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1、摘要胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，具有早期临床表现不典型、进展快、 预后差的特点。胆囊癌无特定的标志物，其术前诊断主要依靠影像学检查，而 PET-CT在局部晚期胆囊癌的转移灶检出中更有优势。外科手术治疗仍是主要治 疗手段，但多数患者就诊时已失去手术切除的机会。近年来，国内外就胆囊癌的 诊断和治疗进行了大量研究，靶向治疗和免疫治疗为胆囊癌提供了新的治疗手 段。本文就胆囊癌的诊断和治疗作一综述。胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，具有早期淋巴结转移和远处转移的倾 向。由于胆囊癌的临床表现缺乏异性，早期诊断困难，疾病进展迅速，患者就诊 时常常已是晚期。90%以上的胆囊癌是腺癌，10%是腺鳞癌、鳞状
2、细胞癌、小 细胞癌和肉瘤。胆囊癌恶性程度高、容易复发转移、预后差，患者5年生存率低 于5%。伴随年龄增长、尤其60岁以上人群发病率明显增高，胆囊癌伴胆囊结石 者占70%90%。外科手术作为胆囊癌获得治愈并长期生存的唯一途径，在国内 仅20%30%的胆囊癌患者能够获得根治性切除，因而对胆囊癌的诊治仍任重而 道远。现笔者对胆囊癌的诊断和治疗进展作一综述。1胆囊癌的诊断1.1 临床表现胆囊癌患者缺乏特异的临床表现，合并胆囊结石者早期多表现为胆囊结石和 胆囊炎症状，如右上腹痛、恶心、呕吐、厌食等，晚期可有体重下降、腹部包块 等表现，如果肿瘤转移至肝门部或肝外胆管，甚至会出现梗阻性黄疸。1.2 实验室检
3、查胆囊癌患者可有肝功能异常、胆红素升高、肿瘤标志物癌胚抗原、CA19-9 等升高，胱硫醍-B合酶和趋化因子配体21阳性表达与胆囊癌的临床严重程度和 不良预后密切相关，并且可以作为胆囊鳞状细胞癌、腺鳞癌和腺癌型胆囊癌诊断 的标志。1.3 影像学检查胆囊癌既没有明确的早期诊断方法，也没有特定的标志物。超声检查作为首 选的检查方法，准确率为80%左右，许红丽等认为，相比于普通彩超，彩色多普 勒超声可反映病灶的血流特征，在胆囊良恶性肿瘤的鉴别诊断中有很好的敏感性 与特异性。胆囊癌超声诊断类型有4型：I型为隆起型；n型为壁厚型；IH型为 混合型；W型为实块型。CT和MRI在胆囊癌的诊断及鉴别诊断中有重要
4、的意义, 其可通过断层扫描及三维重建等技术操作为临床诊断与治疗提供更多的帮助。在增强CT扫描中，增厚的胆囊壁会出现明显强化，并且其门脉期会持续强 化，其对胆囊癌的鉴别诊断价值高，在该方面，MRI与CT的诊断没有太大差别; 杨涛等的报道显示，在评价周围器官侵袭和转移情况比较中，MRI对胆囊癌周 围器官侵袭和转移的诊断符合率为91.94%, CT对胆囊癌周围器官侵袭和转移的 诊断符合率为75.81%, MRI的诊断符合率明显高于CT,且MRI对肝脏转移的 诊断敏感性也高于CT,在这方面MRI更有优势。据Patkar等报道，PET-CT在局部晚期胆囊癌的转移性疾病中检出率很高， 尤其是在横断面成像中
5、具有局部区域淋巴结转移的患者中，PET-CT有着很重要 的作用。其他检查包括内镜超声检查、磁共振胰胆管造影也可做为补充检查手段。2胆囊癌的分期胆囊癌的预后与分期密切相关，目前常用的胆囊癌分期方法有两种，一种为 Nevin分期，另一种为美国癌症联合委员会（American Joint Commission for Cancer Staging, AJCC）参与制定的胆囊癌TNM分期。Nevin分期相对简单，容易记忆， 但对于肿瘤在透壁浸润程度和器官侵犯方面未进行区分，也未细分肿瘤的淋巴结 转移，这些对于胆囊癌治疗方案的选择有很重要的参考意义。目前临床最常用的还是TNM分期方法，旨在为选择合适的治
