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1、一、前言一、前言19371937年，美国的年，美国的“磺胺醑事件磺胺醑事件”，（其溶剂二甘醇）导致，（其溶剂二甘醇）导致107107人死亡。人死亡。19381938年美国年美国FDAFDA首先实施了药物研究管首先实施了药物研究管理法规，后来经过多年来对新药临床研理法规，后来经过多年来对新药临床研究程序的修改，逐渐形成了美国的究程序的修改，逐渐形成了美国的GCPGood Clinical PracticeGCPGood Clinical Practice，药物，药物临床试验管理规范临床试验管理规范。第1页/共45页6060年代的年代的“反应停事件反应停事件”使得人们对必须使得人们对必须加强新药临
2、床试验的管理有了进一步的认加强新药临床试验的管理有了进一步的认识，世界各国已十分重视药品上市前的临识，世界各国已十分重视药品上市前的临床试验和要求生产者提交药品床试验和要求生产者提交药品安全性安全性及及有有效性效性的证据，并赋予药品监督管理部门进的证据，并赋予药品监督管理部门进行新药审评的权力行新药审评的权力。第2页/共45页第3页/共45页 一种新药通过动物试验证实了安全有效，并不一种新药通过动物试验证实了安全有效，并不等于在人体安全有效。等于在人体安全有效。反应停（反应停（thalidomide）新生儿短肢畸形新生儿短肢畸形（镇吐镇吐）（万（万例以上畸形儿）例以上畸形儿）心得宁心得宁眼眼粘
3、膜粘膜皮肤综合症皮肤综合症（窦性心动过速窦性心动过速）（20万例后万例后证实）证实）碘氯羟奎碘氯羟奎视神视神经与末梢神经经与末梢神经（治疗阿米巴病治疗阿米巴病）病变综合症病变综合症第4页/共45页1991年欧共体国家药品临床试验规范颁布。1994年世界卫生组织（WHO）也颁布了GCP指南。韩国（1987年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亚（1991年）中国1998年药品临床试验管理规范（试行）卫生部颁发1999年SDA颁发药品临床试验管理规范第5页/共45页一些国家逐步发现了药品临床试验中一些国家逐步发现了药品临床试验中方法科学性、方法科学性、数据可靠性及伦理道德等方面所存
4、在的各种问数据可靠性及伦理道德等方面所存在的各种问题。题。这些问题，首先引起了国际医学科学组织这些问题，首先引起了国际医学科学组织理事会的注意，并在理事会的注意，并在19641964年年7 7月于芬兰赫尔辛基月于芬兰赫尔辛基召开的第召开的第1818届世界医学大会届世界医学大会WMAWMA（Word Medical Word Medical AssembleAssemble）上通过了对医生医学研究的指导性）上通过了对医生医学研究的指导性建议建议-赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言。第6页/共45页新新药药-系系指指我我国国未未生生产产过过的的药药品品。改改变变剂剂型型、改改变变给给药药途途径径，增增加加新
5、新的的适适应应症症或或制制成成新新的的复方制剂，亦属新药范围。复方制剂，亦属新药范围。第一节新药的基本概念第7页/共45页我我国国将将新新药药分分为为：中中药药、化化学学药药品品和和生物制品生物制品三大类。三大类。新药分类新药分类第8页/共45页西药（注册分类）西药（注册分类）1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：(1)通过合成或半合成制得的原料药及其制剂；通过合成或半合成制得的原料药及其制剂；(2)天然药物中提取或通过发酵提取的新的有效天然药物中提取或通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；单体及其制剂；(3)用拆分或合成等方法制得的已知药物的光学用拆分或合成等方法制得的已知药
6、物的光学异构体及其制剂；异构体及其制剂；(4)由已上市的多组分药物置备为较少组分的药由已上市的多组分药物置备为较少组分的药物；物；(5)新的复方制剂。新的复方制剂。新药的分类第9页/共45页 2.2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1 1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2 2）已在国外上市销售的复方制剂）已在国外上市销售的复方制剂 ；（3 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂）改变给药途径并已在国外
