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1、MIF介导的信号通路及其功能研究综述,病理学论文巨噬细胞迁移抑制因子( macrophage migrationinhibitory factor，MIF) 是第一个被发现的具有多效炎性介质功能的细胞因子，同时也是重要的内分泌激素，具有变位酶和氧化复原酶两大酶活性。MIF预先合成储存于胞质中，可由免疫细胞如单核/巨噬细胞、B 细胞、T 细胞，以及非免疫细胞如内皮细胞、上皮细胞、内分泌细胞、血管平滑肌细胞等合成; 甚至在下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴中都有储存，以便在信号刺激时快速释放。MIF 的产生释放受多种因素调节，包括细菌代谢产物、增殖信号、低氧、其他炎性因子( 如 IFN- 、TNF- 、糖
2、皮质激素等)。MIF无论是在胞内或者胞外都具有相应的功能，在正常情况下 MIF 的血清浓度为 2 10ng/ml，且有昼夜波动现象。 MIF 具有独特的分子构造，与其他促炎因子有很大不同，仅在拓扑构造上与 D-多巴胺变位酶同源。Lue 等( 2002) 发现 MIF 的功能性分子为同源三聚体，其单体为 12 5kD，具有 2 个 螺旋和 6 个 折叠。在 MIF 单体中，氨基酸片段 50 68 与 86 102 最为重要，二者都属于 折叠区，华而不实第 57 60位氨基酸为氧化复原活性中心位点。当上述两个MIF 片段突变或被特异性受体阻断时，相应的 MIF酶活性降低，其诱导炎性因子释放的能力下
3、降。 一、MIF 介导的信号通路 MIF 作为多功能的趋化因子，其可在胞内和胞外发挥相应的功能。因而，MIF 既可作为信号分子作用于其他细胞，又可通过自分泌和旁分泌的形式进行自体调节和微环境调节。MIF 通过与 CXC家族、CD74 等受体结合，通过与 AKT、AMPK、EK等受体通路介导，发挥相应的作用。 ( 一) MIF 的相关受体 与 MIF 相关的受体分 子有 CXC 趋化因子受体家族的 CXC2、CXC4 和CXC7，以及 CD74 和 CD44。这些受体并不是孤立的，而是以受体复合物的形式( 图 1) 结合 MIF，传递信号。受体复合物包括 CXC2/CD74 复合物和CXC4 /
4、 CD74 复合物。CD74 是在 MHCII 型抗原传递蛋白中起固定抗原肽作用的跨膜糖蛋白，无胞内活性部分，需与 CD44 构成复合物才能完成信号的转导; CD44 无磷酸酶活性，MIF 与 CD74/CD44 复合物结合后，使得其丝氨酸磷酸化，激活 Src 酪氨酸激酶通路，介导信号传递。 不同的细胞系表示出受体类型不同。单核细胞外表主要表示出 CXC2; T 细胞外表主要表示出 CXC4;白细胞外表主要表示出 CXC2 和 CXC4。以上的这些受体均是 G 蛋白偶联受体。胞外的 MIF 只要在 CXC2 存在的情况下，才能完成对白细胞的招募。MIF 具有伪 L 构造，因而可模拟 EL 构造
5、来代替相应 CXCLs 的功能，与 CXC2 受体结合。研究证实，CXC2 可介导 MIF 的炎性趋化作用，以及动脉粥样硬化等疾病发生。CXC4 与 AKT 信号通路相关。 MIF 通过受体介导的信号传导不仅与质膜型受体( plasma membrane receptor) 有关，而且最新研究表示清楚与内吞型受体( endocytosis of the ligated recep-tor) 也有很大关系。在三种主要的内吞型受体中，与 MIF 相关的属于网格蛋白依靠型受体，与LDL 胞吞机制有类似之处。MIF 与细胞外表 CX-C4 / CD74 受体结合后，通过胞吞作用进入细胞，构成信号传导型
