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1、关于树突状细胞的发育特点与迁移问题的研究,细胞生物学论文树突状细胞dendritic cell,DC广泛分布于人体内，是最重要的抗原呈递细胞，在免疫应答中发挥作用。DC在不同的发育阶段具有不同的特点，在体内迁移与其分化成熟、表型转换及生物学功能发挥密切相关。近年来，DC在很多免疫疾病及肿瘤的生物学免疫治疗中引起重视，本文将对DC的发育与迁移机制的研究进展进行综述。 1 DC的来源 1.1髓系来源DCDC的起源在体内有多种途径，大部分来源于髓系前体1,占外周血DC的60%70%,它与单核细胞、粒细胞具有共同祖细胞。骨髓中的多能前体细胞MPP能分化产生普通骨髓前体细胞CMP,CMP中有一群类FMS
2、酪氨酸激酶3阳性的细胞，该细胞能在不同细胞因子刺激下分化构成不同亚群的DC.研究人员通过小鼠骨髓前体细胞移植的体内实验及体外培养单核细胞诱导分化构成DC,证明了DC的髓系分化来源。 1.2淋巴系来源DC淋巴系来源DC的分化发育经过尚不明确，有研究表 明IL-3能 刺 激 淋 巴 系 前 体 获 得 淋 巴 系DC2.当前 常 用 来 研 究 的 淋 巴 系DC为 胸 腺 内DC,已有学者发现，成熟的淋巴系DC存在于人及小鼠的胸腺及次级淋巴组织的T细胞区。人骨髓中的CD34+CD10+细胞、外周血中的CD4+CD 11c、胸腺中的CD34+CD381ow细胞，小鼠胸腺中的CD41ow细胞为其前体
3、。早期研究小鼠脾脏或者淋逢迎中的DC能够表示出CD4、CD8、CD2等外表分子，这些分子与淋巴系细胞密切相关，提示了DC可能也有其淋巴系的起源。后续研究通过将骨髓中的多能前体细胞MPP分化产生的普通淋巴前体细胞CLP,移植或体外诱导培养，证明了这些前体细胞能分化构成所有脾脏和胸腺的DC亚群，充分证明了DC的淋巴系起源。 1.3特殊类型的DC当前还存在单核细胞来源的DC,主要存在人体外周血中，有研究3表示清楚，机体在稳定状态下，单核细胞仅仅仅是外周非淋巴器官中DC的前体细胞，而与脾脏和淋逢迎DC的产生关系很小。单核细胞在细胞因子GM-CSF、IL-4、TNF- 等的诱导下，能够不经过增殖，直接分
4、化构成成熟的DC4.Hashi-moto等5分析了人外周血单核细胞来源DC的基因，发如今DC的cDNA文库中提出17 000多个不同编码与细胞构造和运动有关蛋白的基因。尽管DC被以为是异源的，但辨别表示出在人单核细胞来源DC的特异基因，有助于提供区分DC亚群、功能和成熟阶段以及诊断一些本身免疫疾病或肿瘤疾病的候选基因。当前还存在特殊类型的滤泡DC,它不同于常规的DC,其前体细胞主要存在于初级淋巴组织，并非来源于骨髓。 2 DC各发育阶段的功能特点 2.1前体阶段 当前从小鼠的骨髓和外周血及人骨髓、胎肝、脐血、外周血中分离出髓系前体。在体外适宜的培养条件及刺激因素下获得了具有典型形态、表型及功能
5、的DC.在体内，这些前体的作用可能是维持非淋巴组织内1的数量到达一定水平。单核细胞被以为是DC的共同前体，在体外能在某些细胞因子刺激下直接发育为DC,在体内它们有可能趋化至炎症反响部位并遭到炎症刺激发育为DC.在急性炎异常感觉和状态态下，DC前体均能迅速发动至非淋巴组织。 2.2未成熟期 正常情况下绝大多数体内DC处于非成熟状态，且以未成熟形态存在于外周组织多种实体器官及非淋巴组织的上皮6,此阶段DC的功能对于免疫反响来讲特别重要7,由于此阶段DC摄取抗原能力比拟强，能表示出一些膜受体如FcR、人甘露糖受体或鼠DEC-205分子，该受体能介导DC摄取抗原，同时未成熟DC也能通过吞饮和吞噬作用摄
6、取抗原。未成熟DC能合成MHC 类分子、趋化因子和细胞因子，但其表示出低下。因而，未成熟DC具有摄取和加工处理抗原的功能，但其刺激初始型T细胞的能力很弱，激发混合淋巴细胞反响的能力较弱，无法提供T细胞活化所必需的第2信号。当外源性抗原、炎症刺激因素等共同影响下，DC能从非淋巴组织进入次级淋巴组织并逐步成熟。 2.3拖延期 这类DC主要存在于外周血、淋巴组织、输入淋巴管及肝脏血液，通过血液与淋巴循环，从输入淋巴管进入次级淋巴组织后，进而启动T细胞产生免疫反响。在适当的刺激因素下，DC逐步发育成熟。 2.4成熟期 此阶段DC形态不规则，外表有很多突起，主要存在脾脏、淋逢迎及Peyer s,并在次级