6、疗方法提供依 据。AJCC第8版癌症分期系统于2018年1月1日在全球启动使用，与第7版 相比，第8版对T2期胆囊癌进行了细分，且N分期划分标准改为了按照淋巴结 转移数量来划分。3胆囊癌的手术治疗手术切除是胆囊癌最有效的治疗方式，手术的目标是完整切除肿瘤和获得病 理阴性切缘（R0切除）,然而，仅有少数患者在疾病早期确诊并通过手术得以根治。 通常，按照肿瘤的T分期决定手术方案。3.1 Tis期及T1期胆囊癌对Tis及T1期胆囊癌患者，行单纯胆囊切除术可达到根治，术后5年生存 率可达100%。但切除时注意避免胆囊破裂，以防肿瘤播散。Tib期胆囊癌侵犯 胆囊肌层，易发生淋巴结转移，行胆囊切除十肝十二
7、指肠韧带淋巴结清扫基本已 达成共识，是否行胆囊床2 cm的楔形肝切除仍有存在议。李国明等研究表明， 射频消融在处理胆囊床在Tib期胆囊癌根治性手术中安全、有效，应用胆囊床 射频消融替代楔形肝切除术能简化手术操作，降低手术中出血的风险。3.2 T2期胆囊癌此期侵犯胆囊肌层周围结缔组织，未突破浆膜层。胆囊引流静脉所在的肝段 S4b和S5被认为是根治性胆囊切除术的一部分，为达至UR0切除，应予胆囊切除 联合肝S4b+S5切除术及淋巴结清扫，若术中13a组淋巴结活检呈阳性，则进行 扩大淋巴结清扫术，争取达到R0切除。第8版AJCC癌症分期系统对T2期胆 囊癌进行细分，分为T2a期（腹腔侧）、T2b期（
8、肝脏侧）。Shindoh等发现肝脏侧的 胆囊癌比腹腔侧更容易发生血管侵犯、淋巴结侵犯及肝转移，腹腔侧胆囊癌的5 年生存率（76%）也优于肝脏侧（50%）。因此，Lee等认为T2a期可以不行联合肝 段切除术，而T2b期术后须联合辅助治疗，但考虑到T2期胆囊癌的生物学侵略 性，笔者建议T2a期也须行胆囊癌根治术。3.3 T3期胆囊癌此期属于进展期胆囊癌，侵袭性极强，但若能达到R0切除，仍可延长患者 生存期。为达到R0切除需采取个体化手术方案。对于较大肿瘤侵及门静脉或肝 动脉时则需行血管切除重建，甚至扩大的右半肝切除术或右三叶切除术。若出现 肝外邻近器官，比如肝外胆管、胃、十二指肠、胰腺等远处转移时
9、，需依据转移 部位行肝切除联合右半结肠切除、联合胰十二指肠切除术等。若肝外胆管受侵或 邻近胃转移，则需行空肠胆管Roux-en-Y吻合术、胃肠吻合术等。当肿瘤侵犯肝、 胰腺及十二指肠时，需行肝切除术联合胰十二指肠切除术。然而，扩大的胆囊癌 根治术带来更大的手术创伤，患者可能因众多术后并发症如肝衰竭、门静脉栓塞、 高胆红素血症、胆瘦、胰瘦、腹腔内出血等而死亡。3.4 T4期胆囊癌此期患者已属晚期，全身状况差，多伴有肝脏多发转移、远处脏器及淋巴结 转移。如不能实现R0切除，应尽量避免手术。多数患者行姑息性治疗，配合辅 助治疗，预后仍较差。3.5 腹腔镜在胆囊癌根治术中的应用腹腔镜胆囊癌根治术在早期
