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1、石墨烯基材料在药物释放和基因传递领域的运用,医学工程论文Geim 和 Novoselov1在 2004 年发现了石墨烯，石墨烯是一种由 sp2杂化的碳原子连接的单原子层的新型二维原子晶体。石墨烯具有比外表积大、良好的电导性和热传导等优点，已报道了石墨烯氧化物和石墨烯在物理、化学、生物和材料科学等不同领域的应用。 石墨烯的功能化包括共价键功能化和非共价键功能化，华而不实石墨烯的共价功能化有石墨烯的聚合物功能化和石墨烯的小分子功能化，石墨烯的非共价功能化包含有 - 堆垛互相作用，疏水作用，静电作用等非共价键作用，使修饰分子对石墨烯进行外表功能化，构成稳定的分散体系。研究表示清楚石墨烯是一种有前景的
2、材料，有潜力应用于药物传递、骨组织工程支架、移植、生物传感器等。本文讨论了石墨烯基材料在药物释放和基因传递领域的应用。 2 药物释放利用石墨烯的高比外表积、 - 堆积、静电作用以及疏水作用来实现难溶性药物的高负载量，Liu 等2是最早在这领域进行研究的研究者之一，他们合成负载了喜树碱CPT 衍生物 SN38 的聚乙二醇PEG -功能化的纳米石墨烯氧化物NGO ,NGO-PEG-SN38 复合物既保持了 SN38 优良性能也表现出了良好的水溶性。 在 HCT-116 细胞中，该复合物也具有较高的细胞毒性，比 CPT 强 1000 倍，这导致了很多研究组对石墨烯基复合材料在药物传递中的应用展开了一
3、系列的研究。在另一项研究中，他们也探寻求索了含有共轭构造PEG-NGO 的 rituxan抗体 CD20 + 的靶向给药，也对体外非共价 - 堆积负载阿霉素DOX 的 PEG-NGO共轭型和 pH 值依靠型的药物释放进行了研究3. 一般情况下，纳米载体是与细胞膜互相作用以及通过内吞作用进入细胞内的。石墨烯功能化已成功地用于开发释放药物在细胞质内的刺激响应性纳米载体。例如 Kim 等3利用谷胱甘肽GSH 的近红外NIR 、酸性 pH 值和高细胞内水平来进行 DOX 中的包质交付。经 PEG 和支链聚乙烯亚胺BPEI 功能化的复原氧化石墨烯PEG-BPEI-rGO 纳米载体处理后的细胞暴露于近红外
4、中辐射，以便诱导内涵体破裂以及 DOX 释放。在经近红外辐射后的 PEG-BPEI-rGO/DOX 复合物处理过的细胞中，谷胱甘肽胞质存在所导致的癌细胞死亡率要比在没经过辐射的细胞中的高。 在另一项研究中4,开发了 DOX 负载的 PEG-GO 纳米复合材料，并且利用无标记荧光技术实时监测活细胞体内以及体外 DOX 释放所引起的微量变化。 Wu 等5通过采用物理混合的方式方法在石墨烯氧化物外表负载 DOX 方式在 DOX-耐药 MCF-7/ADR 细胞中注射了抗耐癌药。在体外观测到高药物负载量与DOX 释放时的 pH 值有关。GO 增加了 MCF-7 / ADR细胞中 DOX 的累积量，进而导
5、致了 MCF-7/ADR 细胞的细胞毒性比游离 DOX 的要高。众所周知的是，肿瘤微环境中的 pH 值，细胞内的溶酶体与内涵体都是酸性的。很多研究者已利用这一现象通过石墨烯改性的方式方法来实现肿瘤组织或细胞中活性药物的释放6-7. Depan 等8已对 DOX 释放实验中 DOX-GO-壳聚糖-叶酸DOX-GO-CHI-FA 纳米杂化合物形态的改变进行了研究。在 DOX 释放之前，载体外表几乎没有孔隙，而 DOX 药物释放之后，孔隙度和外表富集现象明显增加。DOX-GO 和 DOX-GO-CHI-FA 复合物在 pH 值 =5. 3 时 DOX 的释放速度要比 pH 值 = 7. 4 时的释放
