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1、糖酵解与骨形成、骨吸收的关联综述,生理学论文摘 要： 骨骼是一个动态器官,其不断通过成骨细胞介导的骨构成与破骨细胞介导的骨吸收进行骨重建,维持本身骨代谢动态平衡,保持其构造稳定。在成骨细胞与破骨细胞的生理活动中,葡萄糖源源不断地为其提供能量,保证骨代谢平衡稳定。近年来,葡萄糖代谢方式之一糖酵解被以为与骨代谢经过密切相关。糖酵解途径本身、相关酶与代谢产物均被证明介入成骨细胞与破骨细胞的分化与功能调节,影响骨代谢平衡。本文就糖酵解途径与骨代谢的关系进行综述,并期望对寻找骨代谢相关疾病潜在治疗靶点提供新的思 路。 本文关键词语： 骨代谢; 糖酵解; 成骨细胞; 破骨细胞; 骨骼是一个动态器官，机体通
2、过对骨构成与骨吸收的精致细密调控，重塑骨骼。成骨细胞和破骨细胞是介入骨重建的主要细胞，分别介导骨构成与骨吸收经过，维持骨代谢动态平衡，使骨骼保持完好的构造和一定的强度。一旦成骨细胞骨构成或破骨细胞骨吸收经过失调，便可造成骨代谢平衡的毁坏，最终导致骨硬化病、骨质疏松、牙周炎等骨代谢相关疾病的发生1。 成骨细胞与破骨细胞在体内发挥生物学功能均需消耗大量能量。细胞代谢作为细胞最基本的生命活动，在细胞生理活动经过中提供能量，并介入调控细胞生物学行为。当骨骼中能量代谢障碍时，可造成骨代谢平衡紊乱，引起骨代谢相关疾病发生发展2。在各种代谢途径中，葡萄糖作为机体生命活动所需能量的最主要来源，其代谢紊乱必会影
3、响成骨细胞与破骨细胞活动，进而打破骨代谢平衡3。葡萄糖代谢途径主要有3条：无氧氧化、有氧氧化和磷酸戊糖途径。华而不实，葡萄糖的无氧氧化被称作糖酵解Glycolysis。越来越多的研究表示清楚，糖酵解途径与骨代谢经过关系密切4,5。因而，本文旨在总结糖酵解途径对骨代谢的影响，以期对寻找骨代谢相关疾病疗法的干涉靶点提供新的思路。 1 、糖酵解的途径 葡萄糖通过位于细胞膜上的葡萄糖转运体Glucose Transporters,GLUTs转运入细胞内。在细胞质中，葡萄糖经己糖激酶Hexose Kinase,HK、磷酸葡萄糖异构酶Phosphoglucose Isomerase,PGI、醛缩酶Aldo
4、lase,ALD、丙酮酸激酶Pyruvate Kinase,HK等一系列糖酵解相关酶代谢，转化为丙酮酸；在无氧条件下，丙酮酸进一步转化生成乳酸，此即为糖酵解途径。在这里经过中，伴有少量三磷酸腺苷Adenosine Triphosphate,ATP的产生，为细胞提供能量。在有氧条件下，糖酵解途径被抑制，代谢经过中间产物丙酮酸进入线粒体，介入三羧酸循环后被彻底氧化，伴有ATP大量构成以提供充足能量6。然而，某些代谢旺盛的细胞，如肿瘤细胞，无论能否缺氧，都能快速地摄取葡萄糖进行糖酵解，并产生大量的乳酸，这种现象被称作Warburg效应，即有氧糖酵解7。 2、 糖酵解与骨构成 2.1、 糖酵解与成骨细
5、胞 成骨细胞作为骨构成经过中的主要功能细胞，负责新骨骨基质的合成与矿化。经大量研究证明，成骨细胞来源于未分化的骨髓间充质干细胞Mesenchymal Stem Cell,MSC。在多种调控因子的刺激下，MSC定向分化为成骨前体细胞，表示出Runt相关基因2(Runt-related Transcription Factor2,Runx2。在细胞内Runx2、Sp7和Wnt信号的作用下，成骨前体细胞进一步分化为前成骨细胞，最终分化为成熟成骨细胞。成熟成骨细胞可合成分泌胶原等蛋白基质，并通过碱性磷酸酶介导细胞外基质矿化，构成骨组织8。 成骨细胞构成与合成分泌经过均非常耗能，需要活泼踊跃的代谢以知足
