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1、银屑病的神经免疫学研究进展,免疫学论文内容摘要：银屑病是一种慢性炎症性皮肤病,其病因尚未完全说明。心理应激因素通过中枢神经系统、外周神经系统和皮肤下丘脑-垂体-肾上腺素轴,介入对银屑病的神经免疫调节。神经免疫调节机制的探究对心理应激诱导银屑病发病机制的说明有重要意义。 本文关键词语：银屑病,应激,神经免疫学 银屑病是一种慢性炎症性疾病,银屑病的多基因遗传方式提示众多因素介入其发生发展。近年多项研究提示,40%80%银屑病患者在经历应激事件时病情加重,50%中至重度银屑病患者以为抑郁情绪与银屑病病情病情加重有关1。本文就神经免疫系统的调节机制在银屑病发病中的作用进行综述。 1 中枢神经系统 下丘
2、脑、垂体后叶和肾上腺释放的激素分别为:促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇(GC)。正常情况下,下丘脑 垂体 肾上腺轴(HPA)存在负反应闭合调节环路2。Vegas等3学者用罗彻斯特小鼠(自发性银屑病样皮损动物模型)研究发现,在应激下小鼠背根神经节内促炎神经肽,如P物质(SP)、钙调素基因相关肽(CGRP)、神经生长因子(NGF)和促炎细胞因子表示出升高,但银屑病样皮损的发生反而减少。研究者揣测,这一现象可能由应激后糖皮质激素的分泌增加介导。随后研究发现,糖皮质激素受体阻滞剂能够逆转这种现象,这表示清楚糖皮质激素分泌的增加能够减少银屑病样皮损的发生。据此揣测
3、银屑病患者应激后病情恶化可能源于其本身HPA轴的缺陷以及糖皮质激素分泌减少,进而无法抵消慢性应激的促炎作用。最近研究4发现银屑病患者HPA轴功能障碍,以及明显降低的血糖皮质激素浓度(包括基线水平和压力诱导后水平),均能够印证这一揣测。 内源性促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是HPA轴的重要化学递质。应激状态下,中枢来源的CRF通过无髓C纤维或有髓Ad-神经纤维传入神经释放到达皮肤5。CRF主要通过激活CRF受体(CRFR1和CRFR2)发挥作用,他们属于G蛋白偶联受体,结合后启动腺苷酸环化酶、磷脂酶C和Ca2+通道信号转导通路,介入皮肤角质构成细胞和免疫细胞的增生、分化和炎性因子释放。银屑病
4、患者皮损中CRFR1表示出明显高于正常皮肤,且其表示出水平与PASI评分呈正相关6。应激状态下,CRF分泌增加,高水平的CRF作用于角质构成细胞,促进IL-6、IL-11等炎症因子产生7,同时作用于肥大细胞,促进血管内皮生长因子(VEGF)的释放,加速银屑病皮损生成8。 催乳素(PRL)是由垂体前叶分泌的内源性激素。临床研究表示清楚,血清高PRL水平与焦虑、痛苦以及敌对情绪存在关联9。银屑病患者血清PRL水平明显高于健康对照者,在局部外用药物治疗6周后,银屑病患者血清PRL水平下降,且血清PRL水平与PASI评分相关10。体外实验表示清楚,PRL促进角质构成细胞趋化因子配体 CXCL9、CXC
5、L10和CXCL11以及CCL20生成,募集Th1细胞或Th17细胞至皮损,促进银屑病斑块构成11,12。在咪喹莫特银屑病小鼠模型中,腹腔注射PRL后,银屑病样皮损加重,且皮损内白介素(IL-17A/F、 IL-22、IFN- 、IL-23、IL-12)和肿瘤坏死因子- (TNF- )等细胞因子以及CCL20、CXCL2 等趋化因子表示出增高,加速皮肤T细胞和嗜中性粒细胞趋化及其介导的炎症反响12。 蓝斑去甲肾上腺素能神经元及交感神经-肾上腺髓质系统与紧张、焦虑情绪相关13。交感神经系统应激试验可导致银屑病患者血液循环中肾上腺素和去甲肾上腺素明显升高,提示其交感神经系统(SNS)激活与紊乱14