6、胞内体，可介入信号传导。这一途径在单核细胞、T 细胞等细胞系均有发现。这一胞内体途径与 PI3/AKT 信号通路有很大关系。当然，关于 AKT 通路的受体信号传导途径与详细细胞系有关。同时，OS 相关基因也与 MIF 内吞相关，Th1相关细胞因子如 IFN- 、TNF- 、IL-12 等可促进 MIF内吞; Th2 相关细胞因子如 IL-4、IL-10 可阻止 MIF内吞。 上述这些受体信号通路为经典通路。更多的研究显示，在无 CXC2/4 表示出或 CD74 缺失的情况下，MIF 的信号传递功能将相应降低或中断。但在横纹肌肉瘤细胞系( MS) 中，无 CXC2 和 CD74 的表示出，但 M
7、IF 仍能通过 CXC4 和 CXC7 介导信号传递，调节细胞对其他趋化因子的反响性及细胞增殖与血管新生。同样，在无 CD74 表示出的早幼粒细胞时期 MIF 可以以发挥功能。这些情况都有待于进一步的研究。 ( 二) 与 MIF 相关的信号分子通路 与 MIF 相关的信号分子包括 Jab1/JNK 通路，PI3K 通路、Akt、p53、EK1 /2 等( 图 1 ) ，下面将针对这些分子做扼要阐述。 1 Jab1: Jab1 是一可溶性胞浆蛋白，是 CSN 的亚单位，在 N-末端含有 MPN 构造域，MIF 与 MPN 构造域相结合。Jab1 存在于胞浆内和核内。MIF 与Jab1 两者的影响
8、是互相的。细胞自分泌或通过CD74 受体胞吞摄入细胞体的 MIF 与胞内的 Jab1 直接结合，对 Jab1 有反向调节的作用，可抑制 Jab1 对JNK、AP-1 等的磷酸化。Jab1 可与核内 p27 结合，诱导 p27 出核，促进 p27 降解; MIF 可阻止 Jab1与 p27 的结合，导致 p27 的聚集，使细胞处于 G1 期。 Jab1 与 MIF 的结合导致 MIF 的移位与内在化，反应抑制胞内 MIF 的合成。Jab1 可以抑制 MIF 对 Akt通路的活化作用。Jab1 对多条信号通路都有调控作用，其能够调控 2 整合素信号通路、MAPK 信号通路以及 JNK 信号通路。
9、2 JNK: JNK 是 MAPK 家族成员，属于丝 / 苏氨酸蛋白激酶蛋白激酶，能结合 c-Jun 的氨基末端并激活 c-Jun。c-Jun 和 c-Fos 共同组成 AP-1。AP-1 是细胞核内重要的转录因子，通过 MAPK 信号传导通路活化。AP-1 可调控细胞生长转化、上调炎性因子，调控癌细胞迁移等。MIF 对 JNK 既有抑制作用又有促进作用，这一效果取决于细胞的类型。 Jab1 可使 JNK 磷酸化，进而激活 AP-1。MIF 与Jab1 的结合可反向调节 Jab1 的作用，抑制其对 JNK与 AP-1 的作用，且呈剂量依靠性。AP-1 的下调会导致多种信号分子如 Bcl-2、p
10、53 等的表示出量下调。在缺氧情况下，心肌细胞通过这一通路下调JNK 通路活性，进而下调 bcl-2 的表示出，进而阻止心肌细胞凋亡，保卫受损心肌。Bcl-2 的下调可使得BAD 等细胞凋亡蛋白下降，进而抑制细胞凋亡，这一效果在癌症的发生发展中也有重要作用。同时，存在 MIF 通过 CD74 受体活化 JNK 的通路: 在 T 细胞中 MIF 与细胞外表的 CXC4/CD74 受体结合，通过 Src 酪氨酸激酶活化，使得 JNK 上游分子 PI3K 激活，进而使得 JNK/c-Jun/AP-1 通路有一个快速、短暂的激活。这一反响使得下游的信号分子相应调整，如 IL-8 表示出上调等。 3 E
