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1、托珠单抗注射液tocilizumab英文名：tocilizumab injection,solutionrconcentrate【警示语】请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 单抗治疗（见【注意事项】实验室检查部分）。这些氨基转移酶的升高不伴随任何临床相关的直 接胆红素升高，也不伴随有临床表现的肝炎或肝功能不全。所有对照人群中接受托珠单抗 8mg/kg + DMARD治疗的患者在常规实验室检查期间，间接胆红素高于正常上限的发生率为 6.2%0在全部对照和全部暴露人群中，ALT/AST的升高方式和发生率与6个月对照试验数据一 致。血脂参数升高在6个月的对照试验中，接受托珠单抗治疗的患者进行常规实验
2、室检查发现血脂参数（总胆 固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯）升高。在临床试验托珠单抗治疗组中，约有 24%的患者总胆固醇出现持续升高6.2mmol/L（240mg/dl），约有15%的患者低密度脂蛋白持 续升高至 N4.1mmol/LQ60mg/dl）。大部分患者的致动脉粥样硬化指数不会升高，且使用降脂药物对总胆固醇升高进行治疗有 效。在全部对照和全部暴露人群中，血脂的升高方式和发生率与6个月对照试验数据一致。全身型幼年特发性关节炎（sJIA ）在112例对非苗体抗炎药（NSAIDs ）或皮质类固醇治疗临床应答不佳（包括毒性反应或缺 乏疗效所致）的2-17岁sJIA患儿中，对托珠单抗
3、的安全性进行了评估。在基线，约半数患者在 使用皮质类固醇N0.3mg/kg/天，近70%患者在使用甲氨蝶吟。该试验包括12周双盲对照期， 之后为开放扩展期。在为期12周的双盲、对照试验中，有75例患者接受托珠单抗治疗（根据体 重使用8或12mg/kg ） 0 12周后，或者因病情加重进行逃逸治疗时，患者在开放延长期使用托 珠单抗治疗。在该试验的12周对照部分，托珠单抗治疗患者最常见的不良事件（发生率至少为5% ） 为：上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎和腹泻。总体而言，sJIA患者中不良反应的类型与RA患者类似。感染在12周对照期，托珠单抗组的总感染率为345/100患者年，安慰剂对照组为287.0/
4、100 患者年。在平均治疗时间超过73周的开放延长期，总感染率维持在306.6/100患者年。在12周对照期，托珠单抗组的严重感染率为11.4/100患者年。在平均治疗时间超过73周 的开放延长期，总的严重感染率维持在11.3/100患者年的稳定水平。已报道的严重感染除水痘 和中耳炎之外，其他与RA患者感染情况相似。输液反应大多数患者合并使用皮质类固醇作为sJIA背景治疗（这一合并用药并非前驱用药）。对于 sJIA患者而言，输液相关的反应定义为输液期间或输注后24小时内发生的所有事件。在12周 对照期，有4%接受托珠单抗治疗和0%接受安慰剂治疗的患者在输液期间发生事件。1例事件 （血管性水肿）
5、被认为是严重和危及生命的事件，该患者终止了试验治疗。在12周对照研究中，输液后24小时内，输液反应事件的发生率在托珠单抗治疗组为16% ,在安慰剂组为5%。托珠单抗组发生的事件包括皮疹、葺麻疹、腹泻、上腹不适、关节痛 和头痛。其中一例尊麻疹事件被认为是严重事件。在研究的双盲对照期和开放延长期,托珠单抗治疗的患者中,有1/112例（1% ）被报道 出现与托珠单抗相关的并需要中断治疗的临床显著的过敏反应。免疫原性全部112例患者在基线都进行了抗托珠单抗抗体检测。2例患者抗托珠单抗抗体检测结果为 阳性，其中1例患者发生了被认为是过敏反应的尊麻疹和血管水肿严重不良事件，结果导致退出 试验；另1例患者在