10、胆囊癌患者诊疗中可发挥良好的应用价值，其长 期生存率跟开腹手术相仿，具有手术出血较少、术后并发症少以及住院时间更短 的优点，某些患者因胆囊与周围组织粘连严重、胆管损伤或行胆总管切除术等情 况而中转开腹，对进展期胆囊癌患者，不推荐使用腹腔镜手术。3.6 意外胆囊癌因良性疾病行胆囊切除术，术中或术后病理学检查发现的胆囊癌称为意外胆 囊癌，随着腹腔镜胆囊切除术的开展，意外胆囊癌报道逐渐增多，0.25%0.89% 的胆囊切除标本病理学结果提示有胆囊癌。对于Tis期和Tia期患者，行单纯胆 囊切除术可达到长期生存；对于Tib期胆囊癌及以上分期的患者建议再次手术 治疗，根据其分期行标准甚至扩大胆囊癌根治术
11、，PET-CT对胆囊癌转移灶灵敏 度高，可用于再次手术前排除广泛转移。关于再次手术时间仍存在争议，杨新伟 等研究表明，发现意外胆囊癌的2周内行再次手术治疗，其总生存明显优于超过 2周再行手术者，也有研究表明48周为再次手术的最佳时机，时间过短不利 于对肿瘤进行完整的评估和分期。4辅助治疗虽然手术切除是唯一的治疗方法，但能进行手术治疗的患者数量少，且复发 频繁，近年来有许多关于辅助治疗效果的研究，辅助治疗的有效性仍存在争议。 有的研究认为辅助治疗在提高生存率中起着至关重要的作用，有研究则认为辅助 治疗对胆囊癌患者生存情况并无显著影响。4.1 放疗目前胆囊癌的常见放疗方式有术中放疗、外照射、胆道腔
12、内近距放疗等，其 安全性和准确性也随着放疗技术的进步而得到了很大的提高，众多放疗方式中使 用最多的为外照射。Ren等认为对胆囊癌患者，特别是R1切除以及淋巴结阳性 患者，术后放疗可以提高其5年生存率，降低局部复发率，但对远处转移率无明 显改善。还有研究表明，术前辅助放化疗的中晚期胆囊癌患者有较高的R0切除 率，但其效果还需进一步验证。4.2 化疗多年来，国际范围内广泛认可化疗对于胆囊癌的作用，并应用顺钳和吉西他 滨作为晚期胆囊癌患者的一线化疗方案。奥沙利柏联合5-氟尿喀咤(FOLFOX)最 近被确定为一种新的二线治疗策略。然而，也有HI期随机对照研究结果表明，胆 囊癌术后辅助药物吉西他滨单用或
13、者联合奥沙利伯并没有明显改善患者预后。基 于BILCAP m期随机对照试验中，卡培他滨化疗有助于改善胆囊癌患者的总体 生存率，美国临床肿瘤学会(ASCO)临床实践指南建议胆囊癌患者术后行6个 月卡培他滨化疗，R1切除患者可予化疗加放疗。笔者认为，尽管放化疗的作用 不确定，建议R1切除或者伴有其他不良预后因素的患者行放化疗。4.3 靶向治疗及免疫治疗随着分子生物学的发展和我们对胆道肿瘤的分子途径了解的逐渐加深，靶向 治疗及免疫治疗在新的治疗组合中处于前沿。了解胆道恶性肿瘤的基因表达谱和 突变，有助于更好地认识其发病机制，并确定有希望的新的治疗靶点。近年来研 究表明，非编码RNA包括IncRNA、
14、microRNA在胆囊癌的发生、发展中起着重 要作用。二代测序和生物信息学分析已经在胆囊癌患者的各种基因中发现了许多基 因组突变，包括 EGFR、HER2、VEGF、TP53、PIK3CA/mTOR 和 ERBB3、ErbB 通路。其中ERBB2/ERBB3突变促进了胆囊癌细胞在体内外的增殖和迁移。 ERBB2/ERBB3突变刺激了 PD-L1在胆囊癌细胞中的表达，从而导致针对胆囊癌 肿瘤细胞的T细胞的免疫抑制。Rojas-Sepulveda等发现裂解以装载胆囊癌细胞 系提取物的树突状细胞能够强烈诱导CD4+和CD8+T细胞的活化。基于上述 重要发现，以人表皮生长因子受体和PD-L1为靶点的药