11、K1 /2: MIF 通过 CD74 / CD44 介导上调EK1 /2 通路的表示出，这一通路主要由 G 蛋白偶联受体介导 as-af-MAPK/EK kinase-EK 途径传导，可以经过酪氨酸激酶传导通路。as 通路是连接 MIF 受体与 Ets-1、Ap-1 和 c-Myc 的信号通路。 胞外的 MIF 可以通过内吞进入，与胞浆内的 MLCK结合以发挥作用。MIF 对 EK1/2 的激活有持续激活和快速短暂激活两种不同的机制。在持续激活通路中，Jab1 的过表示出会抑制 MIF 的活性，阻碍 EK的磷酸化。同时，PI3K 的抑制剂可以以抑制 MIF 对EK1 /2 的活化。相关研究表示
12、清楚，血清中 MIF 过高会阻碍这一通路的表示出，而内分泌型 MIF 则会诱导该通路的持续活化。 EK 信号分子的上调可促进 cox-2、PGs、p53、MSK 等一系列分子水平的提高。在脊髓小神经细胞系中，MIF 通过这一通路促进 PGE2 的表示出上调，进而诱导 cox-2 的表示出，这在炎症反响中有重要作用。同时，cox-2 可抑制 p53 在细胞内的聚集，进而抑制细胞凋亡，这在本身免疫病与癌症发生中有重要作用。EK1/2 通路还含有促进血管新生的作用，并通过对 IL-8 及 MSK1 和 SK1 等下游因子的释放，来调节细胞活性。 在短暂快速激活通路中，胞核内 Elk-1 转录因子的表
13、示出量明显上调。血清中 MIF 的量对 EK 的激活量效关系呈钟形，且受温度、pH 等的影响。当给予短暂胞外 MIF 处理后，胞内 EK 通路会快速激活，这在持续激活通路中是不曾见到的。微量 Jab1对 EK1/2 的上调是必须的。相关实验证实在短暂快速通路中 MIF 通过酪氨酸激酶传递信号，可使MEK1 /2 磷酸化，且应用其上游激酶 af-1 的拮抗剂并不能完全阻断这一通路，讲明存在 MEK1/2 上游的其他激酶介入了这一通路的发生。 4 PI3K / Akt: MIF 通过与 CD74 受体的结合使得 Src 酪氨酸激酶磷酸化，进而激活 PI3K; PIP3 表示出量上调，招募丝/苏氨酸
14、激酶 Akt 于细胞膜并磷酸化。无论是胞内还是胞外的 MIF 均可调控 Akt 的表示出，Akt 受质膜型受体或内吞型受体传导信号，但详细情况要根据细胞系而定。Akt 通路与 MIF 的抗细胞凋亡以及血管新生等作用相关。PI3K 可促进 IL-8、ICAM-1、VCAM-1 等细胞因子的释放，进而促进血管新生; 同时，ICAM-1 与炎性细胞的粘附与动脉粥样硬化的发生也有很大关系。Akt 可使BAD 蛋白磷酸化，进而使其不能阻止 Bcl-2 和 Bcl-xL 抗凋亡的功能。同时 Akt 通路的激活还能够抑制 caspase-3 的活化，抑制细胞凋亡。这在癌症的发生以及治疗中有很大的提示作用。
15、5 p53 和其他分子: MIF 与 p53 的关系非常复杂，要根据细胞的特性而定。Jab-1 可与 p53 结合，诱导 p53 进入细胞质中降解，MIF 与 Jab-1 的结合可抑制 p53 降解; 同时，MIF 可以诱导 NO 的产生，进而促进 p53 的产生，促进细胞凋亡。但是，MIF 也有阻碍 p53 产生，促进其降解的效果。MIF 的第 81 位半胱氨酸可与 p53 结合，介导 p53 降解; 同时，MIF可以通过对 cox-2 的调控抑制 p53 聚集，而 p53 可以抑制 MIF 的功能。 MIF 还可上调 TL-4 的表示出。MIF 可通过作用于一种转录因子 ETS 家族成员