6、进行逃逸治疗时发生了巨噬细胞活化综合征，并终止试验。实验室检查血液学异常中性粒细胞在12周对照期中，在常规实验室检查期间，托珠单抗组中7%的患者中性粒细胞计数低于 1X109/L,安慰剂组为0%。在平均治疗时间超过73周的开放延长期，托珠单抗组中17%的患者中性粒细胞计数低于lxlO9/Le中性白细胞低于1X109/L的情况与严重感染的发生率之间无明显的关系。血小板在12周的对照期中，在常规实验室检查期间，安慰剂组3%的患者及托珠单抗组1%的患者发生了血小板计数减少至4100 x 103/风在平均治疗时间超过73周的开放延长期，托珠单抗组4%的患者发生了血小板计数减少至低于100x103/3
7、,未伴随出血事件。肝酶升高在12周的对照期中，在常规实验室检查期间，在托珠单抗组中，分别有5%与3%的患者发 生了 ALT或者AST升高N3xULN ,在安慰剂组为0%。在平均治疗时间超过73周的开放延长期，在托珠单抗组中，分别有13%与5%的患者发生了 ALT 或者 AST 升高23xULN。血脂参数升高在12周的对照期中，在常规实验室检查期间，托珠单抗组中有1.5%的患者发生了总胆固醇 升高1.52xULN ,安慰剂组为0%。托珠单抗组中有1.9%的患者发生了 LDL升高1.5 2xULN ,安慰剂组为0%。在平均治疗时间超过73周的开放延长期，血脂参数升高方式与发生率和12周对照期的数据
8、 相一致。2、上市后经验除有使用托珠单抗治疗期间的致死性速发过敏反应的报道以外，上市后治疗的安全性与临床 试验数据一致（见【注意事项】一般注意事项部分）。使用托珠单抗治疗期间有Stevens- Johnson综合症报道。【禁忌】对托珠单抗或者对任何辅料发生超敏反应的患者禁用。感染活动期患者（参见【注意事项】一般事项：感染）。【注意事项】所有适应症一般事项感染（包括严重感染）已有报道，接受免疫抑制剂（包括托珠单抗）治疗类风湿关节炎的患者发生了因细菌、分枝 杆菌、侵袭性真菌、病毒、原虫或其他机会性病原体引起的严重感染，甚至致死性感染。最常见 的严重感染包括肺炎、尿道感染、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎
9、、憩室炎、脓毒症和细菌性关节 炎。使用托珠单抗治疗发生的机会性感染包括结核菌、隐球菌、曲菌、念珠菌和肺抱子虫感染。临床试验中未报告的其他严重感染也可能发生（如组织胞浆菌、球泡子菌、李斯特菌感染）。患 者表现为播散性而非局部感染。通常情况下类风湿关节炎患者会合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶 吟或皮质类固醇，而这类药物除了对类风湿关节炎的治疗作用外，还会增加患者感染的风险。对感染活动期（包括局部感染）患者不得给予托珠单抗。下列患者在开始托珠单抗治疗前应 进行利益风险评估： 慢性或复发性感染； 暴露于结核病； 有严重或机会性感染史； 居住在或到地方性结核病或地方性真菌病地区旅行； 患有可使其易感的基础病
10、。应密切监察患者在使用托珠单抗治疗期间和治疗后出现的感染症状和体征，因为急性炎症的 症状和体征可因急性期反应物的抑制而减轻。如果有任提示感染的症状出现，应指导患者立即 与医生联系，以确保迅速评估并采取适当的治疗。患者如发生严重感染、机会性感染或脓毒症，应中断托珠单抗治疗。对使用托珠单抗治疗期 间的新发感染者应进行针对免疫系统受损患者的快速和全面诊断检查，应适当选择抗菌药物治 疗，并密切监察患者。憩室炎并发症已有RA患者发生憩室炎的并发症憩室穿孔事件的报道。对于既往有肠溃疡或憩室炎病史的 患者，在使用托珠单抗时应格外注意。若患者出现潜在憩室炎并发症的征象（如腹痛），则应立 即进行检查以早期诊断是
