hauri PJ.Clin Chest Med.1998;19:157-168.Wheatley D.Phytother Res 2001 Sep;15(6):549-51 Kava and valerian in the treatment of stress-induced insomnia.颉草会致多梦颉草会致多梦(16%),卡哇会致头晕卡哇会致头晕(12%).副反应副反应:褪黑素（脑白金）褪黑素（脑白金）褪黑素（脑白金）褪黑素（脑白金）:松果体分泌的激素松果体
13、分泌的激素松果体分泌的激素松果体分泌的激素1 1可作用于视交叉神经核受体可作用于视交叉神经核受体可作用于视交叉神经核受体可作用于视交叉神经核受体2 2可增加睡眠可增加睡眠可增加睡眠可增加睡眠2 2可调整生物节律可调整生物节律可调整生物节律可调整生物节律1,21,2安全性和耐受性尚不清楚安全性和耐受性尚不清楚安全性和耐受性尚不清楚安全性和耐受性尚不清楚3 3对失眠病人的疗效不肯定对失眠病人的疗效不肯定对失眠病人的疗效不肯定对失眠病人的疗效不肯定2 2大大大大样本临床验证缺乏样本临床验证缺乏样本临床验证缺乏样本临床验证缺乏药物治疗的方法非处方安眠药非处方安眠药非处方安眠药非处方安眠药 (cont)
14、(cont)1.Hauri PJ.Clin Chest Med.1998;19:157-168.2.NHLBI Working Group on Insomnia.Am Fam Physician.1999;59:3029-3038.3.Siegrist C,et al.J Pineal Res.2001;30:34-42.药物治疗的方法 有镇静作用有镇静作用有镇静作用有镇静作用的抗组胺药的抗组胺药的抗组胺药的抗组胺药:苯海拉明苯海拉明异丙嗪（非那根）异丙嗪（非那根）氯苯吡胺（扑尔敏）氯苯吡胺（扑尔敏）阻断阻断阻断阻断 H H1 1 受体受体受体受体推荐剂量下是安全的推荐剂量下是安全的推荐剂量
15、下是安全的推荐剂量下是安全的短期治疗失眠可能有效短期治疗失眠可能有效短期治疗失眠可能有效短期治疗失眠可能有效长期疗效尚无证据长期疗效尚无证据长期疗效尚无证据长期疗效尚无证据可能有不良反应可能有不良反应可能有不良反应可能有不良反应非处方安眠药非处方安眠药非处方安眠药非处方安眠药NHLBI Working Group on Insomnia.Am Fam Physician.1999;59:3029-3038.有镇静作用的抗组胺药中枢神经系统:镇静镇静视物模糊视物模糊头晕头晕神经质神经质耳鸣耳鸣失眠失眠无精打采无精打采震颤震颤共济失调共济失调胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道:食欲丧失食欲丧失食欲丧失食欲丧
16、失食欲丧失食欲丧失 恶心恶心恶心恶心恶心恶心 呕吐呕吐呕吐呕吐呕吐呕吐 上腹不适上腹不适上腹不适上腹不适上腹不适上腹不适 便秘便秘便秘便秘便秘便秘 腹泻腹泻腹泻腹泻腹泻腹泻可能的不良反应可能的不良反应可能的不良反应可能的不良反应Brown NJ,Roberts LJ.In:Goodman&Gilmans The Pharmacologic Basis of Therapeutics.10th ed.New York,NY:McGraw-Hill;2001:645-667.有镇静作用的抗组胺药口干口干呼吸道干燥呼吸道干燥便秘便秘尿储留或尿频尿储留或尿频排尿困难排尿困难抗胆碱能作用抗胆碱能作用抗胆
