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1、 恶性肿瘤化学恶性肿瘤化学 治疗总论治疗总论 杨杨 谨谨 2014-3-11 什么是肿瘤？什么是肿瘤？n n肿瘤是指生物机体内的正常细胞在众多因素的长期作用下发生了质的改变，从而具有过度增殖的能力而形成的。内容内容化疗概念、发展简史和现状化疗概念、发展简史和现状1细胞周期与肿瘤增殖细胞动力学细胞周期与肿瘤增殖细胞动力学2抗癌药物分类及作用机制抗癌药物分类及作用机制3化疗的基本策略化疗的基本策略4化疗不良反应、适应症和禁忌症化疗不良反应、适应症和禁忌症5食管癌右颈部淋巴结转移化疗前化疗后肿瘤化疗概念肿瘤化疗概念n n采用采用采用采用化学药品化学药品化学药品化学药品(天然天然天然天然/人工合成人工
2、合成人工合成人工合成)治疗肿瘤治疗肿瘤治疗肿瘤治疗肿瘤 。n n与手术、放疗、生物治疗共同构成肿瘤四大治疗与手术、放疗、生物治疗共同构成肿瘤四大治疗与手术、放疗、生物治疗共同构成肿瘤四大治疗与手术、放疗、生物治疗共同构成肿瘤四大治疗手段，是综合治疗中不可或缺的重要手段手段，是综合治疗中不可或缺的重要手段手段，是综合治疗中不可或缺的重要手段手段，是综合治疗中不可或缺的重要手段 。肿瘤化疗的发展简史肿瘤化疗的发展简史n n第一个里程碑第一个里程碑第一个里程碑第一个里程碑 19421942年年年年GilmanGilman和和和和PhilipsPhilips用氮芥治疗淋巴瘤用氮芥治疗淋巴瘤用氮芥治疗淋
3、巴瘤用氮芥治疗淋巴瘤n n第二个里程碑第二个里程碑第二个里程碑第二个里程碑 19571957年年年年ArnoldArnold合成合成合成合成CTXCTX，DuschinskyDuschinsky合成合成合成合成5-Fu5-Fu并临床应用成功并临床应用成功并临床应用成功并临床应用成功n n第三个里程碑第三个里程碑第三个里程碑第三个里程碑 2020世纪世纪世纪世纪7070年代适应症广、疗效高的化疗药如年代适应症广、疗效高的化疗药如年代适应症广、疗效高的化疗药如年代适应症广、疗效高的化疗药如ADMADM、C-DDPC-DDP合合合合成成功成成功成成功成成功n n第四个里程碑第四个里程碑第四个里程碑第
4、四个里程碑 2020世纪世纪世纪世纪9090年代全新作用机制的抗癌药如年代全新作用机制的抗癌药如年代全新作用机制的抗癌药如年代全新作用机制的抗癌药如TaxolTaxol、CPT11CPT11的问世的问世的问世的问世n n第五个里程碑第五个里程碑第五个里程碑第五个里程碑 分子靶向药物的应用分子靶向药物的应用分子靶向药物的应用分子靶向药物的应用我国自行研制抗肿瘤新药我国自行研制抗肿瘤新药n n烷化剂：氮甲烷化剂：氮甲(N-N-甲酰融肉瘤素甲酰融肉瘤素)、硝卡芥、硝卡芥(AT-1258)AT-1258)、甲氧甲氧 芳芥（芳芥（3 3P P）n n抗生素：平阳霉素、博安霉素抗生素：平阳霉素、博安霉素n
5、 n植物碱：三尖杉碱（植物碱：三尖杉碱（HRTHRT）、）、高三尖杉酯碱（高三尖杉酯碱（HHRTHHRT）、）、喜树碱（喜树碱（CPTCPT）、）、羟喜树碱（羟喜树碱（HCPTHCPT）、）、靛玉红、靛玉红、-榄香烯、鸦胆子素榄香烯、鸦胆子素n n维甲酸制剂、三氧化二砷维甲酸制剂、三氧化二砷n n肿瘤血管内皮抑制素（肿瘤血管内皮抑制素（EndostatinEndostatin）n n辅助中药：康莱特、猪苓多糖、贞芪扶正、人参皂甙（辅助中药：康莱特、猪苓多糖、贞芪扶正、人参皂甙（Rg3Rg3）肿瘤化学治疗的水平肿瘤化学治疗的水平世界卫生组织划分为世界卫生组织划分为4 4个级别个级别：n n可以根
6、治的肿瘤可以根治的肿瘤(治愈率治愈率30%)30%)n n少数病人可以治愈的肿瘤少数病人可以治愈的肿瘤(治愈率治愈率30%)30%）少数可治愈少数可治愈(治愈率治愈率30%)姑息姑息疗效疗效配合手术配合手术/放疗放疗滋养细胞肿瘤滋养细胞肿瘤急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病肾癌肾癌乳腺癌乳腺癌睾丸生殖细胞肿瘤睾丸生殖细胞肿瘤成成人人急急性性淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病黑色素瘤黑色素瘤大肠癌大肠癌霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤骨肉瘤骨肉瘤子宫内膜癌子宫内膜癌骨肉瘤骨肉瘤Buikitt淋巴瘤淋巴瘤小细胞肺癌小细胞肺癌前列腺癌前列腺癌软组织肉瘤软组织肉瘤大细胞淋巴瘤大细胞淋巴瘤乳腺癌乳腺癌慢性白血病慢性
