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1、临床试验中的研究设计与统计分析问题Clinical trials are probably the area of Clinical trials are probably the area of medical research where the integration medical research where the integration of statistical ideas and methodology has of statistical ideas and methodology has been most successful.DG Altmanbeen most s
2、uccessful.DG Altman1临床试验的定义、历史和分期n n临临床床试验试验是旨在是旨在评评价一种或多种价一种或多种处处理的效果的、理的效果的、在人体上在人体上实实施的、有施的、有计计划的划的试验试验。n n公公认认的第一个随机的第一个随机对对照照试验试验（RCTRCT）：）：试验组试验组：链链霉素霉素+卧床休息卧床休息 versus versus 对对照照组组：卧床休息：卧床休息Medical Research Council(1948).Streptomycin Medical Research Council(1948).Streptomycin treatment of p
3、ulmonary tuberculosis.BMJ.,ii,769-782treatment of pulmonary tuberculosis.BMJ.,ii,769-782Pocock,SJ(1983)Pocock,SJ(1983)Clinical Trials:A Practical ApproachClinical Trials:A Practical Approach,Chichester,Wiley.Chichester,Wiley.n nPhase I:Phase I:临临床床药药理和毒理理和毒理 Phase II:Phase II:处处理效果的初步研究理效果的初步研究Phase
4、 III:Phase III:处处理效果的全面研究理效果的全面研究Phase IV:Phase IV:药药物上市后的物上市后的监测调查监测调查2临床试验的设计n n设立对照（control）的必要性临临床床试验设计试验设计的金的金标标准准随机双盲随机双盲对对照照试验试验（randomized double-blind controlled trialsrandomized double-blind controlled trials）n n随机分配random allocation病人接受何种病人接受何种处处理与病人本身的特征无关理与病人本身的特征无关不同不同处处理理组组病人的情况病人的情况应
5、应尽量相同（均衡性）尽量相同（均衡性）单纯单纯随机化、分随机化、分层层随机化随机化n n最小化法minimization尽量消除比尽量消除比较较的两的两组组之之间间的、在重要的、在重要预预后因子上后因子上的不均衡的方法的不均衡的方法3临床试验的设计（续1）n n其他分其他分组组方法（不推荐）方法（不推荐）n n系系统统分分组组：原：原则则上无偏，但不能保上无偏，但不能保证证双盲双盲n n非随机非随机对对照：无法保照：无法保证证可比性。志愿者偏倚可比性。志愿者偏倚n n历历史史对对照：无法消除照：无法消除时时代改代改变带变带来的影响来的影响n n其他其他设计设计n n交叉交叉设计设计Crosso
6、verCrossover不易脱落、慢性病、起效快且易回复；不易脱落、慢性病、起效快且易回复；时时期效期效应应、carry-over carry-over效效应应（处处理和理和时时期的交互作用）、清洗（期的交互作用）、清洗（wash-outwash-out）期）期n n配配对对（匹配）（匹配）设计设计Paired/Matched Paired/Matched 例：左右眼例：左右眼n n序序贯设计贯设计SequentialSequentialn n析因析因设计设计FactorialFactorial：可以分析两：可以分析两药药的交互作用的交互作用4临床试验的设计（续2）n n设盲blindness
7、双盲、双盲、单单盲、双盲双模盲、双盲双模拟拟double dummydouble dummyn n安慰剂placebo1.1.安慰安慰剂剂效果的排除；效果的排除；2.2.双盲的要求双盲的要求n n受试对象的选择过过分分严严格的入格的入选标选标准和排除准和排除标标准将不利于研究准将不利于研究结结果的外推果的外推 n n伦理问题签签署知情同意署知情同意书书 设设立立伦伦理理审查审查委委员员会会n n事先确定主要分析指标primary endpoint避免多重避免多重检验问题检验问题 样样本含量的本含量的计计算要求算要求n n临床试验研究方案protocol5临床试验研究方案中的主要内容n n研究背
8、景和主要目的研究背景和主要目的n n具体研究目的具体研究目的n n具体具体试验设计试验设计n n随机化方案随机化方案n n病人入病人入选选和排除和排除标标准准n n试验实试验实施的具体流程施的具体流程n n主要分析指主要分析指标标和次要分析指和次要分析指标标n n样样本大小的要求本大小的要求n n统计统计分析分析计计划划n nCRFCRF表和数据收集方法表和数据收集方法n n其他：方案其他：方案违违反的反的处处理、脱落病人的理、脱落病人的处处理等理等6样本大小计算（仅限于简单设计）n n检出力（把握度）powern n与假设检验的关系n n两组之间效果的真实差异（临床上有意义的差异）效果大小（
9、效果大小（标标准化差异）准化差异）n n数据类型连续变连续变量、分量、分类变类变量（正量（正态态近似法；多分近似法；多分类类化化为为2 2分分类类）n n研究设计类型7不同类型结果变量的样本大小计算n n结结果果为为2 2分分类变类变量（多分量（多分类类化化为为2 2分分类类）两两组组治治疗疗的效果的效果记为记为 1 1、2 2，双，双侧检验侧检验水准水准为为5%5%时时，每每组样组样本大小本大小为为：当当检检出力出力为为80%80%时时，C=7.9C=7.9；90%90%时时，C=10.5C=10.5。n n结结果果为连续变为连续变量量n n两独立两独立样样本本两两组组治治疗结疗结果的估果的
10、估计记为计记为 1 1，2 2，双双侧检验侧检验水准水准为为5%5%时时，每每组样组样本大小本大小为为：n n配配对样对样本本双双侧检验侧检验水准水准为为5%5%时时，样样本大小本大小为为：8Table 3Table 3Table 3Table 3Continuous outcomes-Paired samplesContinuous outcomes-Paired samplesd d d d0.10.10.10.10.20.20.20.20.30.30.30.30.40.40.40.40.50.50.50.50.60.60.60.60.70.70.70.70.80.80.80.80.90.
