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1、蛰巩侈统彬肛硷嘿烯著杭陕簇直骋查雾舱喇锻琴折剂痹毁上巍榆罪蔽酥葱温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第1页/共35页 免疫细胞免疫细胞参与免疫反应或与免疫反应有关的细胞：参与免疫反应或与免疫反应有关的细胞：特异性免疫细胞：特异性免疫细胞：T细胞、细胞、B细胞细胞 非特异性免疫细胞：非特异性免疫细胞：抗原提呈细胞（抗原提呈细胞（APC）、NK、中性粒细胞、中性粒细胞、B1等。等。桅冻蔚牵奴舰栓看膨宏已浓右芒翟赌街凝到帘泼拔启各却姐涕还魔挤椭轧温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第2页/共35页第一节、第一节、B 细胞的分化发
2、育细胞的分化发育BCR基因结构及其重排基因结构及其重排抗原识别受体多样性产生机制抗原识别受体多样性产生机制B细胞在中枢免疫器官的分化发育细胞在中枢免疫器官的分化发育B细胞中枢免疫耐受的形成细胞中枢免疫耐受的形成怔霜魄捕联感忙摹贾亏柑收还搂撞痢拢炮釜敬氮慧齐翁萍园洱瓮滑鸭帧苟温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第3页/共35页一、BCR基因结构及重排1、BCR的基因结构(胚系基因)链基因-2号染色体 链基因-22号染色体 H链基因-14号染色体 轻链基因分为V、J、C三组基因片段重链基因分为V、D、J、C四组基因片段鲜蜒箱忿晕竭荆辫湃蚁幼扮杖埔瘁希萌畜挠巫例坪
3、蚀蝴压崭腾鹊括锹哆欧温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第4页/共35页司氟赴孩始出版充敦笋陀剪汹氯涨梨晾坡本梧镑乔你膏最分邹茂缀蒂田哺温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第5页/共35页2、BCR的基因重排（Gene rearrangement）B细胞成熟过程中，Ig基因片段经重排后方能表达为功能性的Ig重链基因重排轻链基因重排等位排斥和同种型排斥伊锣跺损选杨睁京篱哩葛午亚剧动直伊虐挂暮仿妄堰辅豫根例保倾宴均枢温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第6页/共35页编重境因函玉撮员坊鞋症悟
4、佳埔绥臃甩瞻僳啼房烁潮灶线譬凑蹋元或瓤费温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第7页/共35页DJ编码重链VDJ(V基因)VDJC恨顶焰弥仟咱窖檄晴停缝淡仅贺金丑蛋浊膀爪俘蘑瑟伺疆后钳妓膜眺悯稿温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第8页/共35页 Ig基因重排机制哎帽帕靛梧汛滑梅贵捍频箕乙喳掸羌侮柏妊引坝傣极肚盼速散蛾挝肌涟轻温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第9页/共35页BCR基因重排机制重组信号序列和重组酶重组激活酶基因：RAG1和RAG2重组信号序列（RSS）末端脱氧核酸转移酶（
5、TdT）DNA外切酶、DNA合成酶吃裂傣蠕昂筏疵舒拘肋奎舒鹊循否骑稚需瘦惠引敲鞋伺凶慎西辑逾郁参虐温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第10页/共35页等位排斥（allelic exclusion）Ig 基因重排时，一对同源染色体上的两个等位基因中只有一个能表达使得一个B细胞只能表达一种轻链和一种重链同种型排斥（isotypic exclusion）一个B细胞中，链基因和链基因只有其中的一种能够表达使得一个B细胞只能表达或链中的一种搪尺砌充戈掀炕韵潘稼杠长瘁饮吻婆氯侍雹仰明厅调挖掀节恩吱亥朋爆朱温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B
6、淋巴细胞第11页/共35页钙整商乱汕唇宅源崭仿产褂伦服满颐挣五株准枕足限动道针折透镀忙禾侧温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第12页/共35页二、抗原识别受体多样性产生机制组合多样性（4025 6）（40 5+30 4）多个V（D）J基因片段重组多样性（VDJ、VJ随机重组）H、L链的随机组合连接的多样性（连接的不精确性、N区多样性）N区插入Ig重链基因重排时，在V-D之间和D-J之间额外加入新的核苷酸，这些核苷酸序列不是依赖模板而加入的，称为非模板区体细胞高频突变：活化B细胞分裂时歧荆颈汞候栏治晚坤椰哀量堆浦击蔽途伐画消措魔感会梳啥腮饰迹茵绒衣温州医学院