7、白血病非小细胞肺癌非小细胞肺癌儿儿童童急急性性淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病部分卵巢癌部分卵巢癌多多发发性性骨骨髓髓瘤瘤视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤儿童神经母细胞瘤儿童神经母细胞瘤肝癌肝癌(动脉化疗动脉化疗)头颈部癌头颈部癌神经母细胞瘤神经母细胞瘤Wilms瘤瘤胃肠道癌胃肠道癌综合治疗的组成方式和范例综合治疗的组成方式和范例化疗分类化疗分类n n新辅助化疗新辅助化疗:在手术在手术/放疗前先用化疗，进一步行手术放疗前先用化疗，进一步行手术/放疗放疗n n辅助化疗辅助化疗:传统手术传统手术/放疗后，以减少肿瘤复发放疗后，以减少肿瘤复发/转移转移n n诱导化疗诱导化疗:多适用于造血系统肿瘤多适用于造血
8、系统肿瘤n n抢救性化疗：抢救性化疗：针对诱导化疗失败的患者针对诱导化疗失败的患者-更换化疗方案更换化疗方案n n姑息性化疗：姑息性化疗：晚期患者减轻症状晚期患者减轻症状/延长生命延长生命n n根治性化疗：根治性化疗：n n局部化疗：局部化疗：图图1 1图图2 2图图1 1：肝癌介入前：肝癌介入前CTCT见肝右叶巨块型肝癌，约见肝右叶巨块型肝癌，约1616X12X12厘米。厘米。图图2 2：肝癌介入后药物分布良好，边沿连续，无活癌灶。：肝癌介入后药物分布良好，边沿连续，无活癌灶。肿瘤细胞与正常细胞的区别：肿瘤细胞与正常细胞的区别：肿瘤肿瘤细细胞胞 正常正常细细胞胞 细细胞形胞形态态通常通常比相
9、比相应应正常正常细细胞大胞大多形性多形性，核核质质比增大比增大，染色加染色加深，核仁明深，核仁明显显，出，出现现巨核、双巨核、双核、多核或奇异形的核，核内核、多核或奇异形的核，核内染色染色质质呈粗呈粗颗颗粒状，分布不均粒状，分布不均，病理性核分裂相病理性核分裂相多见多见 接触抑制接触抑制丧失丧失多形性，大小不一多形性，大小不一大小形状大小形状均一均一生长因子生长因子等分泌表等分泌表达的数量达的数量严重失调严重失调增大，甚至于增大，甚至于1：1多多为为1：4或或1：6癌基因与癌基因与抑癌基因抑癌基因 严重失调严重失调肿瘤细胞动力学肿瘤细胞动力学 肿瘤不断增大是肿瘤肿瘤不断增大是肿瘤细胞不断分裂增
10、殖的结细胞不断分裂增殖的结果，研究其变化规律即果，研究其变化规律即为肿瘤细胞动力学。为肿瘤细胞动力学。肿瘤细胞动力学肿瘤细胞动力学 细胞周期细胞周期 细胞从上一次细胞分裂细胞从上一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂完成所经历的整个过程。完成所经历的整个过程。主要包括两个时期：细主要包括两个时期：细胞分裂期（胞分裂期（M期）和分期）和分裂间期（裂间期（G1、S、G2)。肿瘤细胞动力学肿瘤细胞动力学n n肿瘤细胞的增殖周期肿瘤细胞的增殖周期肿瘤细胞的增殖周期肿瘤细胞的增殖周期:分为分为G1G1、S S、G2G2、MM四个时期，四个时期，MM期结束后，子细期结束后，子细胞可以再继续进
11、行增殖而进入胞可以再继续进行增殖而进入G1G1期，也可以进入期，也可以进入暂时静止状态的暂时静止状态的G0G0期，或者成为无增殖能力的细期，或者成为无增殖能力的细胞胞n n肿瘤是生物体细胞正常生长失去控制的结果。肿肿瘤是生物体细胞正常生长失去控制的结果。肿瘤细胞增长速度的快慢与细胞增殖比率的大小、瘤细胞增长速度的快慢与细胞增殖比率的大小、增殖周期的长短，以及细胞失去的数量多少有关。增殖周期的长短，以及细胞失去的数量多少有关。不同肿瘤组织细胞群之间的比例随着肿瘤的病理不同肿瘤组织细胞群之间的比例随着肿瘤的病理类型、生长快慢而不同，主要包括以下几种细胞类型、生长快慢而不同，主要包括以下几种细胞群：
12、群：肿瘤细胞动力学肿瘤细胞动力学n n增殖细胞群增殖细胞群 在肿瘤中处于不间断增殖状态，与肿瘤增长直接有关。对抗肿瘤药物敏感，化疗容易起到控制作用。肿瘤细胞动力学肿瘤细胞动力学n n不增殖的细胞群不增殖的细胞群 这些细胞不再返回增殖周期，而通过分化、衰老直至死亡。化疗对这类细胞关系不大。肿瘤细胞动力学肿瘤细胞动力学n n暂时不增殖的细胞群暂时不增殖的细胞群包括延长了的G1期或G0期细胞，肿瘤细胞在G0期时，生长代谢不活跃，对药物不敏感，化疗不易获得成功,是肿瘤复发的根源。肿瘤细胞动力学肿瘤细胞动力学1 1级细胞动力学与级细胞动力学与级细胞动力学与级细胞动力学与0 0级细胞动力学级细胞动力学级细
13、胞动力学级细胞动力学n n1 1级细胞动力学级细胞动力学级细胞动力学级细胞动力学 在特定的化疗药物作用下，单位时间内肿瘤细胞在特定的化疗药物作用下，单位时间内肿瘤细胞按比例消失。按比例消失。n n0 0级细胞动力学级细胞动力学级细胞动力学级细胞动力学 在特定的化疗药物作用下，单位时间内肿瘤细胞在特定的化疗药物作用下，单位时间内肿瘤细胞按一定的数量消失。按一定的数量消失。化疗药物对肿瘤细胞的杀伤遵循一级动力学规律，化疗药物对肿瘤细胞的杀伤遵循一级动力学规律，即一定剂量的药物只能按对数级别杀伤一定比例即一定剂量的药物只能按对数级别杀伤一定比例的肿瘤细胞，增加药物剂量只增加其杀伤的比例。的肿瘤细胞，
