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1、下调survivin联合新辅助化学治疗对乳腺癌的治疗,肿瘤学论文乳腺癌是严重威胁女性健康的肿瘤之一，是全球女性最常见的癌症之一，大多数国家在过去 20 年中发病持续增长。 据世界卫生组织国际癌症研究中心发布的 GLOBOCAN2008估计，2008 年全球女性乳腺癌新诊断病例 138.4 万例，死亡45.9 万例。中国女性乳腺年龄标化发病率为 21.6/10 万，居女性癌症发病的回首性研究。作者发现乳腺癌新辅助化学治疗以后，survivin 表示出会有不同程度的上升。上升幅度小的患者，其病理完全缓解率高，随访发现生存率亦较高，提示 survivin 是乳腺癌新辅助化学治疗重要的预后因子。sur
2、vivin 牵涉肿瘤细胞增殖加强及血管生成增加等众多环节，除了上述化学治疗耐药，它也和放射治疗、内分泌治疗、生物靶向治疗经过中的诱导耐药有关。 2.2.2 survivin 基因在肿瘤治疗中的应用 研究者以为，与传统的恶性肿瘤预后评估指标相比，survivin 能够更快速可靠地判定肝癌患者术后复发的风险，能够作为一项独立的预测指标指导治疗方案的制定与调整。 survivin 临床意义包括：早期诊断，要求其在肿瘤细胞中具有特异性的高表示出。研究表示清楚，survivin 在肝癌组织和几乎所有肝癌细胞株中均有高水平的表示出。survivin 表示出的高特异性使其具备了良好的早期诊断能力。判定转移，
3、肿瘤的转移可通太多种途径，华而不实肿瘤血管既为肿瘤细胞的生长提供营养，又为其远处转移提供了通路。通过反转录-聚合酶链反响RT-PCR检测 survivin mRNA 表示出，结果显示其表示出与肝癌门静脉癌栓发生密切相关，表示清楚 survivin mRNA 或蛋白的高表示出能够作为判定肝癌侵袭性和临床进展的一个潜在指标。预测放化学治疗敏感性，放、化学治疗杀死肿瘤细胞的机制关键在于启动 Fas/FasL 系统诱导细胞凋亡。对细胞凋亡机制的修复可增加肿瘤细胞对化学治疗药物的敏感性，克制耐药性的产生。已观察到多种化学治疗药物如紫杉醇、顺铂、阿霉素、丝裂霉素、氟尿嘧啶等均可诱导肝癌组织中 surviv
4、in表示出上调，降低细胞毒性，致使化学治疗敏感性降低。评估预后，恶性肿瘤的预后差、复发率及病死率高，原因主要与恶性肿瘤快速生长、包膜浸润、血管侵犯、远处转移、耐药性产生等恶性生物学行为有关，而 survivin 对上述行为有着重要的影响。 当前，恶性肿瘤临床进展快、生存期短以及传统临床治疗的中远期疗效均不理想，因此寻找新的肿瘤治疗策略是全球临床及科研工作者所面临的重大问题。survivin 在肝癌组织中高选择性表示出的特点，使得靶向 survivin 的基因治疗能够精到准确定位于癌变组织，有效毁坏癌变细胞特有的生存机理，诱导细胞凋亡、降低肿瘤的生长潜能。 国内研究还发现：用脂质体转染技术，将
5、survivin 特异的siRNA 载体转染人宫颈癌 Hela 细胞，能够促进细胞凋亡，增加其对顺铂化学治疗和 X 线照射的敏感性，但上述思路需要在体试验的进一步验证；将 survivin 双点联合突变TC34，84AA后构建的腺病毒载体转染肝癌细胞要比TC34 或 84AA 的单点突变体具有更强的诱导肝癌细胞凋亡能力，具有更大的应用潜能； survivin 特异反义寡核苷酸ASODN下调 survivin 表示出，能够显着加强乳腺癌细胞的化学治疗敏感性。 3 下调survivin联合新辅助化学治疗对乳腺癌的治疗 女性乳腺癌的发生、发展是一个多基因、多阶段的变化经过，牵涉到多种癌基因的激活和抑
6、癌基因的失活。survivin生存蛋白或存活素 是新近发现的一种凋亡抑制蛋白家族成员，其表示出具有细胞周期依靠性和明显的组织选择性。是当前最强的抗凋亡分子，在大多数人类癌细胞呈高表示出，而在正常分化组织细胞中表示出极。survivin 的阳性表示出与病理类型无关，但与 TNM 临床分期差异有显着性意义。TNM 分期越晚，survivin 的阳性表示出率越高。关于其研究比拟深切进入，其作用有：强力抑制凋亡，促进细胞增殖；促血管生成。针对survivin 的上述特点，研究者采用各种抑制策略来下调或封闭survivin 的表示出，以起到促进癌细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成的作用。survivin 基因是
7、在女性乳腺癌发生早期被激活，表示出出大量 survivin 蛋白。survivin 在乳腺恶性肿瘤中过度表示出，抑制细胞凋亡，延长肿瘤细胞的生存期。因而对于 survivin 基因的前瞻性研究：联合应用新辅助化学治疗和 survivin siRNA，能否会抑制乳腺癌细胞的存活、提高肿瘤对化学治疗药物的敏感性，进而加强新辅助化学治疗的疗效。 当前新辅助化学治疗中的作用在国内外已成为热门：新辅助化学治疗使局部晚期乳腺癌患者绝对获益，但存在不良应答。和辅助化学治疗术后化学治疗相比，新辅助化学治疗有明显的优势。比方，肿瘤的降级、降期，提高了手术切除率，减少了乳腺切除量，获得病理完全缓解的患者将有更好的
8、预后 ，能够直观评价化学治疗疗效，由于肿瘤尚未切除，提供了化学治疗敏感性研究的客观平台。但是，不良应答的出现给新辅助化学治疗涂上了阴暗的色彩。这些患者的后续治疗，当前国内外尚无共鸣，但已经知道的是增加给药量或者改变化学治疗方案均不能使患者获益，远期预后不良。因而临床医生面临宏大挑战，他们积极寻找新的策略，以期克制化学治疗耐药，减少不良应答者的出现。 基于此对于开展前瞻性研究：利用 survivin 的 siRNA 稳定表示出载体，以克制 ASODN 易降解的缺点，利用腺病毒在体外感染多种乳腺癌细胞系，观察其对乳腺癌细胞系的作用，包括增殖、凋亡和对化学治疗的敏感性与耐受性的影响；在以后的研究中将
9、在乳腺癌荷瘤动物模型上观察联合应用 survivin siRNA 与新辅助化学治疗的协同效应及其毒副作用；利用新辅助化学治疗的药物敏感性平台，从肿瘤体积、密度、糖代谢率、血供等数据层面分析 survivin 下调加强新辅助化学治疗疗效的可能性。基于前期实验结果和国内外研究，survivin 很有可能是抗肿瘤治疗的一个关键靶点，新辅助化学治疗联合 survivin siRNA 将有可能被应用于乳腺癌的治疗。 参 考 文 献 1 杨玲，李连弟，陈育德. 中国乳腺癌发病死亡趋势的估计与预测J. 中华肿瘤杂志，2006，286：438-440. 2 Colnaghi R，Connell CM，Barr
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