11、90.90.980%power80%power80%power80%power7927927927922002002002009090909052525252343434342424242419191919151515151212121290%power90%power90%power90%power1052105210521052265265265265119119119119686868684444444432323232242424241919191915151515Table 1Table 1Table 1Table 1Proportion outcomes Two independe
12、nt samplesProportion outcomes Two independent samplesp p p p0.20.20.20.20.30.30.30.30.40.40.40.40.50.50.50.50.60.60.60.60.70.70.70.70.80.80.80.80.90.90.90.90.10.10.10.1199(266199(266199(266199(266)62(82)62(82)62(82)62(82)32(42)32(42)32(42)32(42)20(26)20(26)20(26)20(26)14(17)14(17)14(17)14(17)10(12)1
13、0(12)10(12)10(12)7(9)7(9)7(9)7(9)5(6)5(6)5(6)5(6)0.20.20.20.2-294(392)294(392)294(392)294(392)82(109)82(109)82(109)82(109)39(52)39(52)39(52)39(52)23(30)23(30)23(30)23(30)15(19)15(19)15(19)15(19)10(13)10(13)10(13)10(13)7(9)7(9)7(9)7(9)0.30.30.30.3-356(477)356(477)356(477)356(477)93(125)93(125)93(125)
14、93(125)42(56)42(56)42(56)42(56)24(31)24(31)24(31)24(31)15(19)15(19)15(19)15(19)10(12)10(12)10(12)10(12)0.40.40.40.4-388(519)388(519)388(519)388(519)97(130)97(130)97(130)97(130)42(56)42(56)42(56)42(56)23(30)23(30)23(30)23(30)14(17)14(17)14(17)14(17)0.50.50.50.5-388(519)388(519)388(519)388(519)93(125)
15、93(125)93(125)93(125)39(52)39(52)39(52)39(52)20(26)20(26)20(26)20(26)0.60.60.60.6-356(477)356(477)356(477)356(477)82(109)82(109)82(109)82(109)32(42)32(42)32(42)32(42)0.70.70.70.7-294(392)294(392)294(392)294(392)62(82)62(82)62(82)62(82)0.80.80.80.8-199(266)199(266)199(266)199(266)0.90.90.90.9-Table 2
16、Table 2Table 2Table 2Continuous outcomes-Two independent samplesContinuous outcomes-Two independent samplesd d d d0.10.10.10.10.20.20.20.20.30.30.30.30.40.40.40.40.50.50.50.50.60.60.60.60.70.70.70.70.80.80.80.80.90.90.90.980%power80%power80%power80%power1571157115711571394394394394176176176176100100
17、100100646464644545454533333333262626262121212190%power90%power90%power90%power210321032103210352752752752723523523523513313313313386868686606060604444444434343434272727279统计分析n n入组病人基线特征的组间比较n n主要分析指标与多重比较问题n n缺失值问题n nIntention-to-treat分析n n调整不均衡变量的分析n n某指标治疗前后改变量的分析n n子组分析n n交叉试验设计的分析10结果解释n n单个试验n n样样本的代表性及外推本的代表性及外推问题问题n n多个试验n nMetaMeta分析和循分析和循证证医学医学evidence based medicineevidence based medicinen n出版偏倚出版偏倚publication biaspublication bias11