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1、冠状病毒的生物学结构与主要特性分析,病毒学论文摘 要:人冠状病毒(HCoV)是进化上非常成功的病毒,它们经历了跨种传播和宿主适应,最终获得了侵染人类的能力,成为威胁人类健康的元凶.本文对冠状病毒的构造以及入胞途径、侵染经过和免疫逃逸的生物学特性进行概述. 本文关键词语:冠状病毒; 病毒构造; 侵染途径; 免疫逃逸; 基金: 福建师范大学教学改革研究重点项目,No.I202111003; 冠状病毒(coronavirus)属于套式病毒目(Nidovirales),冠状病毒科(Coronaviridae),是当前自然界已经知道的最大RNA病毒.冠状病毒在现实中感染非常普遍,自然宿主分布广泛,且感染
2、通常有一段潜伏期,其感染宿主主要是哺乳动物和禽类. 第一例人冠状病毒(HCoV)于1965年从普通感冒患者的鼻腔分泌物中分离出来,命名为HCoV-229E,此后,不同的冠状病毒被陆续从人体内分离出来.当前已经发现有七种能够感染人的冠状病毒1,华而不实对人类影响较大的是引发严重急性呼吸系统综合症的SARS-CoV、引发中东呼吸综合征的MERS-CoV以及引发2022新型冠状病毒病(COVID-19)的SARS-CoV-2这三种.国际病毒分类委员会将冠状病毒分为 、 、 、 这4个属.华而不实 和 属冠状病毒感染哺乳动物,上述的SARS-CoV、 MERS-CoV和SARS-CoV-2三种感染人类
3、的冠状病毒都属于 属冠状病毒只感染禽类;而 属冠状病毒既感染禽类又感染哺乳动物2.受感染宿主体内的病毒基因组会持续复制、突变、重组,不仅引起宿主呼吸系统、消化系统和神经系统疾病,而且变异的累积还可能产生跨宿主感染. 1 冠状病毒的构造 冠状病毒为直径100160 nm的球形颗粒,包膜形如冠状突起,核衣壳呈螺旋对称.冠状病毒是正义单链RNA病毒,其5 端具甲基化的帽子,编码一个多聚蛋白,该多聚蛋白包含16个非构造蛋白,介入基因组的转录和复制;而其3 端有Poly A尾巴,编码一系列构造蛋白,包括棘突蛋白S、小分子包膜蛋白E、膜蛋白M、核衣壳蛋白N,以及只见于少数冠状病毒的血凝素蛋白3.除了编码构
4、造蛋白的基因外,还有一些辅助蛋白,这些辅助蛋白具有物种特异性,并且对于病毒的复制不可或缺4. 1.1 构造蛋白 详细包括下面几种: 1.1.1棘突蛋白S 棘突蛋白是包膜外呈花瓣状突起的跨膜糖蛋白,包括S1和S2两个亚基: S1呈类球状构造,含有病毒的受体结合域(RBD),S蛋白的变异主要在RBD内发生;S2呈棒状构造,组成S蛋白的茎部,介导病毒膜囊与细胞膜融合.S蛋白是构造蛋白区编码的序列最大的蛋白质,也是冠状病毒主要的抗原位点,并影响与物种特异性受体结合的程度.冠状病毒的种类和毒性以及跨宿主感染能力主要取决于S蛋白5,而宿主的免疫反响一般都是针对S蛋白,因而S蛋白是疫苗开发的关键靶标. 1.
5、1.2血凝素蛋白HE 血凝素蛋白通常以二硫键连接的同源二聚体形式存在于少数冠状病毒外表,这些冠状病毒的编码区内就有其特有的编码血凝素酯酶HE蛋白的基因,但SARS-CoV、 MERS-CoV、 SARS-CoV-2均不含有HE蛋白. 1.1.3小分子包膜蛋白E 小分子包膜蛋白是一类小型跨膜蛋白,分布于病毒包膜上,疏水性很强.E蛋白与病毒生命周期的多个方面有关,如装配、出芽、包膜构成和发病机理6. 1.1.4膜蛋白M 膜蛋白是冠状病毒中含量最高的跨膜糖蛋白,大部分M蛋白陷于膜内,其外侧的N端和内侧的C端的作用分别是: 外侧的N端与S蛋白结合,是冠状病毒组装经过的关键;内侧的C端锚定在核衣壳上,维
6、持核心构造的稳定以及介导病毒粒子出芽.M蛋白负责营养物质的跨膜运输,在病毒出芽释放与外包膜构成中起重要作用7. 1.1.5核衣壳蛋白N 核衣壳蛋白是一种磷酸化的碱性蛋白,处于病毒的核心,与病毒RNA严密结合构成螺旋复合体,在病毒形状的构成和RNA的转录经过中起着重要的作用. 1.2 RNA 冠状病毒是最大的RNA病毒,相比于DNA的双链构造,RNA的单链构造更不稳定,因而更容易发生突变.病毒基因组RNA具有与真核细胞mRNA类似的功能,不仅能够作为翻译模板指导蛋白质的合成,还能够作为复制模板指导负链RNA的合成;与属于逆转录病毒的人类免疫缺陷病毒(HIV)不同,冠状病毒属于RNA复制病毒,因而
7、不需要经过RNA-DNA-RNA的转录经过,只需依靠本身基因组编码的聚合酶进行复制,并采用独特的套式转录方式.但是病毒复制经过产生的一系列亚基因组mRNA都可能作为RNA的模板链,导致病毒的高复制率和高突变率,有利于病毒适应环境的选择压力和逃避宿主的免疫去除,使病毒不断出现毒力或宿主变异. 2 冠状病毒的生物学特性 2.1 入胞途径 病毒根据有无包膜的构造有不同的入胞方式,无包膜的病毒甚至能够将其核酸直接注入到细胞质中,如噬菌体的侵染. 冠状病毒作为一种有包膜的病毒,其入胞方式有两种8: 细胞膜途径: 冠状病毒直接在细胞膜外表,通过病毒包膜-细胞膜融合而进入细胞.冠状病毒包膜的主要成分是糖类和