11、否出现胃肠穿孔。肺结核按照对类风湿关节炎或sJIA患者给予其它生物制剂疗法的建议，在开始托珠单抗治疗前,应 对潜伏性结核感染的患者进行筛选。对于患有潜伏性结核病的患者，在采用托珠单抗进行治疗之 前，应用标准抗分支杆菌疗法进行治疗。疫苗活疫苗和减毒活疫苗不应与托珠单抗同时使用，因为关于这方面的临床安全性尚未明确。没有数据表明接受托珠单抗治疗的患者进行活疫苗接种会导致继发感染。在一项随机化、开放标签研究中,接受托珠单抗与MTX治疗的成人RA患者能够对23-价 肺炎球菌多糖与破伤风类毒素疫苗产生有效的反应，该效应与在仅接受MTX治疗的患者中观察 到的反应具有可比性。建议所有的患者，特别是sJIA的患
12、者，如果可能的话，根据目前免疫疗法 指导原则，在开始托珠单抗治疗之前，进行所有最新免疫疫苗的接种。在接种活疫苗和开始托珠单抗治疗之间的间隔应遵循目前有关免疫抑制剂的疫苗的指导原 则。超敏反应已有托珠单抗引起严重超敏反应的报道，包括过敏反应（见【不良反应】的临床试验部 分）。在上市后治疗中，接受各种剂量托珠单抗的患者均可发生严重超敏反应和速发过敏反应事 件，这与是否合用其他关节炎治疗药物，是否于输注托珠单抗前接受预防超敏反应药物，以及是 否曾发生过超敏反应无关。在上市后，静脉注射托珠单抗治疗期间有死亡病例报告。这些情况最 早可发生在托珠单抗的首次输注。注射托珠单抗治疗期间如发生速发过敏反应，应立
13、即采取适当 的治疗。如发生速发过敏反应或其他严重超敏反应，应立即停止托珠单抗，并永久终止托珠单抗 治疗。活动期肝病和肝功能损伤应用托珠单抗，特别是合用甲氨蝶吟时，可能会使肝氨基转移酶升高。所以需慎重考虑对有 活动期肝病或肝功能损伤的患者进行治疗（见【用法用量】特殊用药说明部分及【不良反应】实 验室异常部分）。病毒激活据报道用生物疗法治疗类风湿关节炎时，可致病毒激活（如乙型肝炎病毒）。在托珠单抗临 床研究中，对于筛选出的肝炎阳性患者应予以排除。脱髓鞘病医师应警惕患者中出现的中枢脱髓鞘病发作的潜在征象。目前有关托珠单抗是否会导致潜在 中枢脱髓鞘病发作的情况尚不清楚。全身型幼年特发性关节炎（sJIA
14、 ）巨噬细胞活化综合征（MAS ）巨噬细胞活化综合征（MAS ）是一种可在sJIA患者中发生的严重的致命的并发症。未在急 性发作MAS的sJIA患者中进行任何托珠单抗的临床试验。在12周对照试验中，所有治疗组患者在接受指定的治疗时均未发生巨噬细胞活化综合征 （MAS）;在托珠单抗开放治疗期间3/112例（3% ）患者发生了 MAS。安慰剂对照组中1例 患者到第2周时因发生疾病活动性加重而退出转为托珠单抗12mg/kg治疗，到第70天时发生 MAS。另有2例患者在开放延长期发生了 MAS。这3例患者因发生MAS事件全都暂停（2例 患者）或终止（1例患者）了托珠单抗给药，接受治疗，MAS消退，无后
15、遗症。因病例数有限， 在托珠单抗sJIA临床研究中MAS的发生率没有升高；但不能给出明确的结论。药物滥用与药物依赖尚未进行关于托珠单抗是否有潜在依赖性的研究。目前还没有数据表明，托珠单抗治疗会导 致依赖性。对驾驶和机械操作的影响尚未进行关于对驾驶和机械操作的影响研究。目前还没有数据表明，托珠单抗治疗会影响驾驶和机械操作的能力。实验室检查类风湿关节炎（RA ）和全身型幼年特发性关节炎（sJIA ）中性粒细胞减少症托珠单抗治疗可伴有中性粒细胞减少症发生率的升高。在临床试验中，治疗相关性中性粒细 胞减少症通常并不伴有严重感染（见【不良反应】实验室异常部分）。中性粒细胞计数减少（即ANC2xlO9/L