6、其能量需求1。即便在有氧条件下，糖酵解也是骨组织中主要的能量代谢方式，且主要存在于成骨细胞中4。体外诱导前成骨细胞分化发现，在成骨分化经过中，有氧糖酵解是其主要能量来源9。成骨前体细胞未分化时，乳酸产生量与葡萄糖消耗量之比约为2，表示清楚该时期的主要能源来自糖酵解；而成熟成骨细胞同时利用氧化磷酸化和有氧糖酵解获得能量以发挥合成矿化功能，但其更依靠糖酵解10。 2.2 、糖酵解相关代谢酶对骨构成的影响 糖酵解途径中的代谢酶如PGI、ALD等不仅通过介入糖酵解供能以维持细胞基本活动，其本身还可作为调节因子，调控成骨细胞分化。 PGI除了在糖酵解经过中将6-磷酸葡萄糖转化为6-磷酸果糖介入能量代谢外
7、，其也是一种多功能细胞因子，可正向调控骨构成。在MC3T3-E1细胞系成骨分化基质构成与矿化期，PGI表示出升高3.5倍，抑制PGI降低了MC3T3-E1细胞碱性磷酸酶活性与矿化程度；在小鼠骨折模型中，其在愈合骨痂中的成骨细胞高表示出11。除此之外，有研究提示ALD可能正向调控骨构成经过。ALD可通过结合GSK-3 ，抑制GSK-3 对 -catenin的降解作用，进而正向调控Wnt/ -catenin通路12。在成骨细胞分化经过中， -catenin在胞内大量积累后入核，可启动靶基因的转录表示出，促进成骨细胞的分化增殖13。以上的结果提示ALD可能通过Wnt/ -catenin通路调控成骨分
8、化，但仍待进一步的研究验证。 2.3、 糖酵解产物对骨构成的影响 随着糖酵解在骨构成中作用的不断认识，糖酵解经过中代谢产物介入调控成骨分化的作用与机制遭到越来越多的关注4。卵巢切除诱导的股骨骨质疏松中伴随骨髓中糖酵解产物丙酮酸的丢失，补充丙酮酸可预防卵巢切除诱导的股骨骨质疏松。高表示出单羧酸转运蛋白Monocarboxylate Transporters,MCT)2转运丙酮酸对成骨样细胞和成骨前体细胞应激损伤具有保卫作用14；然而该经过中丙酮酸对成骨分化的直接调控作用尚不清楚。最近研究则发现，糖酵解终末产物乳酸经MCT1进入成骨前体细胞MC3T3-E1细胞系后可转化成丙酮酸，通过稳定低氧诱导因
9、子HypoxiaInducible Factor,HIF)-1 直接诱导MC3T3-E1细胞系成骨分化15。除了进入细胞内发挥作用，乳酸经常能够通过作用于G蛋白偶联受体81(G Protein Coupled Receptor 81,GPR81影响细胞生物学行为的改变16。随后Wu等人发现，乳酸可作用于其受体GPR81以激活下游G -PLC-PKC-AKT级联信号，加强甲状旁腺激素Parathyroid Hormone,PTH诱导的MC3T3-E1细胞成骨分化17。 2.4、 成骨诱导信号通过调节糖酵解介导骨构成 骨髓是一个相对缺氧的环境，尤其是骨化中心。这种缺氧环境能够稳定HIF-1 。HI
10、F-1 作为转录因子可上调葡萄糖转运蛋白和多种糖酵解相关基因的表示出，加速葡萄糖摄取，使糖酵解加强。有文献报道，成骨前体细胞中HIF-1 可通过正向调控糖酵解，增加小鼠成骨细胞数量，促进新骨构成18。 Wnt、PTH和BMP及其下游信号转导是的诱导成骨分化的经典通路4，三条通路均具有调节细胞糖酵解的作用。Wnt信号通过促进糖酵解诱导成骨前体细胞的成骨分化，华而不实Wnt3a作用其受体LRP5激活AKT-mTORC2上调糖酵解关键酶，丙酮酸脱氢酶激酶1、乳酸脱氢酶Lactate Dehydrogenase,LDH)A和HK2等发挥作用19;Wnt7b通过上调葡萄糖转运蛋白GLUT1促进糖酵解介导