7、淋巴器官中完成免疫激发功能，DC是当前最有效的唯一能激活T细胞的抗原提呈细胞8.成熟DC能表示出高水平MHC-I,、MHC-II类分子、协同刺激分子CD80,CD86、黏附分子CD40,CD44,CD54、整合素等，华而不实CDla和CD83是人成熟DC的标志9,此时摄取、加工和处理抗原能力加强，它们受趋化因子的作用归巢至T细胞区，同时本身也分泌一些趋化因子，进而保持与T细胞的接触，因此它们能有效地将抗原提呈给初始T细胞，刺激初始型T淋巴细胞引起抗原特异性T淋巴细胞反响10-11.分化成熟DC大部分随血循环广泛分布，进入胸腺和淋巴外组织，并衍化为一类表型和构造具异质性的抗原递呈细胞，一部分直接
8、进入淋巴组织，成为该组织内非激活状态的DC,另有一部分进入胸腺组织，介入诱导T细胞成熟，并使后者获得对本身抗原的免疫耐受功能12. 3 DC的迁移机制 3.1 DC迁移本质 DC是具高度活动性的免疫细胞，迁移贯穿DC的分化发育经过及整个生命周期，也是其完成抗原递呈所必需的重要环节，抗原信息只要通过DC的处理及携带转运从外周传递到淋巴器官才能完成有效递呈而激活免疫反响。细胞体内迁移的本质是趋化因子和趋化因子受体互相作用引起细胞内的生理生化改变，最终发生细胞的移动。该经过主要是改变细胞膜外表受体分布，受体构造的改变激活了与之偶联的Gap蛋白，启动细胞内外cAMP偶联信号传导通路。活化的Gap蛋白分
9、解构成ATP-Ga亚单位。 a亚单位激活磷脂酶C,水解膜脂质层中的二磷酸磷脂酞肌醇，生成肌醇三磷酸IP3和脱氧鸟普酸。 IP3构成后即从细胞膜扩散至细胞质，与内质网膜上的特异性受体结合，开放膜上化学门控性Ca2通道，使内质网内Ca2释放入胞质，细胞内Ca2含量升高，钙调蛋白CaM对Ca2+的敏感性升高，进而激活细胞各项生理功能，提供运动所需能量。随着胞内一系列生化反响的发生，细胞骨架重组，构成1黏附或脱离，DC即循着趋化因子所指引的方向移动13. 3.2 DC迁移经过 DC在体内迁移时，首先由造血器官到达胸腺和淋巴外组织，再从后者抵达淋逢迎T区。前一经过中DC尚未成熟，广泛存在于全身非淋巴组织
10、，摄取处理抗原能力强，并作为免疫监视的前哨细胞。 后一经过从外周组织迁至T区，DC的抗原捕获处理能力逐步消失，而成为能够激活初始T细胞发生免疫反响的抗原递呈细胞14.此经过同时伴有DC由幼稚向成熟转化，且其表型也随DC迁移、成熟和激活的不同阶段发生改变。 3.3 DC迁移中的调节因素 DC能否发挥生物学功能与其体内迁移密切相关15.DC在体内的迁移是一个复杂而连续的经过，华而不实趋化因子、趋化因子受体、其他一些相关分子如黏附分子间的互相作用在DC的迁移和成熟经过中发挥了重要的调控作用16-18,至今已经发现50多种人类趋化因子和18种趋化因子受体19.DC表示出的趋化因子受体随着不同的成熟阶段
11、而有所不同，不同成熟阶段的DC对不同趋化因子表现出不同的反响性。在DC的迁移经过中，趋化因子通过DC外表的趋化因子受体调节DC迁移是主要的调节因素。 3.3.1趋化因子DC对不同趋化因子反响性的差异是趋化因子调控DC体内迁移的基础。对DC体内迁移作用较大的细胞趋化因子可分为MIP、RANTES及MCP三类。英国牛津大学Lin等建立了DC穿透内皮细胞层能力的体外检测体系，观察不同阶段DC对不同趋化因子的反响性，结果表示清楚，非成熟DC表示出高水平CCR1、CCR2、CCR5、CX-CR1、CXCR2和CXCR4,对CC趋化因子MIP-1 ,MIP-1 、RANTES,MCP-3具 有 显 着 的
12、 趋 化 反 应性，但对CC趋化 因子MIP-3 和CXC趋化因子SDF-1 反响性较弱。当DC成熟时，DC对上述CC趋化因子的反响性基本上丧失，而对原先反响性较弱的MIP-3 和SDF-1 的反响性显着升高。 3.3.2趋化因子受体DC具有异质性，不同发育阶段与定居部位的DC表示出的趋化因子受体不同，所接受的趋化效应也不一样，且与细胞膜外表各趋化因子受体数目有关。随着DC逐步成熟，膜外表的受体 由 以CCR5为 主 转 变 成 以CXCR4为 主。Sozzani等20应用GM-CSF联合IL-13从外周血单个核细胞诱导培养DC,检测所表示出的趋化因子受体，发现其表示出高水平的CCR1,CCR2,CCR5,CX-CR1,CXCR2和CXCR4. 3.3.3相关小分子DC体内迁移不仅仅只受趋化因子调控，其他分子也起到了重要作用，如一些重要的 表 面 标 志 物 和 黏 附 分 子。包 括E-cadheria、CD87、CD31、内毒素LPS. 4 结束语和瞻望 DC的生物学特性及众多功能已引起人们关注及研究，利用其功能多样性已被用于多种疾病的治疗，显示了DC在临床应用方面有着广阔前景，但DC生物学功能的获得和发挥仍不特别明确，有待我们进一步研究，当前的研究结果大多数来源于动物实验，尚有待于临床研究确实证，相信在将来研究中，DC的生物学基础研究及临床应用研究将会愈加深切进入、透彻。