17、碱能作用抗胆碱能作用Brown NJ,Roberts LJ.In:Goodman&Gilmans The Pharmacologic Basis of Therapeutics.10th ed.New York,NY:McGraw-Hill;2001:645-667.有镇静作用的抗抑郁药作为催眠常用非常小的剂量作为催眠常用非常小的剂量在抑郁症的临床研究中显示有催眠作用在抑郁症的临床研究中显示有催眠作用但在非抑郁症病人中几乎没有催眠这方面的疗但在非抑郁症病人中几乎没有催眠这方面的疗效研究效研究阿米替林阿米替林多塞平多塞平米氮平米氮平曲唑酮曲唑酮Hauri PJ.Clin Chest Med.19
18、98;19:157-168.Elavil is a registered trademark of AstraZeneca Pharmaceuticals LP.Sinequan is a registered trademark of Pfizer Inc.Desyrel and Serzone are a registered trademarks of Bristol-Myers Squibb Company.巴比妥类在20世纪初使用。主要特征包括：有效，但打乱睡眠节律，不诱导生理性睡眠；明确产生耐受性和依赖性；过量时有严重不良反应甚至致死，使用酒精后尤甚；目前禁用此药做为催眠剂。苯巴比
19、妥 异戊巴比妥 司可巴比妥苯二氮卓类在20世纪60年代开始使用。主要特征有：非选择性拮抗GABA-A复合受体，具有镇静、肌松和抗痉挛作用；通过改变睡眠结构延长总体睡眠时间，缩短睡眠潜伏期不良反应及并发症包括：日间困倦、认知和精神运动损害、失眠反弹及戒断综合征；长期大量使用产生耐受性和依赖性。安定，舒乐安定，硝基安定等安定类药物BZDs的药代学特点口服吸收快、分布广，具脂溶性，可通过血脑屏障和胎盘屏障（对胎儿会带来不利影响）主要通过肝微粒体P450酶系代谢，多数BZDs有活性代谢物。长期应用可产生药物蓄积。BZDs品种繁多，基本化学结构、药理作用、代谢特点相似。然而，每种药物的毫克效能、受体亲和
20、性、脂溶性、代谢途径、半衰期等具有差异，临床应用须予考虑。BZDs与其他药物间的相互作用 由于药物对肝药酶的影响，BZDs与其他药物和用须注意相互影响：（1）慎合用红霉素、伊曲康唑、酮康唑、地尔硫 卓及蛋白酶抑制剂等（抑制CYP3A4），增加 血药浓度。（2）慎合用西米替丁、氟西汀、帕罗西汀、神经阻滞剂（抑制CYP2D6），增加各自血药浓度。（3）卡马西平降低BDZs血药浓度（兴奋CYP）。（4）BZDs与酒合用，导致精神运动损害和过度镇静。BZDs与其他药物间的相互作用（5）BZDs与戒酒硫合用，增加镇静作用，降低BZDs清除率。（6）BZDs与抗胆碱能药物合用，加重对认知功能的损害。（7）
21、高剂量氯氮平与长时效的BZDs合用可产生严重不良反应。按时效（取决于半衰期的长短）BZDs的分类（1）超短半衰期的BZDs：T 1/2短于5hr，不引起蓄积。适应症：麻醉前给药和催眠。代表药：三唑仑（海洛神，Triazolam），咪达唑仑（多美康，midazolam或 Dormicam）。不同半衰期的不同半衰期的BZDs（2）短和中半衰期的BZDs T 1/2为524hr，母药有蓄积作用，其代谢物无蓄积作用。适应症：治疗焦虑、失眠、戒酒、术前用药、癫痫持续状态。代表药：奥沙西泮（舒宁，Oxazepam）、劳拉西泮（Lorazepam,氯羟安定）、佳静安定（阿普唑仑）。（3）长半衰期的BZDs