14、增加药物剂量只增加其杀伤的比例。剂量强度概念剂量强度概念n n每周药物按体表面积每平方米的剂量（每周药物按体表面积每平方米的剂量（每周药物按体表面积每平方米的剂量（每周药物按体表面积每平方米的剂量（mg/mmg/m2 2/wk/wk）而不考虑给药途径。而不考虑给药途径。而不考虑给药途径。而不考虑给药途径。即单位时间内给予患者的抗肿瘤药物的剂量。即单位时间内给予患者的抗肿瘤药物的剂量。即单位时间内给予患者的抗肿瘤药物的剂量。即单位时间内给予患者的抗肿瘤药物的剂量。n n某些某些肿肿瘤化瘤化疗疗的的疗疗效与效与单单位位时间时间内内药药物的物的剂剂量密切相关，量密切相关，并与患者的并与患者的远远期生
15、存相关。期生存相关。n n针对恶针对恶性淋巴瘤、乳腺癌和睾丸生殖性淋巴瘤、乳腺癌和睾丸生殖细细胞胞肿肿瘤等大多数瘤等大多数对对化化疗疗敏感的敏感的肿肿瘤，瘤，剂剂量反量反应应曲曲线线呈呈线线性关系，性关系，剂剂量愈量愈高高疗疗效愈好，效愈好，这这是高是高剂剂量化量化疗疗和造血干和造血干细细胞移植的理胞移植的理论论基基础础。实体瘤生长特点实体瘤生长特点n n肿瘤的生长符合肿瘤的生长符合CompertiziamCompertiziam曲线曲线,即在肿瘤生长的初始阶即在肿瘤生长的初始阶段段,肿瘤细胞增殖速度较快肿瘤细胞增殖速度较快,达到一定体积后达到一定体积后,肿瘤细胞增肿瘤细胞增殖速度减慢殖速度减
16、慢,这与细胞增殖与调控、细胞凋亡及组织和细这与细胞增殖与调控、细胞凋亡及组织和细胞几何形态有关。胞几何形态有关。n n实体肿瘤中很多细胞处于实体肿瘤中很多细胞处于G0G0期期,并不处于增殖期，这些细并不处于增殖期，这些细胞对大剂量化疗并不敏感，故提高化疗剂量并不能杀死这胞对大剂量化疗并不敏感，故提高化疗剂量并不能杀死这些细胞。在常规化疗间歇期，这些细胞重新回到循环周期些细胞。在常规化疗间歇期，这些细胞重新回到循环周期中，因此只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些细中，因此只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些细胞胞剂量密集假说剂量密集假说 n nNortonNortonNortonNort
17、on及及及及SimonSimonSimonSimon提出：化疗后肿瘤体积的衰减与肿瘤细胞提出：化疗后肿瘤体积的衰减与肿瘤细胞提出：化疗后肿瘤体积的衰减与肿瘤细胞提出：化疗后肿瘤体积的衰减与肿瘤细胞的生长速度成正比，即当肿瘤组织相对较小时，对数杀伤的生长速度成正比，即当肿瘤组织相对较小时，对数杀伤的生长速度成正比，即当肿瘤组织相对较小时，对数杀伤的生长速度成正比，即当肿瘤组织相对较小时，对数杀伤作用相对较大。在化疗间期，由于肿瘤缩小，其再生速度作用相对较大。在化疗间期，由于肿瘤缩小，其再生速度作用相对较大。在化疗间期，由于肿瘤缩小，其再生速度作用相对较大。在化疗间期，由于肿瘤缩小，其再生速度也越
18、快，更多的也越快，更多的也越快，更多的也越快，更多的G0G0G0G0期进入增殖期。通过缩短化疗间隔时间，期进入增殖期。通过缩短化疗间隔时间，期进入增殖期。通过缩短化疗间隔时间，期进入增殖期。通过缩短化疗间隔时间，增加给药的频度，以达到更大程度的细胞杀伤作用增加给药的频度，以达到更大程度的细胞杀伤作用增加给药的频度，以达到更大程度的细胞杀伤作用增加给药的频度，以达到更大程度的细胞杀伤作用CALGB9741CALGB9741研究比研究比较剂较剂量密集量密集TACTAC方案方案(Taxol+ADM Taxol+ADM+CTX)+CTX)与常与常规规TACTAC方案方案辅辅助治助治疗疗乳腺癌的乳腺癌的
19、结结果，果，显显示与示与3 3周周给药给药的常的常规规方案相比，两周方案相比，两周给药给药的的剂剂量密集方案的量密集方案的无瘤生存率无瘤生存率(DFS)DFS)与与总总生存率生存率(OS)OS)显显著提高。著提高。细胞周期与肿瘤治疗细胞周期与肿瘤治疗 在肿瘤化疗中，可以根据抗癌药物对细胞周期在肿瘤化疗中，可以根据抗癌药物对细胞周期不同阶段的作用进行合理选择，同时注意给药不同阶段的作用进行合理选择，同时注意给药时间和细胞周期的关系，以及对时间和细胞周期的关系，以及对G0G0期细胞的杀期细胞的杀灭和进行同步化的治疗，以期获得最理想的治灭和进行同步化的治疗，以期获得最理想的治疗效果。疗效果。抗肿瘤药