16、PU 1 来激活 TL-4的基因，其可编码与 LPS 结合的受体复合物。TL-4 具有信号传导功能，有类似 NF- B 的活性，可引起巨噬细胞活化、增生、释放炎症因子，因而其在固有免疫中有重要作用。MIF 可上调基质金属蛋白酶( MMPs) 的功能，这一调控机制是通过 MEK1/2-JNK( AP-1) -MMPs 通路进行，而不是经过 MMPs 活化经典通路。该功能与癌细胞浸润，粥样硬化斑块不稳定，以及本身免疫疾病有重要关系。MIF 与 NF- B能够构成正性环路。很多炎性因子如 TNF- 、IL-1 、oxLDL等可经过此通路促进 MIF 的释放。MIF 通过 CD74/CD44 受体介导
17、，经过Akt 通路激活 NF- B 的释放。NF- B 可调节多种炎性因子的表示出量，其可诱导 IL-1 、IL-8 生成，保证 B细 胞 存 活 等 。同 时 MIF 也 连 接 了 NF - B 与 p53之间的关系，在细胞衰老与炎症反响中有重要作用。 由以上研究能够看出，MIF 与各通路间的关系并不是孤立的，而是以调节网络的形式存在。MIF对单一的信号分子的调控也要根据不同的细胞系而定。当前，MIF 的机制研究还未完全清楚，需要进一步的探寻求索证明。 二、MIF 的功能 MIF 作为炎性趋化因子，在很多疾病如代谢性疾病( 如动脉粥样硬化) 、本身免疫病、癌症、传染性疾病( 如败血症) 以
18、及伤口愈合中都有非常重要的作用，因而可作为这些疾病的生物标记物或据此靶点研究新的治疗方案。同时，MIF 也是重要的内分泌激素，具有调节血糖、调控糖皮质激素( GCs) 的功能。本节将根据 MIF 的基本功能以及其在各重要疾病中的功能作具体介绍。 ( 一) MIF 的基本功能 1 与激素的互相作用: GCs 在人体具有免疫抑制的作用，好处是能够加强人体各器官对紧张、炎性刺激的容许作用; 坏处是降低人体免疫力，抑制蛋白质合成等一系列问题，浓度过高可导致库欣式综合症。MIF 与 GCs 间的作用是互相的。固然 GC 对免疫细胞中其他炎性因子具有抑制作用，但是其对MIF 释放的促进作用要大于拮抗作用;
19、 相反 MIF 对GCs 具有拮抗作用，调节 GCs 浓度使其不致过高。 MIF 可在紧张以及生理条件下伴随 GCs 而释放，且每日 MIF 与 GCs 在体内的浓度曲线有很好的契合度。生理浓度的 GCs 可刺激 MIF 的释放，但是高浓度的 GCs 可抑制 MIF 释放。MIF 通过与 CD74/CD44 受体结合，进而介导 MAPK 受体通路，通过对磷脂酶 A2及花生四烯酸的调节，进而拮抗 GCs 作用。固然 MIF 与 GCs 在免疫功能上是拮抗关系，但是二者的精到准确调整也维持了免疫的平衡。而尽管MIF 与 GCs 有重要关系，但在库欣式综合症患者及胰岛素过高引起的低血糖患者中，MIF
20、 的表示出量并没有提高，这个问题还有待于研究。 MIF 可调节胰岛素的释放以及糖代谢。MIF 可由胰岛 细胞合成，其与胰岛素在共同的释放颗粒中释放入血，并且有自分泌和旁分泌激素功能。当局部环境葡萄糖水平过高时，可促进 MIF 的释放，进而促进胰岛素释放，降低血糖和 MIF 的含量。 MIF 可促进骨骼肌、心肌对葡萄糖的摄取和利用。在分子水平上，MIF 上调葡萄糖转运体 4 和磷酸果糖激酶 2 的浓度; 同时其可通过上调 TNF- 促进糖酵解，这一效果在应激情况下更明显。在全身炎性反响导致的血糖改变现象中，MIF 与胰岛素受体 1 和 Akt 通路有关。 2 促炎性作用: MIF 是多功能促炎性