22、T 1/2长于24hr，母药及多代谢产物有蓄积作用。适应症：治疗焦虑、抗癫痫、治疗肌肉痉挛；心梗、室性心律不齐、心衰的辅助治疗。代表药：利眠宁（氯氮卓,chlodiazepoxide）普拉西泮（prazepam）氯硝安定（clonazepam）BEDs的禁忌症：禁用：严重心血管疾病，肾病，药物过敏，青光眼，重症肌无力，药瘾，妊娠期的前3个月，与酒精及CNS抑制剂的合用。慎用：老年人，儿童，分娩前及分娩中。特殊人群用药：（1）肝肾功能损害者，药物代谢减慢，排泄减缓，应小剂量应用。（2）妊娠：BEDs可通过胎盘屏障，进入胎盘，作用于胎儿组织，可致唇裂，心房或室间隔缺损等。（3）哺乳：BEDs少量由
23、乳汁排出，可致婴儿昏睡，黄疸。（4）癫痫：突然停药可发生癫痫。BZDs的不良反应：（1）呼吸抑制，血压下降，心率上升，心输出量可能减少。（2）CNS抑制：困倦，乏力，嗜睡，头晕，操作和认知功能受损。（3）周围神经功能受损：口干，视物模糊。（4）矛盾反应：BZDs引起?抑制现象：失眠，恶梦，心动过速，焦虑，恐惧，精神病性症状，癫痫发作。BEDs的成瘾性：（1）BEDs具有成瘾性，属IV类管制药，使用时需权衡利弊，突然停药，失眠会很快反跳。（2）成瘾性的影响因素：1 高剂量，长期应用，2 本人或家族中有酒精依赖或酒精中毒者。3 其它镇静剂成瘾者。BEDs戒断综合征（症状可能发生在治疗剂量撤药时）（
24、1）症状表现：焦虑，激越，失眠，噩梦，意识混浊，精神性症状，厌食等，心动过速，心悸等，视物模糊，对声光敏感，感觉异常，肌肉抽搐等。（2）预防：1 逐渐减少剂量或服药次数，渐停药 2 交替用药，3 换用非BEDs的催眠药，4 强调非药物治疗。BZDs的超量中毒：（1）单一BZDs超量相对安全。（2）注意混合药物超量，如BZDs与三环类药等。（3）GABA受体阻断剂氟吗西尼（Flumazenil 安易醒）可逆转BZDs的抑制作用（包括超量中毒昏迷及基础麻醉的镇静作用。）非苯二氮卓类安眠葯非苯二氮卓受体激动剂，包括唑吡坦（思诺思）、佐匹克隆、扎来普隆，由于此类药物较BZDs副作用少，已成为使用催眠药
25、较好的选择。新一代非苯二氮卓类催眠药，不同于BZDs的药理作用是选择性的作用于BZ1型（BZ1或称1受体）受体，镇静催眠作用强，而副作用少。佐匹克隆（Zopiclone)非苯二氮卓催眠药，服药2小时血浓度达到高峰。对REM睡眠有影响，因此影响了睡眠周期。维持睡眠时间8-9小时，对于频醒和早醒患者效果好，但是次日有短暂宿醉及口苦感。（未被FDA批准)对记忆功能有影响扎来普隆（Zaleplon)非苯二氮卓类催眠药，服药1小时血药浓度达高峰。血浆半衰期短，不能给患者足够的睡眠时间，次日残余效应轻微。临床研究结果显示扎来普隆能缩短入睡时间，但还未表明能增加睡眠时间和减少清醒次数。对记忆功能有损害，随剂
26、量增加损害增加。剂量增加会出现失眠反弹。思诺思（唑吡坦）咪唑吡啶类酒石酸唑吡坦全球最多选用的非安定类安眠药收录于美国食品药品管理局目录(FDA)思诺思的药代学特点迅速从肠胃道吸收：Tmax=1.6小时半衰期短：T1/2=2.5小时代谢产物无活性下列人群使用时注意老年人：剂量减少(Cmax和Tmax增加，但无蓄积作用)肾功能障碍：无需剂量调整肝功能障碍：减量使用思诺思作用机制选择性作用于-氨基丁酸/苯二氮卓复合物上的1受体1受体：催眠作用2受体：肌肉松弛、抗焦虑、抗惊厥作用3受体：作用至今不明，估计与肌肉松弛作用相关使-氨基丁酸受体对-氨基丁酸位点A的亲和力得到增强来自脑的兴奋性冲动得以抑制导入睡眠结论(2)无次日残余效应无记忆功能影响无失眠反跳现象无耐受现象与中枢抑制药物合用时有可能的相加作用副反应少见