16、 ）的患者需慎用托珠单抗治疗。中性粒细胞绝对计 数低于0.5X109/L的患者不推荐使用托珠单抗治疗。RA患者应在治疗开始后4至8周监测中性粒细胞，此后根据临床操作规范进行监测。根据 ANC结果推荐的剂量调整，见【用法用量】部分。sJIA患者应依照药物临床质量管理规范，在第二次注射时及其后,监测中性粒细胞，（见【用法用量】部分。）血小板减少症托珠单抗治疗可伴有血小板计数的减少。在临床试验中，治疗相关性血小板减少通常不伴随 严重出血事件（见【不良反应】实验室异常部分）。血小板计数低于100x103/3的患者需慎用托珠单抗治疗，血小板计数50x103/川的患者 不推荐使用托珠单抗治疗。RA患者应在
17、治疗开始后4至8周监测血小板，此后根据临床操作规范进行监测。根据血小板计数推荐的剂量调整，见【用法用量】部分。sJIA患者应依照药物临床质量管理规范，在第二次注射时及其后，监测血小板,见【用法用量】部分。肝脏氨基转移酶升高在临床试验中，接受托珠单抗治疗的患者中可出现肝脏氨基转移酶轻度和中度升高，但未进 展至肝功能损伤（见【不良反应】实验室异常部分）。当潜在肝毒性药物（如MTX ）与托珠单 抗联合用药时，该事件发生的几率增加。在ALT或AST升高超过1.5倍正常上限的患者中开始使用托珠单抗时应特别谨慎。对于 ALT或AST升高超过5倍正常上限的患者，不推荐使用托珠单抗。RA患者应在治疗开始后4至
18、8周监测ALT和AST,此后根据临床操作规范进行监测。根据 氨基转移酶推荐的剂量调整，见【用法用量】部分。sJIA患者应依照药物临床质量管理规范，在第二次注射时及其后,监测ALT和AST ,见 【用法用量】部分。血脂参数在研究中已发现血脂参数（如总胆固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白胆固醇）有所升高（见【不良反应】实验室异常部分）。RA和sJIA患者应在治疗开始后4至8周对血脂参数进行评估。依照当地高脂血症治疗的临 床指导原则，对患者进行管理。心血管风险RA患者心血管疾病风险增加，风险因素（例如高血压，高脂血症）应作为日常标准护理的 一部分进行管理。【孕妇及哺学阊妇女用药】尚无托珠单抗在孕妇中应
19、用的足够资料。一项在猴中进行的实验显示，其无潜在致畸作用， 但在大剂量使用时可增加自然流产/死胎的危险（见【药理毒理】其它部分）。有关人类的相关 性数据不详。在治疗过程中以及治疗后3个月内，有怀孕可能性的女性必须采取有效的避孕措 施。除非有明确的医学需要，在孕妇中不应使用托珠单抗。尚不清楚托珠单抗是否通过乳汁分泌。虽然可以在母乳中检测到用同位素标记的内源性免疫 球蛋白，但是由于托珠单抗在消化系统中快速降解，所以托珠单抗不太可能通过哺乳被吸收。判 断是否继续/终止哺乳或是继续/终止托珠单抗治疗，需要权衡母乳喂养对婴儿及托珠单抗治疗对 哺乳妇女之间的利弊。【儿童用药】在2岁以下儿童中的疗效和安全性
20、尚未确立。【老年患者用药】在临床研究I-V中接受托珠单抗治疗的2644例患者中，共有435例类风湿关节炎患者年龄在65岁 及以上，包括50例年龄在75岁及以上的患者。使用托珠单抗的严重感染率在65岁及以上的患者高于年 龄低于65岁的患者。由于老年人群的感染率一般较高，给老年人治疗时应慎重。【药物过量】有关托珠单抗药物过量的资料有限。1位患有多发性骨髓瘤并接受托珠单抗40mg/kg治疗的患者报 告了 1例意外的药物过量。没有药物不良反应发生。健康志愿者单次给药最高至28mg/kg未发生严重药 物不良反应，尽管在28mg/kg最高剂量组中的全部5例患者都发生了剂量限制性中性粒细胞减少症。如发生药物