11、的成骨分化，然而何种Wnt受体在华而不实发挥作用仍有待进一步研究探寻求索20。PTH作用于其受体PTH1R后，通过Igf-PI3K-mTORC2信号下游的AKT和Sgk1来加强有氧糖酵解，以维持成骨细胞功能并增加其数量21。BMP2亦是成骨分化的重要始动因素；在骨骼发育经过中，BMP2可通过mTORC1-HIF-1 信号上调GLUT1促进成软骨分化22。因而，糖酵解在BMP2诱导成骨分化中的作用亦值得探究。 在MSC成骨分化经过中，Notch信号被证明具有抑制成骨分化的作用23；当前有研究发现，Jagged1可激活MSC外表的Notch2，并通过经典Notch信号抑制Pfkfb3、Pfkfb4
12、、丙酮酸激酶和LDHA等代谢酶的转录表示出，进而抑制糖酵解，最终限制MSC成骨分化24。 上述信号通路均可通过调节糖酵解来影响骨构成。由此可见，加强的糖酵解经过可能是促进骨构成的普遍机制，其完善了骨合成代谢相关机制，并可能为骨合成代谢疗法的研究提供新思路。 3、 糖酵解与骨吸收 3.1、 糖酵解与破骨细胞 破骨细胞，是骨髓造血干细胞在核因子 B受体活化因子配体Receptor Activator of Nuclear Factor- BLigand,RANKL与巨噬细胞集落刺激因子的诱导下，增殖、迁移和融合分化构成的多核细胞。成熟的破骨细胞能合成并分泌多种蛋白水解酶基质金属蛋白酶、组织蛋白酶K
13、等，并分泌H+构成酸性环境，以降解骨基质并溶解矿物质25，因而其需要消耗宏大能量。固然氧化磷酸化普遍被以为是破骨细胞能量的主要来源，但糖酵解途径同样与其密切相关26。 在破骨细胞分化经过中，糖酵解可协同三羧酸循环与随后的线粒体氧化磷酸化，知足破骨细胞的高能需求。在鼠骨髓巨噬细胞与细胞系RAW264.7破骨分化经过中，葡萄糖摄取量与乳酸产量明显增加；在分化终末期破骨细胞中，糖酵解途径相关酶上调表示出；但抑制糖酵解并不阻碍细胞破骨分化27。而当暴露于低氧条件下时，加强的糖酵解作用可延长人外周血单核细胞的存活，并与其分化和成熟有关28。缺氧引起的糖酵解水平和线粒体代谢活性的增加，以及随之产生的线粒体
14、活性氧，对于破骨细胞构成和吸收活性至关重要。但仅依靠厌氧糖酵解并不能知足破骨细胞骨吸收活动的能量需求29。 在成熟破骨细胞进行骨吸收经过中，糖酵解是其降解胶原基质所必需的能量来源。HIF-1 敲除可造成糖酵解相关酶下调表示出，降低糖酵解水平，进而使骨吸收能力降低27；骨吸收经过中，糖酵解相关酶集中在成熟破骨细胞骨吸收封闭区，抑制糖酵解可阻碍胞外胶原基质的降解30。除此之外，在缺氧状态下，细胞通过糖酵解迅速地产生ATP，是破骨细胞在缺氧状态下一种适应性机制，以保证其在短期内快速进行骨吸收活动31。 3.2 、糖酵解相关代谢酶对骨吸收的影响 有学者通过转录组学和表观基因组学分析单核细胞中的基因表示
15、出，发现醛缩酶A(Aldolase A,ALDOA等多种糖酵解相关酶在低骨密度受试者外周血单核细胞中上调表示出15，提示其可能介入单核细胞破骨分化经过，进而影响骨质疏松的发生发展。在活化的破骨细胞中，ALD与空泡型质子泵Vacuolar H(+)-ATPases,V-ATPases)V1构造域的E亚基互相结合，聚集在细胞裙状皱折缘处32；而磷酸果糖激酶1(Phosphofructokinase-1,PFK1则可与V1构造域的a亚基互相结合。最近有研究者发现，PFK1可通过Pfk2p调节糖酵解水平影响V-ATPases的功能33。这些研究强烈表示清楚，在成熟破骨细胞发挥功能的经过中，质子的转运与