20、物的分类及作用机制抗肿瘤药物的分类及作用机制抗肿瘤药物的作用与细胞周期的关系分类抗肿瘤药物的作用与细胞周期的关系分类n n细胞周期非特异性药细胞周期非特异性药细胞周期非特异性药细胞周期非特异性药物（物（物（物（CCNSCCCNSC）：对整对整个细胞周期中的细胞个细胞周期中的细胞均有杀伤作用。均有杀伤作用。n n烷化剂：环磷酰胺、顺铂烷化剂：环磷酰胺、顺铂n n抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、阿抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、阿霉素霉素n n硝基脲类：硝基脲类：BCNUBCNU、CCNUCCNUn n其他：甲基卞肼、达卡巴嗪其他：甲基卞肼、达卡巴嗪 n n细胞周期特异性与时相细胞周期特异性与时相细胞周期特异性与
21、时相细胞周期特异性与时相特异性药（特异性药（特异性药（特异性药（CCSCCCSC）：）：）：）：只能杀伤处于某一细胞只能杀伤处于某一细胞周期时相中的细胞周期时相中的细胞n nMM期特异性药物：长春碱类、紫期特异性药物：长春碱类、紫杉醇杉醇n nG1G1期特异性药物：门冬酰胺酶期特异性药物：门冬酰胺酶n nG2G2期特异性药物：平阳霉素期特异性药物：平阳霉素n nS S期特异性药物：氟尿嘧啶、吉西期特异性药物：氟尿嘧啶、吉西他滨他滨抗癌药物的分类及作用机制抗癌药物的分类及作用机制按药物来源和作用机制按药物来源和作用机制按药物来源和作用机制按药物来源和作用机制n n烷化剂类药物：烷化剂类药物：在体
22、内能和细胞的蛋白质和核酸结在体内能和细胞的蛋白质和核酸结合，与细胞中合，与细胞中DNADNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，和磷酸基作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使使DNADNA断裂，在下一次复制时，又可使碱基对错码，断裂，在下一次复制时，又可使碱基对错码，造成造成DNADNA结构和功能的损害，从而杀伤细胞，抑制结构和功能的损害，从而杀伤细胞，抑制癌细胞分裂。癌细胞分裂。n n抗代谢类药物：抗代谢类药物：与正常代谢物相似，可以竞争性结与正常代谢物相似，可以竞争性结合正常代谢物的酶，使酶反应不能完成，从而阻断合正常代谢物的
23、酶，使酶反应不能完成，从而阻断代谢过程，阻滞核酸合成，抑制肿瘤细胞的生长与代谢过程，阻滞核酸合成，抑制肿瘤细胞的生长与增殖。增殖。抗癌药物的分类及作用机制抗癌药物的分类及作用机制n n抗生素类药物抗生素类药物：它们可直接与：它们可直接与DNADNA、RNARNA、蛋白质结合，、蛋白质结合，抑制抑制DNADNA、RNARNA、蛋白质的合成。、蛋白质的合成。n n植物来源类药物：植物来源类药物：（1 1）抑制细胞有丝分裂：长春碱类，喜树碱类。）抑制细胞有丝分裂：长春碱类，喜树碱类。（2 2）干扰）干扰DNADNA拓扑异构酶，阻止拓扑异构酶，阻止DNADNA复制：复制：VP-16VP-16、VM-2
24、6VM-26，CPT-11CPT-11，TPTTPT。（3 3）抗微管剂，促进微管双聚体装配成微管，而后通过防）抗微管剂，促进微管双聚体装配成微管，而后通过防止去多聚化过程而使微管稳定化，并可导致微管的排列异止去多聚化过程而使微管稳定化，并可导致微管的排列异常及微管多发性星状体的产生：紫杉醇，多西紫杉醇。常及微管多发性星状体的产生：紫杉醇，多西紫杉醇。（4 4）抑制蛋白合成的起步阶段，并使该蛋白体分解：）抑制蛋白合成的起步阶段，并使该蛋白体分解：HHRTHHRT。抗癌药物的分类及作用机制抗癌药物的分类及作用机制n n激素类药物：激素类药物：通过改变体内激素环境，对特定的通过改变体内激素环境，对
25、特定的肿瘤发挥抑制生长作用。肿瘤发挥抑制生长作用。n n核酸类似物：核酸类似物：氟达拉滨：通过抑制核糖苷酸还原酶、氟达拉滨：通过抑制核糖苷酸还原酶、DNADNA聚合聚合酶，酶，DNADNA引物酶、引物酶、DNADNA连接酶的作用来抑制连接酶的作用来抑制DNADNA合成；此外，还可整合入合成；此外，还可整合入RNARNA，部分抑制，部分抑制RNARNA聚合酶活性，抑制聚合酶活性，抑制RNARNA合成。合成。喷司他丁：抑制体内腺苷脱氨酶实现抗肿瘤作用。喷司他丁：抑制体内腺苷脱氨酶实现抗肿瘤作用。抗癌药物的分类及作用机制抗癌药物的分类及作用机制按药物作用分子靶点分类按药物作用分子靶点分类 n n主要
26、作用于主要作用于DNADNA结构的药物：结构的药物：烷化剂（氮芥类、烷化剂（氮芥类、亚硝脲类、甲基磺酸脂类）；铂类化合物。亚硝脲类、甲基磺酸脂类）；铂类化合物。n n主要影响核酸合成的药物：主要影响核酸合成的药物：抗代谢类化疗药物多属抗代谢类化疗药物多属此类，如：此类，如：二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂 MTXMTX 胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂 5-Fu5-Fu、FT-207FT-207 嘌呤核苷酸合成酶抑制剂嘌呤核苷酸合成酶抑制剂 6-MP6-MP、6-TG6-TG 核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂 HUHU DNA DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂 Ara-CAra-