7、上市销售的制剂 。第10页/共45页 4 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。用的原料药及其制剂。5 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。、已有国家药品标准的原料药或者制剂。第11页/共45页新药临床试验的重要性新药临床试验的重要性动物实验只能动物实验只能发现发现1 13 32 23 3的人体不良反应。的人体不良反应。反映不反映不出来的不良反应有嗜睡、
8、恶心、头昏、神出来的不良反应有嗜睡、恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头痛、软弱、失眼、疲乏、经过敏、上腹不适、头痛、软弱、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、耳鸣、胃灼热、皮疹、皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠气胀、僵硬、迷糊、荨麻疹等腹胀、胃肠气胀、僵硬、迷糊、荨麻疹等(主观主观的）的）。而有时候，动物出现假阳性。可以说，一。而有时候，动物出现假阳性。可以说，一个新药的确定，最终还是需要依靠人做试验个新药的确定，最终还是需要依靠人做试验。第12页/共45页1.药学研究：药物理化性质、纯度、剂型、稳定性及质量标准申请生产和试生产3.临床试验（、）2.药理学、毒理学及动物药
9、代动力学申请临床研究新药开发的三个阶段：第13页/共45页二、临床试验（分四期）（一）期临床试验 人体试验的起始期，受试对象主要是健康志愿者和轻症病人。（耐受程度及药代动力学）第14页/共45页1耐受性试验耐受性试验（1）剂量剂量最小剂量最小剂量 创新药：创新药：以大动物以大动物(犬或猴犬或猴)的最大耐受量的的最大耐受量的1/5至至1/3作为起始作为起始剂量剂量。最大剂量最大剂量 同类型药物最大治疗量。同类型药物最大治疗量。已上市同类型药物：可借鉴同类型药物治疗量的已上市同类型药物：可借鉴同类型药物治疗量的1/10作为起始剂量。作为起始剂量。第15页/共45页(2）分组分组毒性小毒性小的药物组
10、间距可大些（分组少一些）的药物组间距可大些（分组少一些）毒性大毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）的药物组间距可小些（分组多一些）剂量从剂量从小到大小到大，当出现严重不良反应，停止试验，当出现严重不良反应，停止试验第16页/共45页2.药代动力学及生物利用度药代动力学及生物利用度:(1)受试人数：受试人数：20-30人人(2)分组：对照分组：对照(3)测定人体药物代谢动力学参数：测定人体药物代谢动力学参数：血药浓度达峰时间（血药浓度达峰时间（Tmax），峰浓度（），峰浓度（Cmax），），清除半衰期（清除半衰期（t1/2），），分布容积（分布容积（Vd），第17页/共45页清除速率常数（清除
11、速率常数（Ke），），清除率（清除率（Cl）血药浓度时间曲线下面积（血药浓度时间曲线下面积（AUC）等）等判断受试药在单次应用后的吸收状况、分布范围、消除速率。第18页/共45页生物利用度生物利用度通通过过受受试试药药非非血血管管途途径径与与静静脉脉途途径径应应用用的的AUC，计计算算受受试试药药非非血血管管途途径径应应用用的的绝绝对对生生物利用度物利用度。通过受试药和同类标准参比制剂经同一非血管途径的AUC，计算受试药的相对生物利用度。第19页/共45页判判断断受受试试药药与与参参比比制制剂剂的的生生物物等等效效性性（bioequivalency），这这是是考核仿制新药制剂内在质量的重要指标
12、之一。考核仿制新药制剂内在质量的重要指标之一。第20页/共45页（二）（二）（二）（二）期临床试验（对照临床试验）期临床试验（对照临床试验）期临床试验（对照临床试验）期临床试验（对照临床试验）目目的的：通通过过临临床床对对照照性性试试验验评评价价受受试试新新药药的的适适应应症症疗效疗效和和安全性安全性。本草图经本草图经载：载：“当使二人同步，一与人参当使二人同步，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者必含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者必大喘，含者气息自如，大喘，含者气息自如，”对照性临床试验概念在早期中国医药学中的对照性临床试验概念在早期中国医药学中的体现体现第21页/共45