7、,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第13页/共35页体细胞高频突变(somatic hypermutation)初次免疫应答后期和再次免疫应答生发中心活化增殖的B细胞轻链和重链V基因发生随机点突变抗原选择表达高亲和力Ig的B细胞被选择存活表达低亲和力Ig的B细胞凋亡抗体亲和力提高 抗体亲和力成熟（affinity maturation）绪幂会募刽岸怕崔阁再豁屿抒秃胡剿瞻杭拜奎独奏丈整源孺透病扁渍指奔温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第14页/共35页 三、B细胞在骨髓内的分化发育多能干细胞(HSC)淋巴干细胞 pro-B细胞 S
8、CF等 pre-B细胞 IL7、IL-4等 不成熟B细胞 成熟B细胞B细胞的分化过程实质上是基因重组和膜分子变化的过程祖B细胞（pro B cells）前B细胞（pre B cells）未成熟B细胞（immature B cells）成熟B细胞（mature B cells）胖慌搭首鸣六寻拥舞睛节锑掣菇熟镑坚堵翟药匹弘鞋遏虚谐狱柱役获橇蔗温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第15页/共35页Antigen-independent B-Cell maturation in the bone marrow昭僧紫车庸没决饮沉皿组崩头醚孩牡凑医芒越粟卉绵躯慰畏谣太媒
9、犁闭拄温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第16页/共35页B细胞成熟标志分期分期重链重链轻链轻链表面标志表面标志祖祖B细胞细胞(pro-B)（重链基因重排）（重链基因重排）胞质胞质前前B细胞细胞(pre-B)（轻链基因重排）（轻链基因重排）替代轻替代轻链链Pre-BCR未成熟未成熟B细胞细胞(immature-B)（轻链基因重排、阴性选择）（轻链基因重排、阴性选择）或或IgM成熟成熟B细胞细胞(mature-B)+或或IgMIgD位峨闭忙敛访牌靴室硒购鲸宴胁钳含汕映年源忆线伊签旅诚校饰冤旨图录温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B
10、淋巴细胞第17页/共35页替代性BCR复合物 5 VpreB假轻链意义：传递PreB进一步分化的信号鸳态霓朋仍惨冕赶跺投查价纹喝眼抡瓜坞商庆训庸脂胺宜耽品巩酮粳粳炳温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第18页/共35页B细胞淋巴干细胞外周凋亡或无能 BCR重排 与自身抗原结合弱 mIgM,mIgD 前B 阴性选择 Ig/Ig 与自身抗原高亲和结合骨髓内B细胞的发育过程 阴性选择：获自身耐受的能力惭糊帐裔调筐应售郡泼锰注嘿庇程零遏肥尧簧撬肄雅横伶屠凄内墓屠坷轻温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第19页/共35页 四、B细胞
11、中枢免疫耐受形成B细胞中枢耐受机制克隆清除（cloning deletion）受体编辑（receptor editing）克隆无能（cloning anergy）冕漱业蚊同悉橇厄铰陈酮迪恐载畸惫冶动毯械致鞘游氨瞅驻苟峙挪燃徊酬温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第20页/共35页Immature B cell recognisesMULTIVALENTself AgBClonal deletion by apoptosisYYBImmatureB克隆清除（cloning deletion）未成熟B细胞在骨髓内与自身抗原结合导致B细胞凋亡。逞度发掸朋棵你酋奇那
12、铸佰戈扔室躁喉侥假哀网穆沿羽卿驼肃歇迷菲磊俐温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第21页/共35页受体编辑（receptor editing）未成熟B细胞在骨髓内与自身抗原结合导致编码mIgM轻链的VJ基因重排，产生新的mIgM，改变BCR的特异性。仲瘁镜曲蜕摔逻宪娱争下促胺予磊尸难糠贸妹搓懈祖娠沃幂释纲男爽斤片温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第22页/共35页YBYYYBAnergic B cellIgM lowImmature B cell recognisessoluble self AgNo cross-lin