27、C、CyclocytidineCyclocytidine抗癌药物的分类及作用机制抗癌药物的分类及作用机制n n主要作用于核酸转录的药物：主要作用于核酸转录的药物：选择性作用于选择性作用于DNADNA模板，抑制模板，抑制DNADNA依赖性依赖性RNARNA多聚酶，从而影响多聚酶，从而影响RNARNA合成的药物，如放线菌素合成的药物，如放线菌素DD等。等。n n主要作用于微管蛋白合成的药物：主要作用于微管蛋白合成的药物：如长春碱、长如长春碱、长春新碱、紫杉醇、多西紫杉醇。春新碱、紫杉醇、多西紫杉醇。n n其他：其他：L-L-门冬酰胺酶、维门冬酰胺酶、维A A酸类化合物。酸类化合物。靶向治疗靶向治疗
28、 肿瘤靶向治疗是指以肿瘤细胞肿瘤靶向治疗是指以肿瘤细胞及其内部分子、周围环境中能及其内部分子、周围环境中能够影响其生物学特性的其他因够影响其生物学特性的其他因子为靶点，通过各种途径，借子为靶点，通过各种途径，借助对靶点有选择性亲和作用的助对靶点有选择性亲和作用的物质为载体或手段，达到特异物质为载体或手段，达到特异性杀伤肿瘤细胞的目的。性杀伤肿瘤细胞的目的。TextTextTKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKPro
29、liferation/maturationChemotherapy/radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2索拉非尼治疗肝细胞癌疗效索拉非尼治疗肝细胞癌疗效肿瘤化疗的基本策略肿瘤化疗的基本策略n n遵循细胞增殖动力学规律遵循细胞增殖动力学规律n n从抗肿瘤药物作用机制考虑n n注意注意剂剂量量强强度和度和剂剂量密度量密度n n从药物的毒性考虑n n注意给药方法和给药途径注意给药方法和给药途径n n注意给药个体化注意给药个体化n n克服耐药克服耐药联合用药联合用药 联合用药的原理联合用药的原理 肿瘤
30、具有异质性，或者叫不均一性，肿瘤具有异质性，或者叫不均一性，因此单一药物往往只能杀灭部分肿因此单一药物往往只能杀灭部分肿瘤细胞，并且任何时间内，癌细胞瘤细胞，并且任何时间内，癌细胞群中的细胞分别处于不同的时相中，群中的细胞分别处于不同的时相中，因此，联合应用不同作用机制的药因此，联合应用不同作用机制的药物，有助于更快速的杀灭不同基因物，有助于更快速的杀灭不同基因型，不同时相的肿瘤细胞，减少耐型，不同时相的肿瘤细胞，减少耐药的发生，从而提高疗效。药的发生，从而提高疗效。一一联合用药联合用药基本原则基本原则基本原则基本原则:单药有效、协同、顺序、低毒单药有效、协同、顺序、低毒单药有效、协同、顺序、
31、低毒单药有效、协同、顺序、低毒n n应为单药应用有效的药物。只有在已知有增效作用，并应为单药应用有效的药物。只有在已知有增效作用，并且不增加毒性的情况下，方可选择单用无效的药物。且不增加毒性的情况下，方可选择单用无效的药物。n n各种药物之间的作用机制及作用与细胞周期时相各异，各种药物之间的作用机制及作用与细胞周期时相各异，药物之间有或可能有互相增效作用。药物之间有或可能有互相增效作用。n n毒性作用的靶器官不同，或者虽然作用于同一靶器官，毒性作用的靶器官不同，或者虽然作用于同一靶器官，但是作用的时间不同。但是作用的时间不同。n n各种药物之间无交叉耐药性。各种药物之间无交叉耐药性。抗癌药的代
32、谢动力学抗癌药的代谢动力学 n n给药途径与吸收给药途径与吸收 血管外给药：口服，肌内注射。最常见，但生物利用度低，同时药物进入血液循环的时间有不同程度的延迟。血管内给药：静脉注射，动脉给药。快速静脉注射途径没有药物的延迟吸收和生物利用度问题。动脉注射危险性相对增大，仅严格选择部分肝癌和胃癌等实质器官肿瘤病人。抗癌药的代谢动力学抗癌药的代谢动力学n n化疗药物的分布化疗药物的分布 抗肿瘤药物吸收进入血液循环系统后，迅速再分布到人体各组织中，除局部给药外，到达时肿瘤区域的药物剂量很低。抗癌药的代谢动力学抗癌药的代谢动力学n n化疗药物的代谢与排泄化疗药物的代谢与排泄 肝脏是药物的主要代谢器官，体
33、内循环的药物流经肝脏时经过各种酶的催化，大多转变为无活性的代谢物，但有少部分转化为活性更强的物质。经肝脏解毒的而生成的药物的代谢物主要在肾脏排泄，其次是通过胆汁从粪便排出。抗癌药物的常见毒副反应抗癌药物的常见毒副反应近期反应近期反应远期反应远期反应局部反应局部反应全身反应全身反应常见化疗药物近期毒副反应及相应处理常见化疗药物近期毒副反应及相应处理 局部刺激局部刺激局部刺激局部刺激：化疗药物如不慎渗入皮下或穿破血管，可引起：化疗药物如不慎渗入皮下或穿破血管，可引起局部组织发炎、红肿、疼痛甚至坏死。化疗药大多需长局部组织发炎、红肿、疼痛甚至坏死。化疗药大多需长期反复注射，因此宜早保护好静脉期反复注