13、页 对照性临床试验的设计原则（四对照性临床试验的设计原则（四R）1受试对象的选择应具有受试对象的选择应具有代表性代表性（Representativeness）入选标准、排除标准）入选标准、排除标准及淘汰标准及淘汰标准2试验分组的随机性（Randomization）具相等机会，不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。第22页/共45页3试验结果应具有试验结果应具有重复性重复性（Replication）4临床试验设计应具备合理性（Rationality）专业技术的要求和临床统计学要求。且要方便易行。第23页/共45页 对照试验一般原则对照试验一般原则:1应符合应符合“齐同可比齐同可比”的原则
14、。的原则。2对照组应能具备对照组应能具备监控条件变化监控条件变化的作用。的作用。3应应考虑精神因素考虑精神因素的影响（安慰剂，双盲法）。的影响（安慰剂，双盲法）。4阳性阳性对照选公认有效的药物；对照选公认有效的药物；阴性阴性对照用安慰剂（仅用于慢性病人）。对照用安慰剂（仅用于慢性病人）。第24页/共45页对照性临床试验的实施对照性临床试验的实施1实行随机分组：分层随机实行随机分组：分层随机（随机表）（随机表）表12-7 随机数字表第25页/共45页2合理设置对照：（安慰剂或有效药）合理设置对照：（安慰剂或有效药）安安慰慰剂剂对对照照（阴阴性性对对照照）：不不含含任任何何药药理理活活性性成成分分
15、（如如淀淀粉粉或或乳乳糖糖）且且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。适用于：慢性或功能性疾病药物的临床试验，安慰剂效应（精神甚至躯体反应），目的:避免假阳性结果第26页/共45页有效药对照有效药对照（阳性对照阳性对照）用于急重疾病）用于急重疾病选择原则选择原则：（1）国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典收载的药品。）国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典收载的药品。（2）应是本项临床试验适应症常规治疗药物，）应是本项临床试验适应症常规治疗药物，作用机理用药方式方面与受试药有一作用机理用药方式方面与受试药有一定可比性定可比
16、性。第27页/共45页3盲法设计盲法设计消除试验者和受试者主观愿望和判断对试验结果的影响。消除试验者和受试者主观愿望和判断对试验结果的影响。双盲法（doubleblindmethod）试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试药还是对照药。避免试验者与受试者主观偏因的影响。第28页/共45页单盲法单盲法只只对对受受试试者者实实行行盲盲法法。消消除除来来自自受受试试者者主主观观偏偏因因的的影影响响。仅仅适适用用于于有有明明确确客客观疗效指标观疗效指标的适应症。的适应症。第29页/共45页4合理样本大小合理样本大小重复性重复性是消除试验误差的重要手段。是消除试验误差的重要手段。新药审评办法新药审评办
17、法规定不少于规定不少于100例（对），特殊药物还另有规定。例（对），特殊药物还另有规定。第30页/共45页常用对照性临床试验设计方法常用对照性临床试验设计方法1平行对照设计（平行对照设计（parallelcontrolleddesign）同期进行试验观察，有利于消除时间和条件等因素造成的误差。同期进行试验观察，有利于消除时间和条件等因素造成的误差。2交叉对照设计（cross-overcontrolleddesign）A组（受试药洗脱期对照药）TORB组（对照药洗脱期受试药）ROT减少抽样误差以及顺序误差3序贯对照试验第31页/共45页随机对照试验类型表_平行对照试验交叉对照试验_随机分组：随机
18、分组：治疗组A治疗组I先A药，后B药对照组B治疗组II先B药，后A药随机分组：随机分组：治疗药物治疗组A治疗组IABCD治疗组B治疗组IIDABC治疗组C治疗组IIICDAB治疗组D治疗组IVBCDA（或安慰剂对照组P）随机分组：随机分组：治疗药物或安慰剂治疗组A治疗组IABA+BP治疗组B治疗组IIPABA+B治疗组A+B治疗组IIIA+BPAB安慰剂对照组P治疗组IVBA+BPA_第32页/共45页（三）（三）期（开放性临床试验）期（开放性临床试验）非盲法临床试验非盲法临床试验，扩大，扩大临床试验在多中心临床试验在多中心较大范围内进行药物评价。试验单位较大范围内进行药物评价。试验单位不少于