6、。去甲肾上腺素与免疫细胞外表 2肾上腺素能受体( 2AR)结合,激活环磷腺苷酸-蛋白激酶A或丝裂原活化蛋白激酶等多条信号通路,促使TNF- 、IL-10、IL-1 等炎症细胞因子分泌,促炎因子和抗炎因子的失衡,导致了银屑病发生与发展15。除此之外,持续高水平SNS活性以及由此产生的慢性分解代谢状态加速了银屑病患者高血压、胰岛素抵抗以及心血管疾病等代谢性疾病的发展16。 中枢单胺类神经递质,包括5-羟色胺(5-HT)、多巴胺等,在银屑病的发病和进展中发挥着重要作用。免疫组化可见进展期银屑病表皮中5-HT表示出明显高于正常对照皮肤17。高水平5-HT通过抑制去甲肾上腺素的功能,同时促进褪黑素的产生
7、,进而导致Th1/Th2细胞比例失衡,使Th1细胞反响加强18。5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)通过抑制突触再摄取泵对神经递质5-HT的再摄取,增加突触间隙中5-HT浓度。一项纳入69 830例斑块型银屑病患者的队列研究显示,在应用SSRIs 6个月后,患者皮损缓解,且明显减少了对系统治疗的需要19,这进一步证明了5-HT介入银屑病的发病。儿茶酚-O-甲基转移酶和多巴胺-羟化酶是多巴胺代谢经过中两种关键酶,编码儿茶酚-O-甲基转移酶的COMT基因和多巴胺-羟化酶的DBH基因在银屑病患者中出现变异,导致酶活性低于正常对照,造成银屑病患者多巴胺的累积,提示多巴胺代谢失调介入银屑病发病20。多巴胺
8、刺激角质构成细胞产生IL-6和IL-8,介入了皮肤慢性炎异常感觉和状态态的构成21。刺激树突状细胞上表示出的多巴胺受体D5,能够加强Th17介导的免疫失衡22。 2 外周神经系统 皮肤受外周神经系统支配,周围神经过相对稀疏的自主神经和丰富的感觉纤维组成。感觉纤维通过各种离子通道以及神经肽介入皮肤局部免疫调节。具有离子通道瞬时受体电位阳离子通道V成员1 (TRPV1)和钠离子通道(Nav1.8)的疼痛感觉神经元是驱动咪喹莫特诱发银屑病样皮损的关键。这些痛觉感受器与分泌IL-23的皮肤树突状细胞密切接触。将小鼠Nav1.8基因敲除或药物选择性阻滞痛觉神经元后,咪喹莫特无法诱导IL-23及其相关 T
9、h17产生,亦无法诱发银屑病样皮损23。 Stephen等学者对KC-Tie小鼠(银屑病样皮炎小鼠模型)进行背部皮肤神经性轴突切除术,观察去神经支配后皮损和皮损内细胞改变。术后第1天,小鼠背部皮损CD11c+细胞数量减少40%,第7天表皮棘层增生改善30%,第10天CD4+ T细胞数量减少30%。研究者观察到,KC-Tie小鼠在神经支配的条件下,抑制SP和CGRP同样导致皮肤CD11c+和CD4+T细胞数量减少,棘细胞增生明显减少,类似去神经化后的表现。这些数据表示清楚,感觉神经来源神经肽介导了银屑病样皮损中树突状细胞、T细胞浸润和棘层增生24。有研究者25发现小鼠外周神经被切除或药物阻滞后,
10、相应神经节段银屑病样皮损消失。当神经纤维再连接,且敏感性恢复正常后,皮损复发。该现象在A型肉毒素局部注射改善银屑病皮损中被进一步被证实。A 型肉毒素不仅阻断乙酰胆碱释放,同时抑制局部神经 CGRP、 SP、血管活性肠肽(VIP)的释放26。亦有学者27观察到肉毒素能够在明显缓解腋下多汗征的同时改善反向型银屑病。Gilbert等28于斑块型银屑病的顽固皮损处局部注射A型肉毒素,3周后皮损逐步好转,且缓解期可维持7个月。 3 皮肤HPA轴及相关神经肽 皮肤是外周的神经内分泌器官,与中枢神经系统具有一样的神经外胚层来源、类似的HPA系统和密布复杂的神经纤维,并表示出多种激素、神经肽及其受体。一方面,