34、射，因此宜早保护好静脉,临床建议临床建议PICCPICC置管置管保保护外周血管以免发生静脉栓塞刺激性强的化疗药若外渗护外周血管以免发生静脉栓塞刺激性强的化疗药若外渗至皮下可引起红肿或溃烂至皮下可引起红肿或溃烂,若万一发生渗漏至血管外，可若万一发生渗漏至血管外，可用利多卡因用利多卡因+生理盐水局部封闭或冷敷或中药外敷。生理盐水局部封闭或冷敷或中药外敷。常见化疗药物近期毒副反应及相应处理常见化疗药物近期毒副反应及相应处理外周神经毒性外周神经毒性：为剂量相关的、蓄积的、可逆转的外周神经毒性，表现为感觉迟钝、异常，伴或不伴痛性痉挛，遇冷加重，偶可见急性喉痉挛，一般在用药后几小时内出现，多发生于遇冷时，
35、表现为主观感觉呼吸吞咽困难，但没有任何呼吸道梗阻的证据（缺氧，喉痉挛，支气管痉挛）。常见于：奥沙利铂奥沙利铂。可用热毛巾盖于口鼻处。此种情况下应避免接触冷水，冷空气，避免喝冷饮进冷食。常见化疗药物近期毒副反应及相应处理常见化疗药物近期毒副反应及相应处理手足综合征手足综合征：常见于：CAP。表现为手足部麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑、脱屑、水泡或严重的指（趾）沟炎。加强手足的护理。常见化疗药物近期毒副反应及相应处理常见化疗药物近期毒副反应及相应处理脱发脱发：多数抗癌药都能引起程度不等的脱发，其中以阿阿霉素、足叶乙甙霉素、足叶乙甙等最严重，停止化疗后，头发仍可再生
36、长。重在开导患者，减轻其对脱发的恐惧。常见化疗药物近期毒副反应及相应处理常见化疗药物近期毒副反应及相应处理骨髓抑制骨髓抑制：各种造血细胞经化疗后细胞数减少的机会取决于其生命半衰期的长短。血小板及白细胞的半衰期较短，易发生减少。多见于：紫杉类、吉西他紫杉类、吉西他滨滨等。粒缺性发热：III-IV度骨髓抑制可导致粒缺性发热、继发细菌真菌感染，重者危及生命。化疗后给予粒细胞集落刺激因子积极预防重度骨髓抑制，一旦发生应积极抗生素、抗真菌治疗，急查血常规、血培养等对症处理。常见化疗药物近期毒副反应及相应处理常见化疗药物近期毒副反应及相应处理胃肠道反应胃肠道反应：如食欲不振、恶心呕吐、腹痛腹泻、便秘等。密
37、切注意水电解质平衡，及时对症处理。延迟性腹泻：出现第一次稀便的平均时间在用药后第5天，如不用止泻药，50%以上患者出现III、IV度腹泻用药，甚至威胁生命。常见于：CPT-11。过敏反应过敏反应：最常见的是博莱霉素，左博莱霉素，左门冬酸氨酶和泰门冬酸氨酶和泰素。出现寒战、高热、休克、甚至死亡。用药前给予扑热息痛预防发热、地塞米松、苯海拉明及H2受体拮抗剂；第一次注射时可先用小剂量作试验性注射，并严密观察体温、血压，及时发现及时处理避免引起严重后果。常见化疗药物近期毒副反应及相应处理常见化疗药物近期毒副反应及相应处理常见化疗药物近期毒副反应及相应处理常见化疗药物近期毒副反应及相应处理心脏损害心脏
38、损害：心肌退行性变；心肌缺血。常见于：蒽环类、曲妥珠单抗蒽环类、曲妥珠单抗。左图：心肌纤维化，坏死；左图：心肌纤维化，坏死；右图：心肌右图：心肌急性淋巴细胞白血病患者使用急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗蒽环治疗5 5年后心肌变化（尸检年后心肌变化（尸检细胞空泡化）细胞空泡化）蒽环类药物是血液肿瘤和蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤的基石类药物实体肿瘤的基石类药物n n急性髓细胞白血病急性髓细胞白血病急性髓细胞白血病急性髓细胞白血病n n急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病n n霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤n n非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤非