19、不少于三个三个；受试对象受试对象不少于不少于300例例。第33页/共45页主要是进一步考察新药的安全性和有效性。应进主要是进一步考察新药的安全性和有效性。应进行行多中心临床试验多中心临床试验（30个单位以上）个单位以上）安排在地理环境及民族分布不同的地区，安排在地理环境及民族分布不同的地区，以扩展受试对象的代表性。（一般以扩展受试对象的代表性。（一般2000例以上，例以上，特殊疑难病例可仅需特殊疑难病例可仅需500例以上）。例以上）。（四）（四）期临床试验（上市后监察）期临床试验（上市后监察）第34页/共45页三、三、新药临床试验管理规范新药临床试验管理规范包括包括生产规范生产规范(goodm
20、anufacturingpracticeGMP)实验规范实验规范 (good laboratory practice(good laboratory practice GLPGLP)临床试验管理规范临床试验管理规范 （good clinical practice good clinical practice GCPGCP）上市后药物监督规范上市后药物监督规范 (good post marketing(good post marketing surveillance practice surveillance practice GPMSPGPMSP)第35页/共45页（一）（一）GCP的基本内容
21、的基本内容GCP是包括临床试验的是包括临床试验的方案设方案设计计、组织实施组织实施、监视审核监视审核、记记录分析录分析、总结报告总结报告等过程的等过程的一一整套标准整套标准。第36页/共45页1.开展临床试验的必备条件 系统的药学、药理学和毒理学评价，SDA批准，合格医学人员和相关的设备条件，科学可行的临床试验方案。2.确保受试者权益（执行赫尔辛 基宣言，知情同意书的签定）3.研究人员的资格要求，试验场 所与设备条件的要求。第37页/共45页4.对试验设计方案及临床试验 质量保证等要求。对记录数据处理统计分析与总结报告的标准化要求等。5.临床试验的监管体系：试验单位对承担任务的质量监督。SDA
22、或申办者对临床试验的系统检查。第38页/共45页（二）研究者的职责（二）研究者的职责与与申办者协商制定临床试验方案，按规定选定研究人员申办者协商制定临床试验方案，按规定选定研究人员。严。严格执行临床试验方案。格执行临床试验方案。若有严重不良反应事件，必须及时若有严重不良反应事件，必须及时报告，并及时采取有效措施保护受试者。报告，并及时采取有效措施保护受试者。接受检察员的定接受检察员的定期访视及期访视及SDA的视察。的视察。试验结束后，撰写总结报告试验结束后，撰写总结报告。第39页/共45页（三）临床试验方案（三）临床试验方案包括研究题目和立题依据，试验目的，试包括研究题目和立题依据，试验目的，
23、试验设计类型，盲法试验密码，受试者选择验设计类型，盲法试验密码，受试者选择和淘汰，用药方案，观察指标，不良事件和淘汰，用药方案，观察指标，不良事件观察、记录和归因，疗效评定标准，试验观察、记录和归因，疗效评定标准，试验结果评价方法，工作进度等。结果评价方法，工作进度等。第40页/共45页（四）试验设计及数据处理（四）试验设计及数据处理受试病例数的估计应以统计学为基础，必须满足临床试验的目的受试病例数的估计应以统计学为基础，必须满足临床试验的目的和受试疾病性质的要求。和受试疾病性质的要求。重视试验数据处理的合理性。重视试验数据处理的合理性。试验设计和结果统计均应有合格的医学统计工作者参与。试验设
24、计和结果统计均应有合格的医学统计工作者参与。第41页/共45页（五）申办者的职责（五）申办者的职责1.向向SDA递交新药临床试验申请。递交新药临床试验申请。向研究人员提供临床前研究资料，与研究者一同向研究人员提供临床前研究资料，与研究者一同商定临床试验方案。提供必要的经费保证。商定临床试验方案。提供必要的经费保证。2.提供按提供按GMP要求制备的受试药和对照药，按试验要求包装。要求制备的受试药和对照药，按试验要求包装。建立试验药品的登建立试验药品的登记、保管和分发管理制度。记、保管和分发管理制度。第42页/共45页3.任命经过适当训练的监察员（任命经过适当训练的监察员（monitor）。）。4.若发生严重不良事件，应协助研究人员采若发生严重不良事件，应协助研究人员采取有效措施以保护受试者的安全；对确定取有效措施以保护受试者的安全；对确定由受试药所致损害，应提供必要的补偿。由受试药所致损害，应提供必要的补偿。第43页/共45页再见第44页/共45页谢谢您的观看！第45页/共45页