6、速度快得多。另一方面，聚N-异丙基丙烯酰胺 官能化的石墨烯复合材料PNIPAM-GS 中的药物释放与温度有着密切的关系9,Pan 等9采用 PNIPAM-GS 负载了不溶于于水的抗癌药物 CPT,并对 37 下 PNIPAM-GS-CPT 复合物在水和磷酸盐缓冲液PBS 中 CPT 的释放进行了究。在 33 下，PNIPAM 与石墨烯之间的互相作用将亲水相转变为疏水相，其低临界溶解温度LCST 要比 PNIPAM 均聚物的低临界溶解温度37. 8 低。由于 - 键堆积、石墨烯的疏水作用，所获得的优良的负载型 CPT 的抗癌活性要比 CPT 的高。所报道的研究已经改善了水溶性、药物负载量以及石墨
7、烯基药物偶联物的团圆现象。但是，聚合物功能化的石墨烯能够作为药物释放的扩散阻挡层。Wen 等10采用二硫键合成了聚乙二醇纳米石墨烯氧化物NGO-SS-mPEG ,该氧化物含有氧化复原的 PEG 外壳，这种复合物能够快速地释放包裹在肿瘤细胞中的谷胱甘肽GSH ,由于二硫键的存在，PEG 外壳能选择性地分离细胞内谷胱甘肽刺激信号，并且 DOX 的释放速度要比没有 GSH 存在时的释放速度快 1. 55 倍。Yang 等11也通过金刚烷基卟啉，采用叶酸修饰的 -环糊精键连GO 载体，合成了纳米超分子组装复合物。小鼠体内生物分布研究表示清楚，聚乙二醇纳米石墨烯氧化物积累在网状内皮系统中，包括静脉注射后
8、的肝脏和脾。在剂量为 20 mg/kg 的情况下，采用聚乙二醇纳米石墨烯氧化物进行了为期 3 个月的检查，血液生化指标、血液分析以及组织学检查表示清楚没有明显的毒性。 很多研究使用石墨烯基材料和很多天然生物聚合物如硅胶、壳聚糖共轭构成石墨烯基偶联物，能够作为药物传递中的官能化试剂。天然生物聚合物具有生物相容性、生物降解性、低免疫原性，能够大大减少石墨烯的毒性作用。明胶能够用来复原和官能化负载有DOX 的纳米石墨烯gelatin-GS12.由于比外表积大和 - 键的互相作用，gelatin-GS 具有较高的药物负载能力。gelatin-GS-DOX 复合物通过内吞作用在 MCF-7细胞中表现出了
9、较高的毒性。壳聚糖是甲壳素的脱乙酰产物，是自然界唯一的天然阳离子多糖，已被用于石墨烯负载各种药物的领域中，如布洛芬、5-氟脲嘧啶和喜树碱，Rana 等13将壳聚糖官能化的 GO 用于布洛芬IBU 和 5-氟脲嘧啶5-FU 传递中，由于其亲水性特征，弱 - 键互相作用以及二酰胺基团的存在，5-FU具有较低的药物负载能力。Bao 等14合成了壳聚糖-GO-CPT 复合物，与 CPT 相比，该复合物在 HepG2 和HeLa 细胞中具有较高的细胞毒性。 氧化铁纳米颗粒共轭的石墨烯纳米材料具有超顺磁性，可以以用于药物传递的应用中。Yang 等15采用湿化学法制备了氧化铁Fe3O4 纳米粒子共轭的 GO
10、复合材料，并负载了 DOX.负载 DOX 之前或之后，均匀分散在水溶液中的磁性混合物在酸性介质中会团圆，而在碱性介质中还是分散的。GO-Fe3O4复合材料的 pH 值触发性磁性行为能够用来控制药物传递。也报道了类似的 pH 值依靠性药物释，即 5-FU-负载纳米杂化系统，该杂化系统包括石墨烯片GN 、碳纳米管CNT 、Fe3O416,甚至是在高浓度80 g/mL的情况下，GN-CNT-Fe3O4复合材料也能够内吞 HepG2 细胞，仍没有显示毒性，而 5-FU-负载的复合物对 HepG2 细胞有着显着的细胞毒性。Li 等17制备了负载罗丹明B 的 Fe3O4/ 石墨烯复合材料，除了能够高效的负