39、霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤n n乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌n n胃癌胃癌胃癌胃癌n n骨肉瘤骨肉瘤骨肉瘤骨肉瘤n n软组织肉瘤软组织肉瘤软组织肉瘤软组织肉瘤n n卵巢癌卵巢癌卵巢癌卵巢癌n n 治疗血液肿瘤和实治疗血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类药物体肿瘤的蒽环类药物 柔红霉素（柔红霉素（DNRDNR）去甲氧柔红霉素（去甲氧柔红霉素（IDAIDA）盐酸阿霉素（盐酸阿霉素（ADM)ADM)表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI）阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT）吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP）脂质体阿霉素脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素脂
40、质体去甲氧柔红霉素vv蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关累积剂量呈正相关累积剂量呈正相关累积剂量呈正相关vv低剂量低剂量低剂量低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性蒽环类药物也可能引起心脏毒性蒽环类药物也可能引起心脏毒性蒽环类药物也可能引起心脏毒性vv蒽环类药物对心脏的器质性损害从第蒽环类药物对心脏的器质性损害从第蒽环类药物对心脏的器质性损害从第蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1 1 1 1次应用时就有可能出现次应用时就有可能出现次应用时就有可能出现次应用时就有可能出现Ci
41、rculation 1997;96:2641-2648.J Am Soc Echocardiogr 2007;20:1351-1358.蒽环类药物心脏毒性 v蒽环类药物治疗后前几年中，超过蒽环类药物治疗后前几年中，超过50%50%患者发生后负荷增加或收患者发生后负荷增加或收缩能力下降。缩能力下降。v大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害,而且随着时间而且随着时间的延长损害越明显的延长损害越明显,呈呈进展性与不可逆性。进展性与不可逆性。J Clin Oncol 2005;23(12):2629-2636.N Engl J Med 1991;324(1
42、2):808-815.蒽环类药物心脏毒性分类蒽环类药物心脏毒性分类慢性蒽环类药物心脏毒性急性急性急性急性迟发性在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱(心电图变化)和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心衰在化疗的1年内发生（剂量相关），表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰在化疗后数年发生（药物累计剂量和用药次数相关），可表现心衰、心肌病及心律失常等Drugs 2005;65:1005-1024.蒽环类药物的最大累积剂量蒽环类药物的最大累积剂量蒽蒽环类药环类药物物推荐最大累推荐最大累积剂积剂量量阿霉素（阿霉素（ADMADM）550 mg/m550 mg/m2 2（放放射射治治疗疗或或合
43、合并并用用药药，350-400 350-400 mg/mmg/m2 2）表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI）900-1000 mg/m900-1000 mg/m2 2（用（用过过ADMADM，800 mg/m 800 mg/m2 2）吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP）950 mg/m950 mg/m2 2柔柔红红霉素（霉素（DNRDNR）550 mg/m550 mg/m2 2去甲氧柔去甲氧柔红红霉素（霉素（IDAIDA）290 mg/m290 mg/m2 2阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）2000 mg2000 mg（用用过过ADM 800 mg ADM 800 mg）米托蒽米托蒽醌醌
44、（MITMIT）160 mg/m160 mg/m2 2（用（用过过ADMADM等等药药物，物，120 mg/m 120 mg/m2 2 ）Expert Opin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累阿霉素累积剂积剂量量心衰心衰发发生率生率Von Hoff DDVon Hoff DDSwain SMSwain SM400 mg/m400 mg/m2 23%3%5%5%550 mg/m550 mg/m2 27%7%26%26%700 mg/m700 mg/m2 218%18%48%48%Ann.Intern