15、物和刺激机体免疫反应 的癌症疫苗可能对胆囊癌预防和治疗有效。此外，仍有许多潜在的靶点等待研究。5小结综上所述，由于早期发现困难、进展快、恶性度高，胆囊癌的预后较差。早 发现、早治疗是改善预后的关键。治疗方式首选手术治疗，术后辅以放、化疗可 以改善生存情况。靶向、免疫治疗也为胆囊癌的治疗提供了新的手段。目前对胆 囊癌仍需进一步研究，提高早期诊断的可能。胆囊癌的手术治疗进展摘 要 胆囊癌的治疗是一项极富挑战性的工作。近年来，随着诊断水平的提 高和腹腔镜胆囊切除术的开展，胆囊癌总体预后有所改善，但是进展期胆囊癌的 治疗效果仍不尽人意。根治性手术和放化疗是胆囊癌治疗的主要策略，本文主要 从手术方面阐述
16、近年来胆囊癌的治疗进展。关键词胆囊癌手术治疗预后胆囊癌虽少见，但在胆道系统恶性肿瘤中发病率最高，占80%85%,居胃 肠道恶性肿瘤发病的第6位1。胆囊癌早期无症状和进展快速的特点使其预后 较差，仅10%的患者有手术切除机会，手术患者中约50%有淋巴结转移2。在 美国，胆囊癌患者的平均生存时间为6个月，5年生存率仅5%3。我国尚缺乏 权威的胆囊癌流行病学和预后资料。胆囊癌的分期与治疗方案的选择密切相关。1976年Nevin提出了胆囊癌的 第1个分期系统，对早期胆囊癌患者的术式选择有很好的指导作用，但对中晚期 患者的分期存在不足。2010年美国癌症联合会发布胆囊癌的TNM分期4,关 注胆囊癌的侵袭
17、和转移范围，对中晚期胆囊癌的划分更加科学。手术方式的选择胆囊癌的手术方式和临床病理分期相关，文献报道R0切除有利于提高胆囊 癌预后5。根治性切除术或扩大根治术的方案应以肿瘤浸润程度及淋巴结转移 程度为指导。对于胆囊癌根治术中肝脏切除应以解剖性肝切除为目标，减少术中 出血、降低手术并发症、保护剩余肝功能。对Tis、Tia期患者只需行单纯胆囊切除术，术中确保胆囊管切缘阴性，避 免胆囊切除过程中的胆囊破裂6。对于Tib胆囊癌患者目前缺乏淋巴结转移率 和相关预后的临床数据，所以是否需要淋巴结清扫和肝脏切除存在一定争议。但 大部分学者认为Tib胆囊癌需要切除Wb、V段肝段2 cm,连同淋巴结清扫7。 对
18、于局限于黏膜层和浆膜下层的胆囊癌，5年生存率可达95%。对于H期患者， 需行Wb段和V段肝脏切除，同时进行肝门部淋巴结清扫，行根治术的患者有较 好的预后。对于n期胆囊癌患者，根治性手术能有效提高生存期。普及和规范肝 切除联合淋巴结清扫的标准术式将明显提高胆囊癌的外科治疗水平。m期胆囊癌预后较差，欧洲多中心数据显示T3和T4期患者相应的平均生 存期分别为8和2个月，中位生存期分别为6和3个月8。这类患者常需采用 胆囊癌扩大根治性切除，包括扩大的右半肝切除，联合尾状叶切除，其他脏器切 除，甚至肝胰十二指肠切除术(HPD) 7, 9o Shirai等10对17例直接侵犯胃 十二指肠、胰腺或胰头后淋巴
19、结有转移的进展期胆囊癌患者行胰十二指肠切除 术，5年生存率达29%,其中10例R0切除者达50%。Kondo等11也报道对晚 期胆囊癌患者行HPD的R0切除，5年存活率可达52.7%,虽病例数较少，但结 果仍然鼓舞人心。我们对34例手术治疗的中晚期胆囊癌患者，行肝段切除7例、半肝切除1 例、肝门部胆管切除高位胆肠吻合4例、肝段切除联合肝门部胆管切除高位胆肠 吻合6例、肝部分切除及胰头十二指肠切除16例。其中同时行肝十二指肠韧带 淋巴结骨骼化清扫28例，行肾门淋巴结清扫1例，行右半结肠切除1例，行受 累肝动脉切除2例。手术均顺利完成，并发胆漏6例，其中死于多器官功能衰竭 1例，经引流后愈合5例，