21、因子，同时其可调节固有免疫与特异性免疫。MIF 可促进巨噬细胞的活化，进而构成正性反应环路。MIF 通太多种途径完成炎症细胞的招募: 通过上调 VCMA-1 与ICAM-1 的量促进白细胞与血管内皮粘附; 通过与CXC2 /4 受体结合，进而促进炎性部位对白细胞的招募; 通过促进单核细胞趋化蛋白-1( MCP-1) 的表示出。同时，MIF 通过促进 cox-2、抑制 p53 通路进而阻止巨噬细胞因激活导致的凋亡，维持炎性反响。MIF 的促炎性功能可由 TL4 调节，其可促进 IL-6、IL-1 、TNF- 等一系列炎性因子的释放，并经过MAPK 通路激活致炎相关基因的转录因子，同时拮抗抗炎物质
22、( 如糖皮质激素) 的作用。 ( 二) MIF 在相关疾病中的功能 1 MIF 在动脉粥样硬化中的作用: 随着研究的进展，人们发现动脉粥样硬化与慢性炎症有特别重要的关系，低密度脂蛋白( LDL) 在血管内膜的沉积有助于促进内皮细胞与平滑肌细胞的增生。而 MIF作为多向炎性因子，其与 LDL 的关系特别密切，可促进动脉粥样硬化的发生与发展。在正常的血管中，有稍微的 MIF 表示出; 然而在炎性部位血管中，MIF 的表示出量显着上调。MIF 主要由血管内皮细胞、巨噬细胞、T 细胞和平滑肌细胞分泌。这些细胞在炎症反响之前即可储存 MIF，遭到刺激后在 MIF转录还未开场即可释放 MIF。这些细胞在分
23、泌MIF 的同时，还至少分泌一种 MIF 的受体，如 CD74、CXC2、CXC4 等，表示清楚这些细胞不仅仅仅是 MIF 的储存、分泌代谢池，而且是 MIF 的受体细胞，接受MIF 的信号刺激。 MIF 在粥样硬化的各个时期均有表示出，促进其发展。研究表示清楚，在 MIF 缺乏的鼠模型中，斑块的大小和炎症程度均有减低。同样，应用 MIF 的中和抗体可减少斑块损伤，降低血管的狭窄程度。因而 MIF 在急性冠脉综合征与慢性心脏病中有重要作用。 在斑块中，TNF- 、IFN- 、CD40L、血管紧张素 II( AngII) 以及氧化低密度脂蛋白( oxLDL) 等可促进MIF 的分泌，尤其是 ox
24、LDL 对 MIF 的释放及动脉粥样硬化的构成都有决定性的作用。在斑块中单核/巨噬细胞的募集与 MIF 相关。MIF 可通过下面三个途径诱导白细胞进入斑块: ( 1) 诱导血管内皮细胞中 ICAM-1 与 CCL-2 的合成; ( 2) MIF 也具有趋化因子的功能，可与单核细胞上的 CXC2 受体，及 T 细胞生的 CXC4 受体结合; ( 3) MIF 可上调血管内皮细胞膜上整合素。在斑块构成的脂纹期，MIF便可促进中性粒细胞趋化于内皮细胞，这在粥样硬化早期斑块的构成起重要作用。进入斑块内的单核细胞进而转化为巨噬细胞，最终转化为泡沫状细胞。 斑块内的 MIF 可促进炎性因子如 TNF- 、
25、IL-1 、iNOS、NO 等的释放，增加斑块局部炎性作用，进而为白细胞的进一步招募奠定基础。MIF 可抑制p53 的功能，进而促进炎症反响，抑制细胞凋亡，p53的缺失可导致动脉粥样硬化斑块的自发构成。 MIF 可促进斑块内平滑肌细胞基质金属蛋白酶( MMPs) 的释放，华而不实 MMP1、MMP9 和 MMP12 能够导致斑块的活动，增加破裂的危险。同时，MIF 可拮抗血管平滑肌细胞释放的血小板衍生生长因子，进而阻止其对斑块的稳固作用。 当前，已经拥有了针对 MIF 三聚体的拮抗剂，其详细临床效果还在研究之中。针对正在研究的 MIF 拮抗剂，有下面一些拮抗机制: ( 1) 结合于MIF 活性