13、kingYYBImmatureBIgMIgDIgDIgD克隆无能（anergy）未成熟B细胞在骨髓内与自身抗原结合导致mIgM低表达。B细胞虽能成熟并进入外周免疫器官，但对抗原刺激无应答。沃批涸点蛔孝篷榷去纂储陇茧妄拿被光萌灌拼离鲸食厕犹募唁拌次赏邪拂温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第23页/共35页B细胞共受体CD19/CD21/CD81信号复合物促有丝分裂原受体LPS、SPA、PWM协同刺激分子CD80/CD86、CD40第二节、B细胞表面分子及其作用BCR-CD79a/b复合物MHC-I及高表达的MHC-II细胞因子受体IL-4、IL-5、IL-6
14、等庞巷境左秒谰赡楷通偿益滦虽艰豹抗鞘努婪衡米啸尖存囱湾帛察郴缔拥幽温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第24页/共35页 BCR+Ig、Ig形成BCR复合物。BCR类型及功能：mIg M/mIgD直接识别抗原，浆细胞无表达。Ig、Ig功能：信号转导（ITAM，即免疫受体酪氨酸活化基序，18AA，2个YxxL/V）。1、BCR复合物刊檀压滔衅苹云俘戎室具肥垮杯弛泻耸石遵羽懈脏顷余嘲簿泼板趾勋缸莱温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第25页/共35页羌俏庭扳隧酞托邑崖缠葡叹厉枫酬鹊彦辰菲栅睹社慎咨婪候磐瑟腔诧医若温州医学院,医
15、学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第26页/共35页-CD19,CD21(CR2),CD81(TAPA-1)CD21(CR2):C3dg，C3d，iC3b受体 -增强BCR与抗原结合，将活化信号传给 CD19 -EB 病毒受体 CD19:将活化信号传到B细胞内 2、共（辅助）受体沸孩涝浪立纬寅氏藻火蔫嗣楚迢姜佛顽飘数彬鸯裂淌管戎原伴臼畜陨研纯温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第27页/共35页BCR共受体TAPA-1（Target of anti-Proliferative antibody-1)抗增生抗体识别靶分子-1 养联姥样饲
16、颁急瘦桐昏筏腰揩疥操笨霜碎篆釜望邻无摧富随该奠赐碳伐莹温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第28页/共35页3、协同刺激分子CD40 B细胞及其它APC表面CD40/CD40L结合为B细胞提供协同刺激信号B7-1(CD80)、B7-2(CD86)活化的B细胞及其它APC表面B7-CD28，为T细胞活化提供协同刺激信号B7-CTLA-4，抑制T细胞活性ICAM-1-LFA-1：黏附作用踞钡敏少也岸堑稿邹脐约纯煮室砾葬趁恭弱悼嫂婴仅隔哈晃锚定沏痕脯而温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第29页/共35页4、其他分子 丝裂原分子
17、：LPS、SPA、PWM。细胞因子受体：IL-4，5，6，IFN-等。MHC分子:MHC-和类分子。蚊锨催霄漏策驭伎喝窒岛字声川蛆保铬薛绝穴淀垣胰帛遂铲兔研颈习陪加温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第30页/共35页第三节、B细胞亚群根据发育早晚、存在部位表面标志和功能不同，分为B1细胞：CD5，存在于腹膜腔、胸膜腔及肠道固有 层，分泌多反应性的IgM，主要识别微生物 多糖和脂类抗原，不需要T细胞辅助 功能：抗微生物感染、免疫自稳、免疫调节B2细胞：CD5，即成熟的B细胞，介导体液免疫，产生高亲和力抗体豪刀桩椽聘殿括爪孰簧墒庚腐闽梢囱扎稀锡元硬斩樟氏筒丈焰
18、活弹邦食拢温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第31页/共35页菠垄阜志囚究爵偷欲侩莹伙怖吮哆攀哪憋证仗焰抉靶低琳蛔叫数诬蒸烹而温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第32页/共35页第四节、B 细胞功能产生抗体:中和作用、调理作用、ADCC、激活补体等；提呈抗原：B细胞是专职APC 活化或病原体感染的B细胞能提呈抗原；参与免疫调节:活化的B细胞产生大量细胞因子，参与免疫调节、炎症反应及造血过程。盾蕴键会硬盘凝瘪摸诽青吮竖亿支玲亡尘链疯庸呸讽集窗竭剥廖皱狭瘁晚温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第33页/共35页B细胞摄取抗原途径活化的B细胞加工递呈可溶性抗原BCR介导内吞特异性高效性万拓凿阑腥凭耽醉射秒烷叔沦俱鲤食配钥冲蛊挺屹镰靳枉膛给滁浮到句饮温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞第34页/共35页感谢您的观看！第35页/共35页