20、1例并发应激性溃疡出血。1年生存率为58.8%,取得 较满意的效果。关于扩大根治术的价值，需要更多有力的数据支持。对于IV期患者，因肿瘤已经存在远处转移，一般不建议手术治疗。对无法切 除的胆囊癌，在评估患者一般情况后可以选择姑息治疗，包括胆肠吻合、内镜下 支架植入和经皮穿刺胆道引流，目的是解决肿瘤引起的病症，改善患者的生活质 量。诊断性腹腔镜检查与CT、磁共振成像（MRI）等影像学检查相比，诊断性腹腔镜检查对胆囊 癌病灶能否切除的评估有更高的敏感性，这是由于诊断性腹腔镜检查可以弥补其 他影像学检查方法在获取腹膜转移病变资料上的不足。有研究发现，诊断性腹腔 镜可以预防在已发生转移的33%55%的
21、患者中行不必要的开腹手术，所以针对 T3和T4期的患者进行术前诊断性腹腔镜检查很有必要12。2013年Vigano等13 报道用腹腔镜超声技术可进一步增加胆囊癌分期的准确性和特异性。意外胆囊癌的治疗意外胆囊癌占胆囊癌发病率的50%,通常术前诊断胆囊结石或胆囊炎，行腹 腔镜胆囊切除术后，病理明确为胆囊癌，占腹腔镜胆囊切除术的。.3%3%。对 于T2、T3期患者，要强调需再次手术行根治性切除。手术方式包括非解剖性肝 切除（胆囊床楔形切除）和解剖性肝切除（右半肝切除），肝外胆管处理需根据 术中探查、胆囊管切缘阳性与否来决定。文献报道，与单纯胆囊切除相比，T2期 胆囊癌首次手术行根治性切除与再次手术行
22、根治性治疗都可以达到很好的预后 14-15。“腹腔镜胆囊癌根治术”的探讨胆囊癌的根治性手术可否应用腹腔镜技术，这个问题的探讨非常具有挑战 性，其答案并不像诊断性腹腔镜检查或者意外胆囊癌的治疗那样容易得到答案。 我们可以明确的是对于Tis、Tia期的胆囊癌患者行单纯的腹腔镜胆囊切除术是 可行的，毫无疑问这就对术前诊断的临床分期提出了更高的要求。事实上，另外 困扰外科医生的问题是胆囊癌和慢性胆囊炎，特别是黄色肉芽肿性胆囊炎的术前 鉴别。另外，对于需要联合肝脏切除和淋巴结清扫的患者，能否开展胆囊癌根治 术的争论更加激烈，大多数学者并不支持。但是，随着腹腔镜肝脏切除术和腹腔 镜胃癌根治术的开展和普及，
23、腹腔镜肝脏切除和淋巴结清扫技术为腹腔镜胆囊癌 根治术奠定了基础。我们曾经对4例术前诊断为I、II期胆囊癌的患者，在知情 同意情况下，进行腹腔镜胆囊癌根治术。2例分别于术后17、40个月死亡，2 例5年仍存活。4例患者均未出现戳口及腹腔转移16。可见腹腔镜胆囊癌根治 术在技术上安全可行，其远期疗效仍有待于大宗病例长期随访及一系列前瞻性研 究进一步论证。但要指出的是，这类新技术的开展必须要在具有丰富经验的微创 医疗中心开展，同时要符合伦理规范。综上所述，胆囊癌的治疗方案要依据分期和患者个体情况制定，根治性手术 切除在治疗中处于核心地位。多年来，外科医生们在胆囊癌的手术治疗上一直不 懈努力，使得其总
24、体预后有所改善，但是进展期胆囊癌的治疗效果还有待提高。 未来胆囊癌的外科治疗必将在扩大根治和微创技术的应用等方面取得新的突破 和进展。参考文献Hundal R, Shaffer EA. Gallbladder cancer： epidemiology and outcomeJ.Clin Epidemiol, 2014, 7 (6)： 99-109.Sheth S, Bedford A, Chopra S. Primary gallbladder cancer： recognition of risk factors and the role of prophylactic cholecyste
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