8、脂质分子,而细胞膜的主要成分是磷脂,脂质分子之间有着类似相容的化学特性,使得冠状病毒很容易进入细胞内,如此图2(A)所示;受体介导的内吞途径: 通过宿主细胞的内吞途径将冠状病毒陷入细胞内体,发生病毒包膜-细胞内体膜的融合.冠状病毒的S蛋白含有与细胞外表辨别蛋白结合的受体结合域RBD,它决定了宿主范围和组织嗜性,因而在RBD与细胞外表受体辨别机制的促使下,宿主细胞膜会包裹着病毒颗粒发生内陷.随后S1与S2解体,在S2的介导下实现病毒包膜与细胞内体膜的融合.不管是细胞膜途径还是受体介导的内吞途径,在膜融合后,冠状病毒就将其本身的核衣壳或基因组释放到细胞质中,进而启动病毒的感染.一般来讲,细胞膜途径
9、要比受体介导的内吞途径的效率高出10100倍. 2.2 侵染经过 冠状病毒的侵染是一系列连续的经过,包括辨别与吸附、病毒与宿主细胞的膜融合、核衣壳的释放以及病毒基因组的复制与翻译等步骤. 冠状病毒进入宿主细胞前,通过S蛋白上的RBD与不同的宿主细胞外表受体结合,如MERS-CoV是通过RBD与细胞外表受体DPP4结合,SARS-CoV与SARS-CoV-2是通过RBD与细胞外表受体ACE2结合9,病毒得以吸附细胞,病毒包膜与细胞膜融合.宿主细胞的ACE2蛋白分布广泛,暴露在空气中的粘膜细胞(如嘴唇、鼻腔、眼角膜等组织的细胞)都是能够感染的对象,成为SARS-CoV-2快速传染的分子基础. 冠状
10、病毒进入宿主细胞后,将核衣壳或者基因组释放到细胞质中,病毒基因组+RNA作为模板先翻译出RNA聚合酶,在该酶的介入下,基因组+RNA合成一系列互补的亚基因组-RNA.由于病毒子代基因组和子代的各构造蛋白等都依靠于+RNA,这些亚基因组-RNA在RNA聚合酶介入下再次转录成+RNA,使子代所需的+RNA不断得到补充.除此之外,一些+RNA被翻译成子代所需要的各构造蛋白和辅助蛋白.待其构造蛋白翻译和+RNA复制完成后就转移到宿主细胞内质网中进行加工、装配,此时N蛋白先和+RNA结合构成螺旋复合体,再把M蛋白和E蛋白组装到病毒衣壳上.装配完成的病毒以囊泡的形式移向高尔基体,并在高尔基体的加工下获得包
11、膜,待到病毒成熟后再插入S蛋白.装配完成的病毒通过囊泡移动到细胞膜处并与之融合,将子代病毒分泌到细胞外.上述经过如此图3所示. 2.3 免疫逃逸机制 宿主细胞在感染冠状病毒后,正常来讲,人体的免疫系统能抵抗大部分的病原体.冠状病毒之所以被以为是一种在进化上非常成功的病毒,是由于其适应能力非常强.冠状病毒在进化中不断变异,进化出各种用以迷惑或利用宿主细胞的构造.固然宿主细胞本身有一系列的信号通路获知病毒入侵,但病毒也有一套躲避宿主免疫反响的策略.冠状病毒像一个 狡诈的敌人 一样进入细胞内,进行大量繁衍.例如,SARS-CoV可采用两种机制逃避宿主天然免疫10: 逃避宿主天然免疫系统对病毒RNA的
12、检测.冠状病毒的基因组RNA在细胞质基质中复制时会构成区别于宿主细胞双链DNA的构造,其复制构成的双链RNA本能够被宿主细胞辨别和降解,但病毒却演化出了能够在宿主细胞内质网构成囊泡进行自我复制的能力,进而逃避宿主辨别蛋白对双链RNA的检测.病毒本身有编码抑制宿主免疫信号的蛋白,如SARS-CoV的核衣壳蛋白N11.当前SARS-CoV-2表现出了比SARS-CoV与MERS-CoV更强大的隐蔽能力,有些感染者甚至需要屡次检测才能确诊,但其对人体的免疫还不清楚,揣测SARS-CoV-2对机体的免疫逃逸愈加细致.冠状病毒引起的通常是呼吸道方面的疾病,主要发生在肺部的血管壁内皮细胞,大量活化的免疫细
13、胞涌入肺部,同时血管通透性增加,导致肺衰竭、急性呼吸窘迫等,甚至导致患者死亡.另一方面,本身免疫细胞在病毒的刺激下不断释放细胞因子,构成的细胞因子风暴也有可能造成机体过度的免疫反响而伤及机体本身,引发患者死亡. 以下为参考文献 1 张文福,何俊美,帖金凤,等.冠状病毒的抵抗力与消毒J.中国消毒学杂志,2020,37(1):1-5. 2 CUI J,LI F,SHI ZL.Origin and evolution of pathogenic coronaviruses J.Nature Reviews Microbiology,2022,17(3):181-192. 3 HU B,GE X,WA
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