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1、治疗药物监测的种类、方法及学科发展(3),药理学论文在这样的国际环境下，我们国家也开场在这里领域有所 发 展。 目 前，SFDA已 批 准 包 括ALDH2Glu504Lys、CYP2C19、MTHFRC677T在内的数十种基因诊断试剂盒，高血压个体化用药基因检测芯片、恶性肿瘤个体化用药相关基因突变检测芯片等临床新产品也已获得专利。例如，乙醛脱氢酶2ALDH2基因突变体与治疗心绞痛药物硝酸甘油的体内 转 化 密 切 相 关，若 患 者 基 因 检 测 结 果 为ALDH2*2型突变，则讲明其体内硝酸甘油的代谢和起效速率会大大降低，应考虑应用其他药物或增加硝酸甘油剂量。除此之外，ALDH2*2型
2、突变与酒精性肝病、消化道癌症等疾病间关联严密，提示基因型为此突变体的患者饮酒危害性大。检测原理为：从人外周血提取DNA中线粒体ALDH2基因，采用具有位点特异性的寡核苷酸探针，在精致细密温控下与目的序列芯片完成杂交反响和显色反响。近五年来，国内主要三甲医院开场逐步开展各项基因检测项目，为患者的疾病诊断和用药安全带来了前瞻性的预测。除上述成熟的诊断项目之外，遗传多态性位点的研究也正在积极的开展中，主要包括药物代谢酶中 细 胞 色 素P450酶 系、巯 嘌 呤 甲 基 转 移 酶TPMT；药物转运蛋白中P-糖蛋白编码基由于MDR1/ABCB1；药 物 靶 点 中 血 管 紧 张 素 受 体ACE、
3、肾上腺素 1受体等。 刘晓雪等35研究发现，MDR1 C3435T基因多态性与中国肝移植患者的FK506暴露存在显着相关，携带MDR1 C3435T基因型肝移植患者的剂量和体 质 量 校 正 后，其AUC0 t和 max明 显 高 于3435CC型患者。因而在肝移植前可进行MDR1C3435T基因型分析，以优化初始给药方案。孟现民等7总结出CYP2B6 516 G T对依非韦伦血药浓度有显着影响。Gatanaga等36报道了一项456例TDM结合基因型指导依非韦伦剂量调整的研究，结果发现CYP2B6*6/*6和*6/*26携带者按标准剂量服用依非韦伦导致高血药浓度和中枢毒性，减量后血药浓度成一
4、定比例下降并能控制在有效范围内，人类免疫缺陷病毒1型HIV-1得到持续抑制，大部分携带者中枢毒性异常感觉和状态得到改善。因而在对依非韦伦进行TDM时应该结合基因型检测调整用药剂量，提高给药针对性。 药物基因组学在精准医疗领域中有着举足轻重的地位，然而在很多情况下，单独使用基因检测方式方法缺乏以指导药物和剂量的选择。例如，当基因型不同所致的酶功能差异范围很大时，药物基因组学难以确定患者酶活性所属的详细类别；现代谢酶介入的代谢通路很多时，难以将代谢酶基因型与血药浓度直接关联；联合用药或食物中的天然物质也会对酶活性产生影响37. 乳腺癌治疗药物他莫昔芬在体内转化为活性代谢产物4-羟-N-去甲基他莫昔
5、芬，CYP2D6基因型变异能够通过影响该代谢产物的构成进而影响个体对他莫昔芬的应答。 Binkhorst等38总结了研究人员关于CYP2D6基因对他莫昔芬效应影响的持续性研究，发现他莫昔芬的代谢经过复杂，可经太多种通路代谢为4-羟-N-去甲基他莫昔芬，且可产生多种代谢物，牵涉CYP3A4、CYP2C19等多种代谢酶；除此之外联合用药对这些酶活性的影响也会影响4-羟-N-去甲基他莫昔芬的浓度。因而，应将药物基因组学与TDM有机结合，避免多种影响因素导致结果的不确定性，使个体化用药方案到达最优化。 3.3群体药动学 群体药动学population phar-macokinetics,PPK将经典药
6、动学原理和统计学原理结合，研究临床给定相应剂量方案下，个体间血药浓度的差异，考察群体药物浓度差异的决定因素39,在TDM中有重要应用。 PPK采 用 非 线 性 混 合 效 应 模 型 法 NON-MEM，通过大样本量血药浓度数据建立群体药动学模型，估算其群体典型值及个体内、个体间差异，结合待检测患者零散的血药浓度和贝叶斯Bayes-ian反应法估算患者的个体药动学参数，进而优化给药方案、实现个体化给药40.当前国内PPK研究主要集中在神经系统药物、免疫抑制剂、抗菌药、心血管系统药物、抗肿瘤药等方面。 与经典方式方法相比，PPK应用于TDM具有独特的优越性：所需取样点由经典药动学中的10个以上