26、位点; ( 2) 变构抑制; ( 3) 共价修饰 MIF 活性位点残基; ( 4) 通过对 MIF 单体-三聚体互变异构的毁坏; ( 5) 稳定 MIF 单体，阻止其向有活性的三聚体转化。 2 MIF 在本身免疫病中的功能: 与 MIF 相关的本身免疫病包括风湿性关节炎、系统性红斑狼疮( SLE) 等。相关研究表示清楚，在风湿性关节炎中，不仅仅仅是血液与关节滑液中 MIF 的含量会上升，甚至在炎症部位的关节滑膜鞘、滑膜囊等组织中 MIF 含量多有显着上升，并且与疾病发病的严重程度呈正相关。应用抗 MIF 抗体作用于发炎的关节部位，相应的炎性因子如 TNF- 等的含量下降。在炎症发生部位，MIF
27、 能够提高 VEGF( 内皮细胞生长因子)的含量，因而具有促进血管新生的作用。研究表示清楚，在风湿热中，MIF 发挥功能与甘露糖结合凝集素相关。MIF 在本身免疫性肾病中的作用特别宏大。 在 IgA 型肾病与血管球性肾炎的患者中，MIF 的量表示出上调。MIF 还能够促进肾血管内皮的活化，进而促进慢性肾脏疾病的发生。 研究表示清楚在慢性胃病中，MIF 的释放与氧化应激相关，而与肾脏的病变程度无关，同时慢性肾病与心血管疾病相关。MIF 通过活化 T 细胞诱导肾脏疾病，机制有 MIF 可募集 T 细胞到肾脏，诱导炎症反响; MIF 可诱导 T 细胞的增殖和活化。同时 MIF 可通过刺激炎性因子诱导
28、巨噬细胞活化; MIF 对糖皮质激素的抑制作用加重了慢性炎症对肾脏的损伤。 MIF 可在系统性红斑狼疮( SLE) 中高表示出，而这一原因部分与 GCs 治疗相关。体内高浓度 MIF的 SLE 患者中，其预后与并发症情况均不良，对血清 MIF 量的监测能够很好地评估 SLE 的严重程度。 MIF 介导的 SLE 恶化是由 CD74 / CD44 受体介导，B、T 细胞介入下完成的。GCs 治疗为 SLE 治疗的经典方式方法，但是近来有几组研究报道 GCs 对 SLE 的预后有不良作用，而这一结果与 MIF 有很大关系。 GCs 通过上调 IF- B 蛋白进而抑制 NF- B 的活性，抑制炎性作
29、用; 而 GCs 又可激活 MIF 的释放，MIF可激活 NF- B 环路，进而诱导 GCs 抵抗，促进炎症反响发生，使 SLE 的病情恶化。对于给予大量糖皮质激素治疗的患者来讲，查看 MIF 与类固醇的水平关系，可诊断患者能否有潜在炎性反响的风险，对患者尿中 MIF 水平监测可判定其肾脏能否受累。 3 MIF 在癌症中的作用: 癌症的发生与多种因素有关，包括生物因素与非生物因素，华而不实慢性炎症对癌症发生的刺激作用已经被人们证实。癌症具有下面六个特点: 自我诱导增殖能力; 对抗增殖的信号分子不敏感; 抗凋亡能力; 潜在的无限增殖能力; 促进血管新生的能力; 以及周围组织浸润及转移的能力。研究
30、证实 MIF 在多种癌症中均有表示出，而 MIF对癌细胞的六个特点都有一定的促进作用，进而促进了肿瘤的发生。MIF 在胰腺癌的恶化中有很重要的作用。MIF 通过拮抗 p53 的功能进而阻止癌细胞的凋亡; 通过促进 EK1/EK2 的级联信号通路，进而促进 NOS2 和 NF- B 通路，进而阻止 p27 的降解，进而使癌细胞分化程度更低，恶性程度更明显。 ZEB1 /2 可促进上皮间质化生 ( EMT) ，进而导致细胞分化程度低，促进肿瘤发生; 而 mi-200b 可与ZEB1 /2 结合，构成负反应环路，抑制 ZEB1 /2 活性，构成间质上皮化生( MET) 。MIF 可促进 ZEB1/2