45、.Med.1979;91:710-717.Cancer 2003;97:2869-2879.蒽环类药物剂量换算表蒽环类药物剂量换算表蒽环类药物蒽环类药物转换系数转换系数5%发生心脏毒性的蒽环累积剂量发生心脏毒性的蒽环累积剂量阿霉素表阿霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素米托蒽醌10.50.522.2450 mg/m2900 mg/m2935 mg/m2225 mg/m2200 mg/m2Semin Oncol 2001;28(4 Suppl12):2-7.蒽环类药物心脏毒性监测方法蒽环类药物心脏毒性监测方法方法方法优优点点缺点缺点超声心动图显示心脏形态和功能；病人不需接触电离辐射；组织多普勒对监测心脏收
46、缩舒张功能更敏感LVEF检测费时，操作重复性差；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感；FS和LVEF受前后负荷影响放射性核素心室显像术（MUGA）很好地评估射血分数；可评估局部室壁的运动和舒张功能 侵入性的病人接触辐射，影响其重复性；低空间分辨率；不能显示瓣膜功能；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感 负荷超声心动图可检测出静息状态下掩藏的心脏异常 非常规应用生化标记肌钙蛋白是监测心肌损伤的高特异性和敏感性的标记物；是潜在的有效的筛查工具关于临床价值的数据比较有限磁共振成像（MRI）评估心肌功能与损伤的有价值的工具 价格因素限制其应用 CT图像质量与MRI相似 高辐射剂量，应用受限心内
47、膜心肌活检提供心脏毒性的组织学证据有创伤；需专家操作并解释结果；只能检测小样本的心肌组织；在中国不适合进行Annals of Oncology 2009;20:816827.vv预防蒽环心脏毒性预防蒽环心脏毒性 右丙亚胺右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性可有效预防蒽环心脏毒性vv减少蒽环心脏毒性减少蒽环心脏毒性（1）限制蒽环类药物累积剂量）限制蒽环类药物累积剂量（2）改变给药方法）改变给药方法（3）使用脂质体蒽环类药物）使用脂质体蒽环类药物常见化疗药物近期毒副反应及相应处理常见化疗药物近期毒副反应及相应处理呼吸系统损害呼吸系统损害：过敏性肺炎；肺纤维化。常见于：吉非替尼。CT：两肺间质性炎症；两侧
48、胸水，致两肺膨胀不良；局部心包增厚右图为右肺腺癌IV期患者口服吉非替尼靶向治疗2月后肺部影像学表现肝脏损害：肝脏损害：短暂性转氨酶升高；肝坏死、胆汁淤积；肝纤维化泌尿系统损害：泌尿系统损害：出血性膀胱炎；肾脏损害。多见于：顺铂。神经系统损害：神经系统损害：外周神经损伤；耳鸣、听力减退。常见于：长春碱类。常见化疗药物近期毒副反应及相应处理常见化疗药物近期毒副反应及相应处理长期长期不良反应不良反应 n n对对生育能力生育能力生育能力生育能力的影响：生殖细胞分裂较快，易受的影响：生殖细胞分裂较快，易受化疗药物的影响。氮芥、化疗药物的影响。氮芥、CTXCTX等烷化剂易引起等烷化剂易引起男性睾丸萎缩、精
49、子减少；使女性卵巢功能受男性睾丸萎缩、精子减少；使女性卵巢功能受损、子宫内膜增生低下。损、子宫内膜增生低下。n n致癌性致癌性致癌性致癌性：目前临床使用部分抗癌药有一定的致：目前临床使用部分抗癌药有一定的致癌性，并能抑制机体的免疫机制。癌性，并能抑制机体的免疫机制。抗癌药物的长期不良反应抗癌药物的长期不良反应 化疗疗效评价标准化疗疗效评价标准 n n双径测量：指临床或影响学可测量两个直径。n n单径测量：仅可测一个径。化疗疗效评价标准化疗疗效评价标准可测量病灶可测量病灶n n完全缓解CR 所有病灶完全消失，至少维持4周。n n部分缓解PR 双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和缩小50%以上，最
50、少维持4周；单径可测病灶，各病灶最大径之和减少50%以上，至少维持4周。化疗疗效评价标准化疗疗效评价标准n n无变化无变化NCNC 双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和缩小不双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和缩小不足足50%50%，或增大未超过，或增大未超过25%25%，至少维持，至少维持4 4周；单径周；单径可测病灶，各病灶最大径之和缩小不足可测病灶，各病灶最大径之和缩小不足50%50%，或，或增大不超过增大不超过25%25%，至少维持，至少维持4 4周。至少经两周期治周。至少经两周期治疗才能评价疗才能评价NCNC。n n进展进展PDPD 一个或多个病灶增大超过一个或多个病灶增大超过25%