7、简化到4个下面甚至12个，在特殊群体老人、儿童中可定量考察生理、病理等因素对PK参数的影响，同时可获取群体中有显着意义的个体间变异和残差变异，考察药物间互相作用等。PPK能更好地将血药浓度控制在治疗浓度范围内，明显延长给药后药效持续时间，使临床个体化给药方案设计变得愈加简便、合理、有效，进而在提高疗效的同时，减少不良反响的产生41. 李新刚等42采用非线性混合效应模型法建立了丙戊酸在中国癫痫患儿体内的群体药物动力学模型，发现年龄、用药剂型、合并用拉莫三嗪、合并用卡马西平对药物的去除率CL均有显着影响，年龄和用药剂型对表观分布容积V有显着性影响。应用贝叶斯反应法对10例新入院患儿进行个体化用药方
8、案的预测，证明模型有可靠的预测性能。徐俊芳43采用非线性混合效应模型法建立左氧氟沙星在社区获得性下呼吸道感染患者体内的群体药物动力学模型，应用于感染患者和健康受试者进行临床模拟，并通过对药物暴露量和疗效、不良事件进行Logistic回归分析，为优化社区获得性肺炎CAP和慢性支气管炎急性发作AECB感染人群的给药方案提供根据。 PPK模型能很好地反映左氧氟沙星在体内代谢的生理特性，临床应用发如今诸多给药方案中，只要500 mg、每日1次给药有望获得对CAP/AECB常见病原菌理想的药效学达标概率，因而中国人群中，左氧氟沙星对CAP/AECB的标准给药方案应为500 mg qd. 当前常用于PPK
9、分析的多为商业化软件，包括NONMEM、MM-USCPACK等；建立在PPK软件基础上的TDM网络平台将多地区联网，并将数据收集和检测方式方法标准化，能愈加方便地指导个体化给药设计。邓晨辉等44-45 研制了中国肾移植患者服用他克莫司治疗药物监测软件FK506-TDM和中1件实现了数据库基本管理功能和群体预测、亚群体预测及利用最优化进行的个体预测三个层次的预测功能，并给出患者的TDM报告单，为医生进行个体化给药提供定量的分析报告；网络平台能够使医生直接在网页上进行个体给药方案的优化和设计。随机抽取肾移植患者术后服用他克莫司病例，该软件平台的预测和建议能给医生提供更人性化的用药方案，到达更好的治
10、疗效果。 当前TDM相关应用软件和网络平台大多数由国外开发。由华法林剂量精细化协会和国际华法林遗传药理学协会开发的华法林剂量调整软件Wa-farin Dosing，能 根 据 临 床 因 素 和CYP2C9及VKORC1这2种基因型，估算华法林治疗用量。由Mediware公司开发的MwPharm软件，能通过曲线模拟和最优化参数值得到优化的剂量方案。由法国Limoges大学附属医院药理学实验室开发支持的免疫抑制剂环孢素CsA、吗替麦考酚酯MMF和他克莫司FK506的给药方案调整服务网络平台，能根据给药后3个特定时间点的血药浓度，估算012 h的药时曲线下面积，并提供应药剂量调整服务。除此之外还有
11、由南加州大学药学院应用药动学实验室开发的用于个人电脑的药动学程序USC*PACK等等46.这些软件为临床预测和调整给药剂量、制定个体最优化给药方案提供了精准快速的服务。 综上所述，随着临床需求的日益迫切、各药学基础研究的蓬勃发展和测试手段的优化更新，TDM学科已步入迅速发展的阶段。再加上药物基因组学、群体药动学等穿插学科新观念的引入，TDM内容有了极大丰富，同时也推动了基础研究的发展，构成一个良性循环。在将来TDM的研究方向中，药物种类应在丰富的基础上知足特异性，为临床提供愈加全面的检测项目；分析方式方法应在改良速度、灵敏度和精到准确性的同时减少各种成本，不仅为临床提供及时精准的数据反应，也能
12、为患者节约测试成本；穿插学科方面应进一步提高设计个性化的最佳给药方案的能力，让药学人员在临床诊疗中起到更大的作用，为患者提供愈加精准的医疗服务。 以下为参考文献： 1 印晓星。治疗药物监测M.北京：人民军医出版社，2018:4-5. 2 王锦秋。治疗药物监测的研究进展及将来发展方向J.西部医学，2007,194：673-676. 3 黄正明。关于治疗药物监测和药物不良反响监测若干问题的讨论J.中国药物应用与监测，2005,2139-42. 4 刘晓琰。治疗药物监测现在状况与进展J.上海医药，2018,308：343-346. 5 刘敬弢，张艳华。抗肿瘤治疗药物监测与合理应用研究进展J.中国新药
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