11、载罗丹明 B 以外，这种材料也具有良好的电化学性能，那是由于石墨烯的导电性能增加以及 Fe3O4包裹的石墨烯片比外表积增加。在酸性 pH 值下，pH 值依靠型罗丹明 B 的释放是最快的。 研究者也对石墨烯基材料用于多种药物共传递的化疗应用中进行了研究。Zang 等18采用磺酸基共价键连叶酸分子来修饰 GO,并将其用于靶向给药系统中。在一样的靶向给药系统中控制 DOX 和 CPT 的负载量，与仅负载了 DOX 或 CPT 的 GO 相比，该复合材料在 MCF-7 细胞中表现出了更高层次的毒性。 3 基因传递 成功的基因疗法需要高效的和安全的载体，以保卫 DNA 被核酸酶降解，也更有利于 DNA
12、的提取19-20. 有文献报道石墨烯已被应用于基因传递、基因药物共同传递和蛋白质传递。石墨烯应用于基因传递的方式方法包括 阳 离 子 聚 合 物 如 聚 乙 烯 亚 胺 PEI 官 能 化GO21-22.PEI 已被广泛地研究作为非病毒基因载体，由于它与 RNA 和 DNA 的带负电荷的磷酸盐有强静电互相作用，它还提供了方便的化学修饰，以到达增加转染效率和减少细胞毒性； 然而低生物相容性和 PEI 的高毒性限制了其用于生物医学的应用23.Feng21和Chen 等24用不同分子质量的 PEI 研究 PEI 官能化 GO在基因传递的应用，这两项研究表示清楚相对于单独的PEI,PEI-GO 复合物
13、具有显着的低毒性，并且将石墨烯成功地用于转染效率高的新型纳米基因传递载体。应用 PEI 官能团 GO 进行 Bcl-2-靶向-siRNA 和抗癌物质阿霉素的连续传递表现互相协同作用，进而导致更高层次的转染效率和较低细胞毒性的 PEI 并且加强抗癌成效25. 壳聚糖-GO 复合物也已开发用于药物和基因传递14,壳聚糖-GO 与质粒 DNA 凝聚成稳定的纳米复合物。胺基封端的聚乙二醇化的 GO 被成功地用于提供高蛋白质的有效载荷，由于其与 PEG-GO 外表非共价互相作用26,两种不同的蛋白质即核糖核酸酶和蛋白激酶，被运送到细胞质中且在细胞内不会发生酶水解和生物活性损失。在另一项研究中，带 - 2
14、 价的蛋白质BMP-2 负载到钛载体上，涂覆有正GO-NH3 +和负GO-COO- 交替电荷的 GO 纳米片且具有较高的负载率并保持的生物活性，在活体小鼠中的研究显示，植入 TI-GO-BMP2 与 Ti 或 Ti-GO 或 Ti-BMP2 基因相比，可构成更强大的新骨，构成了一个新型复合非常有效输送治疗药物的载体27. 这些研究大部分都强调石墨烯基材料作为药物和基因传递载体的体外潜力； 然而，有必要证明在体内尤其侧重于安全性，生物分布和成效的潜力。 4 结 语 近10 年来，石墨烯基纳米材料已被广泛地用于生物医学领域。石墨烯和 GO 外表各种功能基团和自由电子为不同化学小分子和蛋白质类物质间的共价键联提供了无尽的可能性。在外部刺激pH 值、磁场、近红外辐射 下，使用官能化石墨烯是新兴起的一种药物/基因传递平台。但是从当前看来，石墨烯基纳米材料在生物医药中的应用研究仍然存在较多问题有待解决： 1 全身/局部用药后，这些石墨烯载体的体外去向没有得到足够的重视。 2 不同石墨烯族材料具有不同的理化性质和外表官能团，这些特性可能对这些材料的安全性、毒性以及去除率有着显着的影响。研究不同石墨烯族材料体内行为将会为发展其在药物和基因传递方面的应用提供保障。 3 大部分的应用仍局限于癌症的治疗，还需扩展到其它方面的治疗。