21、过量，建议对患者发生的不良反应症状和体征进行监测。并对发生不良反应的患者进行对 症治疗。【药理毒理】全身型幼年特发性关节炎（sJIA ）本品用于治疗此前经非苗体抗炎药（NSAIDs ）和糖皮质激素治疗应答不足的2岁或2岁以上儿童的 活动性全身型幼年特发性关节炎（sJIA ）,可作为单药治疗（对甲氨蝶吟不耐受或不宜接受甲氨蝶吟治 疗）或者与甲氨蝶吟联合使用。【规格】80mg/4ml ; 200mg/10ml ; 400mg/20ml【用法用量】一般用法类风湿关节炎（RA ）托珠单抗的成人推荐剂量是8mg/kg ,每4周静脉滴注1次，可与MTX或其它DMARDs药物联 用。出现肝酶异常、中性粒细胞
22、计数降低、血小板计数降低时，可将托珠单抗的剂量减至4mg/kg。需由医疗专业人员以无菌操作方法将托珠单抗用0.9%的无菌生理盐水稀释至100ml。建议托珠单抗静脉滴注时间在1小时以上。对于体重大于100kg的患者，每次推荐的滴注剂量不得超过800mg （见【药代动力学】部分）。全身型幼年特发性关节炎（sJIA ）托珠单抗可以单独应用或和甲氨蝶吟联合使用。对于sJIA患者，推荐每2周静脉滴注1次，建议托 珠单抗静脉滴注时间在1小时以上。导用量 一 1-3偈王,值上CULN)适当调整族用的DMAROs的剂量：朱景修依跖在此IAHI内折或：兄JR魄的剂重减王4g*g或，：断钓.宣羊祖雏船行像丸下if
23、 小t ；如IMM九许，可段 *6 8fg抵球单抗. 3-5 号 ULN（肾不火岭8以“实）中新蛤干凡珠单忧，亶至惊要事1*3佰ULN恰况的建仪遗行蛤我；石局投电加3倍ULN.则健止的子KA单挑. 5 ULN绛止蚣子死球单挑.中性的切莫婚时计效CANC）障依实K室除代俄搭鬼ANO1椎持原列.ANC 0.5-1中于磔子心羊乩当ANC俵生毫”心此时.也麻允忤，可按4mg*0的稻量型力一！演 ;8mQ*g.ANC 0.5弊给予死我0忱.实行室0含气集啦101小1）mA50700中给予凡&0乩：。鱼小板it号依曼羊X00TCPM第忸果市康允 许，可按*3 的ihlu开妫有m学德，可 安加至8mQAg.
24、50终止蛤于MA*乩.全身型幼年特发性关节炎（sJIA ）患者如果基线时绝对中性粒细胞计数2x109/L或血小板计数 3-6ULN法人M整或制的MTX的剂量。新ESI单此经马?ULN.外R遵循L又中A13，ULN3的 原或.5ULN终托度单抗论阚实总室秸果界常忙坏小全身R场年Q发件关,火归珠电抗治疗的次定网以。青个体的医学讲缶内7绝时中作人存蛆力 (ANC)普低H小板计代隆做实货室校长供AHC 1才持捐ANC 0 5-1ANC：IlV ITO941r恢复在冰革坨给凭ANC 100xlCP.pi尖候sue球单无公的50百止也垃单挑而疗因女验空结果异常内然止生身至幼讦将发性关节美It现单状治疗的决
25、定应以思揖个体的医学过5为丛岫.目前尚未在全身型幼年特发性关节炎患者中研究过因实验室检查结果异常而降低托珠单抗给药剂量的 情况。特殊用药说明肾功能损伤患者：轻度肾功能损伤患者无需调整剂量(见【药代动力学】特殊人群的药代动力学部分)。尚未在中度至重度肾功能损伤患者中研究托珠单抗的用药情况。肝功能损伤患者：尚未对托珠单抗在肝功能损伤患者的安全性和有效性进行研究（见【注意事项】的 一般事项部分）O使用特殊说明、操作及处置用药前，应对注射药物目检是否含有颗粒物或出现颜色改变。只有药物溶液呈澄清至半透明，无色至淡黄色，且无肉眼可见颗粒物时，才可以用于滴注。类风湿关节炎（RA ）根据体重计算所需托珠单抗溶
26、液的体积,从100ml无菌无热原的生理盐水输液袋中抽取等体积的生 理盐水弃去，然后将计算所需的托珠单抗溶液注入该输液袋，使之稀释，且最终体积为100ml。混匀溶 液，小心倒置以避免产生气泡。全身型幼年特发性关节炎（sJIA ）患者体重230kg根据体重计算（0.4ml/kg）所需托珠单抗溶液的体积，从100ml无菌无热原的生理盐水输液袋中抽取等 体积的生理盐水弃去，然后将计算所需的托珠单抗溶液注入该输液袋，使之稀释，且最终体积为100ml。 混匀溶液，小心倒置以避免产生气泡。患者体重 30kg根据体重计算（0.6ml/kg）所需托珠单抗溶液的体积,从50ml无菌无热原的生理盐水输液袋中抽取等
