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1、松果体激素和疾病诊疗规范2023版【概述】松果体(pineal body),位丁脑部脐J!氐体后缘下面和四叠体上丘之间，起源于胚胎神经外胚层，人类松 果体重0. 1-0. 18g,外包有薄层结缔组织被膜，以柄附着于第三脑室后部，第三脑室一小部分伸入柄内形 成松果体隐窝，被覆层柱状细胞，为室管膜胶质细胞。松果体实质主要由松果体细胞和神经胶质细胞构成，缺乏血脑屏障，腺体有丰富的血管供应，供血动 脉为大脑后动脉，静脉引流至大脑大静脉，松果体受颈上交感神经节发出的节后神经支配，属于神经内分 泌换能器，神经末梢释放的去甲肾上腺素是调节腺体激素合成的递质。人类松果体内还有肽能神经纤维, 是连合神经的一种，
2、因有特殊神经内分泌功能，也调节着褪黑素的合成和分泌活动。松果体分泌的激素有褪黑素、8-精氨酸加压缩宫(催产)素、8-赖氨酸加压缩宫(催产)素、5-轻色胺、 其他眄I喙类化合物 和组胺、多巴胺等。木文主要讲述褪黑素。【褪黑素】(一)褪黑素的合成分泌与代谢褪黑素(melatonin)为含甲氧基侧链的阿嗥类物质，主要由松果体实质细胞 主细胞从血 液循环中摄取色氨酸合成，其中5-轻色胺N-乙 酰转移酶(arylalkylamine-acelyl-transferase, AANAT)和矜眄喙- 0-甲基转移酶(hydroxyindole-0-methyltransferase, HIOMT)是关键酶，
3、其中 A AN AT 是褪黑素合成的限速酶，这种能依赖去甲肾上腺素调节，褪黑素合成与分泌有昼夜节律变化，其节律是由 AANAT的昼夜节律决定的，并与光照有关，故乂称褪黑素节律酶。褪黑素至肝后主要与硫酸盐结合，部分 与葡萄糖醛酸结合后排出，小部分直接经肾排出。目前已知，哺乳动物的视网膜和副泪腺，某些冷血动物的眼睛、脑部和皮肤也合成褪黑素，但是松果 体是人和哺乳动物褪黑素的主要来源。褪黑素受体是G蛋白偶联的膜受体，哺乳动物有两类褪黑素功能性 受体，即1A型(MTNR1A)和1B型(MTNR1B),这些受体在中枢神经系统中以下丘脑、垂体组织表达最高。 褪黑素对机体、器官和组织产生直接的生理作用，结合
4、位点的数量与动物生理状态有定关系，如昼夜差 异、季节性周期变化等。(-)褪黑素的调节机制和生理作用 光照使褪黑素分泌 减少，黑暗使褪黑素分泌增多。实验证明光照通 过视网膜产生神经冲动，经视交叉到达中脑被盖特异核，经多突触传递到胸髓的交感神经节前神经元，交 感神经节发出的节后纤维中止于松果体细胞，去甲肾上腺素通过促进HIOMT的活动，促进褪黑 素合成， 这一系列的过程褪黑素使松果体起到生物钟的作用。光-暗信息的传导途径是：视网膜一视交又一前脑内侧 束一中脑被盖脊髓束一脊髓上胸段中间外侧核一颈上神经节的节前交感神经纤维一节后交感神经纤维(上 脑幕松果体纤维)一松果体细胞的P-肾上腺受体一激活蛋白激
5、酶A(PKA)/cAMP信号通路，这条通路是抑制 5-轻色胺乙酰转移酶蛋白降解的通路.褪黑素有明显的抑制性腺的作用，腺垂体促性腺激素(GnH)的昼夜节律与松果体正好相反，如松果体肿 瘤将正常组织破坏，男孩出现性早熟。此外褪黑素还在抗肿瘤发生、抗氧化、免疫调节和代谢方面发挥作 用。【松果体疾病】(一)松果体钙化松果体随年龄增长不断钙盐沉着，形成球形的钙化凝结块，又称“脑砂”，由钙铁盐和 磷酸盐组成。这种生理性松果体钙化为颅脑放射图像有用的定位标志。如果松果体钙化出现过早( 胚胎癌(embryonal carcinoma) 卵黄囊瘤(yolk sac tumor)绒毛膜癌(choriocarcin
6、oma)、成熟 和非成熟畸胎瘤(teratoma)、畸胎瘤恶变(Teratoma with malignant transfonnation)和混合性生殖细胞肿瘤(mixed germ cell tumor)。松果体生殖细胞肿瘤病理亚型以生殖细胞 瘤、畸胎瘤及混合性生殖细胞肿瘤为主。松果体实质细胞肿瘤：有报道提示松果体实质细胞肿瘤为松果体区第二位的肿瘤类型，松果体实质 细胞肿瘤主要包括以下类型：良性的松果体瘤(pineocytoma)、中间分化的松果体实质肿瘤(pineal parenchymal tumor of intermediate differentia- tion)和高度侵袭性的松