16、糖酵解之间可能存在直接联络；糖酵解相关酶可能呈现区室化，为骨吸收区功能活泼踊跃的质子泵快速地提供能量。 LDH是糖酵解的限速酶，催化丙酮酸与乳酸的互相转化。在破骨细胞分化经过中，LDH的B亚基上调表示出；抑制LDH的B亚基，会造成破骨前体细胞融合障碍与破骨相关转录因子NFATc1下调，进而抑制破骨细胞构成34。 3.3、 糖酵解产物对骨吸收的影响 糖酵解中间代谢物丙酮酸，位于糖酵解与三羧酸循环途径的交界处，能进入线粒体，构成乙酰辅酶A，介入三羧酸循环，释放能量。有研究表示清楚，丙酮酸对破骨细胞分化的正向调控作用主要是通过促进糖代谢供能，协同葡萄糖增加破骨前体细胞的氧消耗量35，并抑制AMPK来
17、加强线粒体氧化磷酸化36；除此之外，丙酮酸能通过mTOR-rictor介导的AKT信号调节破骨细胞融合，通过m TOR-raptor调节细胞生长相关蛋白表示出，增加破骨细胞体积，进而促进破骨前体细胞破骨分化与功能37。 另有学者发现，糖酵解第一阶段产物1,6-二磷酸果糖可能通过NF- B/NFATc1信号转导途径，抑制破骨细胞融合抑制破骨细胞组织蛋白酶K的表示出，负向调控破骨细胞对矿化基质的吸收38。 3.4、 缺氧状态下多种信号通路介导的糖酵解促进骨吸收 大量研究表示清楚，缺氧状态能够通过糖酵解促进破骨细胞构成与吸收功能。HIF-1 是组织和细胞对缺氧状态反响的主要调节因子，缺氧状态下，HI
18、F-1 并不影响破骨细胞的分化，但其会通过刺激葡萄糖转运和糖酵解相关基因的表示出，维持破骨细胞的骨吸收活动27,39。 在常氧状态下，铜离子代谢构造域包含体1(Copper metabolism (Murr1) domain containing 1,COMMD1是破骨分化的抑制因子，其可抑制转录因子E2F表示出与活化；而当缺氧时，COMMD1被抑制，因而使E2F调控的糖酵解相关基因表示出，在破骨细胞构成的早期阶段知足其代谢需求，进而促进破骨细胞的构成40。 最近有学者报道，线粒体复合物I(Mitochondrial complex 1,CI在调节破骨细胞分化经过中有重要作用，在缺氧状态下缺失
19、CI组分Ndufs4会导致代谢平衡向糖酵解水平增高的转变，上调破骨细胞相关的关键因子如c-Fos,NFATc1,TRAP和OSCAR的表示出，导致骨密度降低41。 4 、结束语 本文总结了当前糖酵解在骨代谢领域中的研究进展，主要包括下面两方面：(1)在成骨细胞中，糖酵解是最主要的代谢方式，能够正向调控成骨细胞的构成与合成功能；(2)在破骨细胞中，糖酵解协同氧化磷酸化为破骨细胞提供能量，缺氧状态下糖酵解可正向调控破骨细胞的构成与功能。 鉴于当下的研究现在状况，笔者以为，糖酵解在骨代谢领域中的研究仍存在下面问题：(1)糖酵解代谢途径中有很多糖酵解相关酶与中间代谢产物，如6-磷酸果糖、3-磷酸甘油醛
20、等，它们与骨代谢的相关研究仍处于相对空白状态；(2)糖酵解同时促进成骨细胞骨构成与破骨细胞骨吸收经过，怎样利用糖酵解调节骨代谢平衡可能是一个难点；(3)糖酵解在病理状态下怎样调控成骨细胞骨构成与破骨细胞骨吸收尚未明确。将来需要就这些问题进行深切进入研究，以明确糖酵解在骨代谢相关疾病发生发展中的详细作用，并为骨代谢相关疾病治疗提供新的干涉靶点。 以下为参考文献 1 Dirckx,N,M.C.Moorer,T.L.Clemens,et al.The role of osteoblasts in energy homeostasis.Nat Rev Endocrinol,2022.15(11):65
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