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1、缺血性心肌病致病基因的生物信息学探究,生物技术论文ceRNA网络如此图5所示，华而不实包含34组miRNA-lncRNA-mRNA调控关系，包括15个miRNA、2个lncRNA和26个mRNA。HCP5的下调导致其对hsa-miR-128-3p、hsa-miR-29c-3p、hsa-miR-29a-3p、hsa-miR-139-5p、hsa-miR-3619-5p等miRNA抑制解除，间接抑制了多个mRNA的表示出；而H19的上调则导致hsa-miR-29b-3p、hsa-miR-130a-3p、hsa-miR-130b-3p、hsa-miR-138-5p、hsa-miR-339-5p、hs
2、a-miR-370-3p、hsa-miR-454-3p、hsamiR-491-5p、hsa-miR-3666、hsa-miR-4295的表示出遭到抑制，进而间接调控了多个mRNA的上调。 图5 ceRNA网络图 注：黄色菱形表示下调lncRNA，蓝色菱形表示上调lncRNA；橙色箭头代表miRNA；绿色圆形代表下调mRNA，红色圆形代表上调mRNA；紫色连线代表miRNA-lncRNA调控关系，灰色连线代表miRNA-mRNA调控关系，绿色虚线表示mRNA-lncRNA共表示出关系 3 讨论 ICM是冠状动脉粥样硬化终末期病变的一种类型，长期的供氧和需氧不平衡而导致心肌细胞凋亡、坏死，心脏纤维
3、化，瘢痕组织构成，导致预后不佳。长期以来，由于心肌细胞的坏死是一个不可逆转的病理经过，ICM缺乏有效的治疗手段；心脏移植虽能替代受损的心脏，但因供体及免疫排挤的限制尚不能广泛开展。在过去几年中，研究集中在说明相关蛋白质编码基因和miRNA的分子机制。随着技术的发展，一种包含200多个核苷酸的lncRNA被发现。这种新发现的RNA被证明在广泛的生物学经过中发挥着重要的作用13。从癌症到心血管疾病，lncRNA在疾病的发生和发展中起了重要调控作用14,15。越来越多的研究16,17表示清楚，lncRNA能够靶向结合miRNA，以发挥作为ceRNA的功能，即lncRNA通过竞争性结合miRNA来影响
4、蛋白质编码基因的表示出，进而减少蛋白质编码基因的降解。 在本次研究中，我们通过生物信息学方式方法，对ICM中差异表示出的mRNA进行功能注释GO和通路分析KEGG，结果发现其显着富集在纤维化功能和通路以及内质网应激功能和通路中，提示ICM的发病机制与纤维化和内质网应激密切相关。除此之外，我们还构建了ICM中差异表示出的lncRNA相关的ceRNA网络。LncRNA广泛介入了各种病理生理经过的调控，H19属于该家族的重要成员之一，与ICM密切相关。有研究18发现，H19在心力衰竭患者左心室组织活检中被发现，而在血管壁中，H19的含量愈加丰富；在小鼠心肌肥大模型的心脏组织中也能检测到H19，且其在
5、病理状态下表示出上调，并能抑制心肌细胞肥大。 miRNA是一类微小非编码RNA分子，当前的研究已证实miRNA与ICM的发生发展密切相关。Li等19的研究结果表示清楚，抑制主动脉狭窄小鼠miR-24的表示出能够干涉病程的进展；而Xu等20通过在心肌细胞过表示出miR-24抑制了膜结合蛋白JP2的表示出；Wahlquist等21则通过抑制miR-25的表示出改善了心力衰竭心脏的心肌收缩力。最新的研究22发现，miR-21可通过心肌成纤维细胞旁分泌作用于心肌细胞，加剧心肌细胞的肥大。根据本研究构建的ceRNA网络，HCP5与miR-128关系对、H19与miR-29b关系对通过影响多个基因的表示出
6、，进而可能对ICM的发生发展产生影响；实验研究也已经证实，miR-128缺失能促进心肌细胞增殖和心脏再生23，而miR-29b在促进心脏成纤维细胞分泌细胞外基质经过中具有重要作用24。在针对膀胱癌细胞的研究中，Lv等25发现H19与miR-29b的拮抗关系可影响其侵袭和转移能力，这也与我们所预测的H19与miR-29b之间的关系相吻合。 mRNA即信使RNA，是一大类RNA分子，携带遗传信息，指导蛋白质合成。本次研究通过生物信息学方式方法构建的ceRNA网络中包含了多个已经知道的与心血管疾病关系密切的蛋白基因，如 2-型胶原collagen- 2, COL1A2、Kruppel样转录因子11
7、(Kruppel like factors11, KLF11、血管内皮生长因子vascular endothelial growth factor, VEGF等。COL1A2是型胶原的重要组成部分，型胶原是细胞外基质的主要成分，也是心脏纤维化病变细胞外基质蓄积的主要成分，介入心脏纤维化经过，与ICM的发生发展密切相关26。KLF家族是一类在哺乳动物体内广泛分布的锌指蛋白；有研究27证实，在小鼠体内过表示出的KLF11能抑制心肌肥大和心脏纤维化。VEGF具有特异性促进血管内皮细胞迁移、增殖的作用，可导致血管通透性增加、细胞外基质变性和血管构成等作用，广泛介入了血管的生成；Westenbrink等
8、28在研究中指出，VEGF对于促红细胞生成素诱导的心脏功能改善至关重要，促红细胞生成素主要在心肌细胞中促进VEGF表示出，并能刺激心肌内皮细胞的增殖。 本次研究主要基于生物信息学分析，未进行实验验证。由于机体的复杂性以及各数据库的局限性，使得某些数据的解释可能会存在一定缺乏。通过生物信息学方式方法，我们发现ICM的发病与内质网应激和纤维化的发生密切相关，而lncRNA相关的ceRNA调控网络，对于ICM的诊断、治疗和预后评估具有一定的价值，有利于对疾病的发生发展机制做进一步研究。 以下为参考文献 1Rosello-Lleti E, Carnicer R, Tarazon E, et al.Hu
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