7、果体母细胞瘤(pincoblastoma) 松果 体瘤 发生于成人期，分典型的松果体瘤和多形性的松果体瘤，无有丝分裂活性，显著表达神经元标志。在儿童 期，中间分化的松果体实质肿瘤更为常见，其被认为是松果体区的原始神经外胚层肿瘤，预后不良。松果 体母细胞瘤见于儿童和青少年期，有丝分裂活性显著，神经元标志弱。松果体区乳头(状)瘤(papillary【umor of【he pineal region)是少见的神经上皮肿瘤，可能起源于下连合器 的室管膜细胞，是上皮样肿瘤具有乳头状结构和实质性结构，均一性表达免疫反应性细胞角蛋白，偶见或 多见有丝分裂，生物学变异较大。神经胶质瘤：国外有文献报道神经胶质瘤
8、占松果体区肿瘤的14%-22%,其中最常见类型为毛细胞 型星形细胞瘤(pilocytic astrocyloma) o近来四川大学华西医院报道其单中心松果体区神经胶质瘤研究结果， 提示毛细胞型星形细胞瘤和胶质母细胞瘤(glioblastoma)为最常见病理类型，此外还有神经节神经胶质瘤 (ganglioglioma)s 室管膜瘤(ependymocytoma)等。2 .临床表现脑积水与颅内压增高症状和体征：由于肿瘤压迫三脑室和导水管造成脑积水，产生头痛，呕吐，视 乳头水肿和意识障碍。眼部表现：Parinaud综合征，又称上凝性共辄麻痹、四叠体上丘综合征。指眼球向上运动的麻痹， 是由于皮质顶盖束
9、中止于上丘，前内侧部受压，则出现两眼不能上视，动眼神经小神经元核等受损，瞳孔 光反射迟钝或丧失。腺垂体功能减退和尿崩症：由于肿痛侵犯三脑室底部或下丘脑所致。性早熟或青春期延迟：由于松果体瘤破坏了正常松果体，从而使松果体对促性腺激素释放激素的抑 制解除，可引起 性早熟。松果体生殖胞瘤更常引起性早熟，因为肿瘤中的合体滋养层细胞能够向脑脊液中 分泌B-HCG而产生黄体样激素的作用，松果体主细胞瘤则引起青春期延迟。(5)马尾和神经根痛：生殖细胞瘤1()%可转移至脊髓。脊髓及马尾神经根痛表明肿瘤已转移入脊髓蛛网 膜下腔。(6)步态障碍：脑积水或肿瘤挤压小脑可产生步态障碍。3 .松果体区肿瘤的诊断和治疗松
10、果体区肿瘤类型较多，明确肿瘤组织学类型对合理治疗极为重要。松果 体区肿瘤的诊断建议先进行脑脊髓的磁共振检查和脑脊液化验。部分生殖细胞瘤患者中可检测到一些标志 物，如甲胎蛋白(AFP)、3-HCG和癌胚抗原(CEA)o脑脊液脱落细胞学检查发现病理 细胞也可明确诊断，对 生殖细胞瘤、松果体母细胞瘤最有价值。此外HIOMT作为褪黑素合成关键酶，其水平升高可能也有助于 诊断松果体实质细胞肿瘤。对于标记物及细胞学等检查阴性的松果体区肿瘤建议通过活检或手术切除获得组织学的诊断，明确根 据肿瘤病理组织类型进行治疗，其好处是可以使低度恶性的肿瘤有机会得到治愈，恶性肿瘤的患者延长生 存期。在一些亚洲国家仍建议可
11、行试验性放疗来协助诊断，因其生殖细胞瘤有较高的发生率。不同病理类型松果体区肿瘤的治疗选择存在差异，如成熟畸胎瘤建议手术切除为主，生殖细胞瘤建议 放射治疗，如果发现有脑脊液播散，建议进行全脑脊髓放疗加化疗。对于非生殖细胞瘤的生殖细胞肿瘤、 非成熟畸胎瘤等建议化疗联合放疗。松果体实质肿瘤的治疗方法目前主要倾向于手术治疗，在 保证患者生活质量的同时，最大程度切除肿 瘤是提高生存时间的关键。随着显微外科发展，松果体区良性肿瘤手术治疗效果较好，但应定期随访。松 果体母细胞瘤和中间分化的松果体实质细胞瘤亦首选手术，手术切除可治愈或提高辅助治疗效果，放化疗 等辅助治疗效果不确定。合理的手术入路、娴熟的显微外科技术及熟练掌握颅底显微解剖是手术成功的关 键。推荐阅读CARR C, ONEILL B E, HOCHHALTER C B. et al. Biomarkers of pineal region tumors： a review! J|. OchsnerJ, 2019, 19( 1) ： 26-31.