31、 的活性，抑制 mi-200b 的活性，降低 E-钙粘素的含量，提高波形蛋白的活性，进而导致胰腺癌细胞上皮间质化生。同时，MIF 还与胰腺癌细胞的浸润能力呈正相关。MIF 可作为胰腺癌独立的诊断和评测预后的指标。 相关研究表示清楚，在宫颈癌的淋巴转移经过中，不同亚型的 MIF 对癌细胞淋巴转移的促进作用不同，第 173 位核苷酸突变为胞嘧啶后，其对癌症的促进作用及淋巴转移都大大加强，而这一效果在野生型MIF 中没有具体表现出。MIF 对癌症的发生发展的促进作用还有很多方面，在这里不逐一列举。 4 MIF 在代谢性疾病中的作用: MIF 可通过其激素样作用，对胰岛素及糖皮质激素等进行调控，可导致
32、的疾病包括肥胖、糖尿病及动脉粥样硬化。当前，肥胖患者逐步增加，并呈年轻化趋势。研究表示清楚，MIF 可促进青少年肥胖症的发生。高 BMI 的患者其 MIF 含量高，并且与血中 FFA 代谢、及 CP 相关。MIF 对糖尿病的发生及进展有重要作用。肥胖又是 2 型糖尿病发病的重要因素，研究表示清楚，MIF 在妊娠糖尿病的发病中有重要作用。MIF 介导的TNF- 调控紊乱使得胰岛素抵抗，这一功能由 Akt通路介导，进而促进了糖尿病的发生。MIF 对胰岛也具有损伤作用，其可使胰腺中炎性细胞增加，最终导致胰岛细胞受损，促进 2 型糖尿病的发生。该通路由 CXC4 受体及 G 蛋白偶联受体 2 激酶介导
33、。近来也有体外实验表示清楚，MIF 的缺失可阻止炎性因子如 INF- 、TNF- 、IL-1 等的作用，进而保卫胰岛细胞免于凋亡; 该作用是通过下调线粒体凋亡通路、EK1/2 通路及 NF- B 通路完成的。 5 MIF 在其他疾病中的作用新进展: MIF 可诱导心房纤颤。T 型钙离子通道缺失是心房纤颤发生的重要机制。介于 MIF 对钙离子通道的功能，MIF可通过酪氨酸激酶通路降低 T 型钙通道的 1G 和 1H 亚单位，进而诱导心房纤颤的发生。MIF 可辅助抗抑郁治疗。MIF 可在神经细胞中分泌，其抗抑郁的功能在最近被发现。当前针对抑郁症的发病机制有五羟色胺学讲，谷氨酸学讲等，最为公认的发病
34、机制是由于脑内蓝斑五羟色胺合成减少导致色氨酸羟化酶 2( Tph2) 和脑神经营养因子( Bdnf) 是脑内针对抗抑郁常规治疗后升高的两个生化指标。 在脑内提高 MIF 的表示出量后，这两个生化指标明显上升。同时，脑内 Dcx 和 Pax6 的浓度也有所上升，证明脑内新生神经元的发生。MIF 具有提高脑内五羟色胺浓度的功能，其可加强活动疗法和电击疗法等抗抑郁治疗的效果。MIF 的这一功能是经过CD74 / G 蛋白偶联受体、hoA-EK1 /2 通路介导的，应用 MIF 抗体或特异性通路阻滞剂可阻碍抗抑郁治疗的敏感性。 三、瞻望 随着对 MIF 研究的日渐深切进入，对其功能的了解也有了进一步的
35、发展，这大大促进了与其相关疾病的了解，也为新靶点的治疗奠定了基础。当前针对MIF 的功能已经有了部分临床的应用，如作为相关疾病的诊断标志物，及作为相关疾病的治疗靶点。但是对于 MIF 的研究还没有完全清楚，其应用范围还有进一步的扩大空间，有待于我们进一步的研究。 参 考 文 献 1 Simons D，Grieb G，Hristov M，et al Hypoxia inducedendothelial secretion of macrophage migration inhibitory fac-tor and role in endothelial progenitor cell recru
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