27、体积的生理盐水弃去，然后将计算所需的托珠单抗溶液注入该输液袋，使之稀释，且最终体积为50mlo 混匀溶液，小心倒置以避免产生气泡。未使用或过期药物的处置：应将药物在环境中的释放减少到最低。药物不可随废水一同处理，并避免和家庭垃圾一并丢弃。若当 地已建立“回收系统，请应用该系统进行处理。配好的注射液：用0.9%的生理盐水配好的托珠单抗注射液，在30。（:内，其理化性质可保持稳定24 小时。从微生物学的观点看，配好的液体应立即使用。如果不能立即使用，应由使用者负责控制存储时间 及存储条件，即在28下不超过24小时。【不良反应】1、临床试验类风湿关节炎（RA ）对托珠单抗在5项III期双盲对照试验及
28、其延长期的安全性进行了研究。全部对照人群包括每项核心研究的双盲期从随机分组至首次改变治疗方案或完成2年治疗期的所有患 者。其中4项研究的双盲对照期为6个月，另一项双盲对照期为2年。在这些双盲对照研究中,接受托珠 单抗4mg/kg联用MTX的患者有774人，托珠单抗8mg/kg联用MTX或其它DMARDs的患者有 1870人。单用托珠单抗8mg/kg的患者有288人。全部暴露人群包括在临床研究中双盲对照期或开放性延长期内至少接受了一剂托珠单抗的所有患者。 本人群共有4009例患者，其中有3577例接受了至少六个月的治疗，有3296例至少治疗了 1年，2806 例至少治疗了 2年，1222例治疗了
29、 3年。根据临床上对患者的重要性列出了药物不良反应。定义的频率为：很常见（1/10 ）,常见 （1/100 至 1/10 ）,不常见（1/1000 至 1/100 ）。表1全部对照人群中单独应用托珠单抗或联用MTX或其它DMARDs治疗的类风湿关节炎（RA ）患者药物不良反应总结器官系统分类很常见常见不常见想染和侵染上呼吸道照染蜂窝织炎、口后单纯疱疹、带状疱疹想室炎目肠道疾病腹痛、口腔演扬、罚炎口腔炎，胃溃疡皮肤及皮下组织疾病皮痒、夜痒、等麻疹神经系统疾病头痛、眩笨实验室检告肝林基转移帧升高、体重增加总胆红素升高血管疾病高血压血液及淋巴系统疾病白细胞茂少症、中性粒细胞减少症代谢及营养性疾病高胆
30、固酹血症高甘油三能血症股疾病，用药部位疾病外周水肿、超均反应呼吸、胸廓和纵隔疾病咳瞰、呼吸困难眼病结膜炎肾病肾结石内分泌疾病甲状朦功能就退感染在6个月的对照试验中，托珠单抗8mg/kg + DMARD组患者与安慰剂+ DMARD组患者中 感染事件的发生率分别为127例/100患者年与112例/100患者年。在全部暴露人群中，托珠 单抗+DMARD组总体感染事件的发生率为108例/100患者年。该项6个月的对照试验还显示，托珠单抗8mg/kg + DMARD组严重感染（细鼠 病毒和真 菌）的发生率为5.3例/100患者年，而安慰剂+ DMARD组为3.9例/100患者年。在单药治疗 试验中，托珠单抗组严重感染的发生率为3.6例/100患者年，而MTX组为1.5例/100患者 年。在全部暴露人群中，严重感染的总体发生率为4.7例/100患者年。报告的严重感染（其中一 些含致死性结局）包括肺炎、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症、细菌性关节炎。 还报告了一些机会性感染病例。胃肠穿孔在6个月的临床对照试验中，接受托珠单抗治疗患者的胃肠穿孔的总体发生率为0.26例 /100患者年。在全部暴露人群中，胃肠穿孔的总体发生率为0.28例/