11、银屑病患者皮损中CRH及其受体(CRH-R)、阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC)及其衍生物ACTH、促黑素(MSH)等激素均有不同程度的升高,直接介入表皮屏障的维持和细胞免疫调节7,29。过度应激诱导皮肤HPA轴处于持续的活化亢进状态,导致糖皮质激素受体(GR)敏感度下降、功能下调,进而使皮质醇抗炎作用减弱30。Hannen等31通过研究表皮GR基因缺失小鼠,证明角质构成细胞合成的GC能够保卫皮肤免受局部fo波酯(PMA)诱导的炎症攻击。研究还发现,银屑病患者角质构成细胞中类固醇合成酶(StAR 和3 HSD1)表示出降低,GC从头合成减少,同时GR表示出水平下降、功能受损。因而,皮肤局部G
12、C的从头合成对于控制炎症至关重要,而银屑病患者皮肤中GC通路的缺陷是导致银屑病炎症持续存在的重要原因。 另一方面,银屑病皮损中多种神经肽(如SP、NGF、CGRP和VIP)表示出增高。根据其作用细胞不同,发挥前炎症因子和抗炎因子的作用。CGRP和VIP相关神经纤维在银屑病患者的真皮乳头层增加,导致血管扩张32,CGRP通过调节朗格汉斯细胞抗原提呈经过,诱导CD4+T细胞分化为Th17细胞,介入银屑病的发生33。SP介入CRH介导的肥大细胞脱颗粒,并且诱导肥大细胞产生IL-8、TNF- 和VEGF34。如前所述,SP还能够诱导CD4+T淋巴细胞增殖,进而介导银屑病皮损发生24。NGF调节角质构成
13、细胞和T细胞增殖,诱导肥大细胞脱颗粒,导致银屑病皮损潮红、瘙痒35。银屑病皮损中P75NTR阳性神经纤维(NGF受体系统的一部分)明显增加,此种纤维与肥大细胞连接,促进TNF- 释放,同时具有趋化中性粒细胞,促进T细胞分泌IL-1 、IL-6和IL-12的功能36。已有研究37在异种移植银屑病模型中证明,NGF拮抗剂K252a能够改善银屑病皮损。VIP不仅可调节肥大细胞的脱颗粒,还能介导其产生IL-6、IL-8和RANTES等促炎细胞因子,介入银屑病皮损构成38。 综上所述,应激事件通过中枢神经系统、外周神经系统和皮肤HPA轴调节神经免疫炎症反响,介入银屑病的发生和发展。随着银屑病的神经免疫学
14、研究越来越深切进入,我们对银屑病与神经免疫间的联络有了进一步的认识,为临床实践中银屑病患者的心理干涉及神经免疫靶向治疗提供参考。 以下为参考文献 1 Ferreira BI,Abreu JL,Reis JP,et al.Psoriasis and associated psychiatric disorders:A systematic review on etiopathogenesis and clinical correlationJ.J Clin Aesthet Dermatol,2021,9(6):36-43. 2 Dieleman GC,Huizink AC,Tulen JH,et
15、 al.Alterations in HPA-axis and autonomic nervous system functioning in childhood anxiety disorders point to a chronic stress hypothesisJ.Psychoneuroendocrinology,2021,51:135-150. 3 Vegas O,Poligone B,Blackcloud P,et al.Chronic social stress Ameliorates psoriasiform dermatitis through upregulation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axisJ.Brain Behav Immun,2021,68:238-247. 4 Tampa M,Sarbu MI,Mitran MI,et al.The pathophysiological mechanisms and the quest for biomarkers in psoriasis,a stress-related skin diseaseJ.Dis Markers,2021,2021:5823684.