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1、2010年版药典（二部）的特点收载品种增加收载品种增加收载品种增加收载品种增加修订力度很大修订力度很大修订力度很大修订力度很大现代分析技术的应用进一步扩大现代分析技术的应用进一步扩大现代分析技术的应用进一步扩大现代分析技术的应用进一步扩大药品的药品的药品的药品的有效性有效性有效性有效性明显提高明显提高明显提高明显提高药品的药品的药品的药品的安全性安全性安全性安全性明显提高明显提高明显提高明显提高第1页/共159页2010年版与2005年版二部增修订情况比较表 药典药典药典药典收载品种收载品种收载品种收载品种新增品种新增品种新增品种新增品种保留上保留上保留上保留上版品种版品种版品种版品种修订品种
2、修订品种修订品种修订品种修订幅度修订幅度修订幅度修订幅度20052005年版年版年版年版19671967个个327327个个16401640个个522522个个31.8%31.8%20102010年版年版年版年版22712271个个个个330330个个个个19411941个个个个15001500个个个个76.1%76.1%其中，由于未找到样品而未修订的品种有345个，占保留上版品种17.5%第2页/共159页例：注射用盐酸阿糖胞苷项目项目2005年版年版2010年版年版鉴别鉴别2项3 3项（项（项（项（+LC+LC）检查检查酸度酸度酸度酸度酸度干燥失重水分水分水分水分-溶液的澄清度溶液的澄清度
3、溶液的澄清度溶液的澄清度-有关物质有关物质有关物质有关物质-异常毒性异常毒性异常毒性异常毒性-细菌内毒素细菌内毒素细菌内毒素细菌内毒素含量测定含量测定UV吸收系数法HPLCHPLC外标法外标法外标法外标法第3页/共159页二部各类品种的增修订情况类别类别类别类别收载品收载品收载品收载品种种种种新增品新增品新增品新增品种种种种保留上保留上保留上保留上版品种版品种版品种版品种修订品种修订品种修订品种修订品种/无样无样无样无样品品品品修订幅修订幅修订幅修订幅度度度度化学化学化学化学药药药药15811581174174140714071043/1043/30630674.1%74.1%抗生抗生抗生抗生
4、素素素素3463466363283283261/261/151592.2%92.2%生化生化生化生化药药药药1891893131158158144/144/242491.1%91.1%放射放射放射放射药药药药23230 023230 00 0总数总数总数总数21392139268268187118711448144877.4%77.4%化学药中由于未找到样品而未修订的品种有306个，占保留上版品种21.8%第4页/共159页20102010年版与年版与20052005年版药典主要项目收载情况比年版药典主要项目收载情况比对表对表增修订项目增修订项目增修订项目增修订项目20052005年年年年版版
5、版版20102010年版年版年版年版红外光谱鉴红外光谱鉴红外光谱鉴红外光谱鉴别别别别原料原料原料原料530530580580制剂制剂制剂制剂0 07373有关物质有关物质有关物质有关物质HPLCHPLC方方方方法法法法142142707707残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂24249797渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度4 44545溶出度或释放度溶出度或释放度溶出度或释放度溶出度或释放度315315414414含量均匀度含量均匀度含量均匀度含量均匀度165165219219无菌检查方法无菌检查方法无菌检查方法无菌检查方法107107132132细菌内毒素细菌内毒素细菌
6、内毒素细菌内毒素216216372372含量测定含量测定含量测定含量测定HPLCHPLC法法法法359359694694第5页/共159页本版药典未收载2005年版药典（二部）中的品种名单序号品种名称1硫酸苯丙胺 2硫酸苯丙胺片3硫酸苯丙胺注射液4注射用盐酸普鲁卡因5安乃近滴鼻液6安乃近滴剂7安乃近注射液8萘普生注射液9舒必利注射液10盐酸乙基吗啡11毒毛花苷K注射液12毒毛花苷K13洋地黄毒苷14洋地黄毒苷片序号品种名称15酚磺酞16酚磺酞注射液17复方碘口服溶液18磺溴酞钠19磺溴酞钠注射液20硝酸士的宁 21硝酸士的宁注射液 22葛根素注射液23葛根素氯化钠注射液24葛根素葡萄糖注射液2
7、5莪术油注射液26莪术油葡萄糖注射液 27盐酸洛贝林注射液 28垂体后叶粉29垂体后叶注射液药药药药典典典典品品品品种种种种的的的的遴遴遴遴选选选选原原原原则则则则第6页/共159页汇报内容汇报内容凡例的增修订情况凡例的增修订情况凡例的增修订情况凡例的增修订情况2 2现代分析技术的应用现代分析技术的应用现代分析技术的应用现代分析技术的应用4 4二部特点及品种收载情况二部特点及品种收载情况二部特点及品种收载情况二部特点及品种收载情况3 3 1 1各论的增修订情况各论的增修订情况各论的增修订情况各论的增修订情况3 3 3 33 3 5 5存在问题与分析存在问题与分析存在问题与分析存在问题与分析第7
8、页/共159页凡例的增修订情况2005年版名称及编排，项目与要求，检验方法和限度，标准品、对照品，计量，精确度，试剂、试液、指示剂，动物实验，说明书、包装、标签。2010年版总则、正文、附录总则、正文、附录总则、正文、附录总则、正文、附录、名称及编排，项目与要求，检验方法和限度，标准品、对照品，计量，精确度，试剂、试液、指示剂，动物实验，说明书、包装、标签。第8页/共159页凡例的增修订情况总 则一、中华人民共和国药典简称中国药典，依据中华人民共和国药品管理法组织制定和颁布实施。中国药典由一部、二部、三部及其增补本组成，内容分别包括凡例、正文和附录。本部为中国药典二部。二、国家药品标准由凡例与
9、正文及其引用的附录共同构成。本部药典收载的凡例、附录对药典以外的其他化学药品国家标准具同等效力。五、正文中引用的药品系指本版药典收载的品种，其质量应符合相应的规定。第9页/共159页凡例的增修订情况总 则六、正文所设各项规定是针对符合药品生产质量管理规范的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合中国药典或按照中国药典没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。七、中国药典的英文名称为Pharmacopeia of the Peoples Republic of China；英文简称为Chinese Pharmacopoeia；英文缩写为Ch.P.。第10页/共
10、159页凡例的增修订情况正 文八、正文系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的处方来源、生产工艺、贮藏条件等所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。附 录十、附录主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。制剂通则系按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求；通用检测方法系各正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度；指导原则系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定。第11页/共159页凡例的增修订情况项目与要求十七、（第二段）对于生产过程中引入的有机溶剂，应在后续的生产环节予以有效去除。除正
11、文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进行该项检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项检查的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按本版药典附录“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的限度规定。第12页/共159页汇报内容汇报内容凡例的增修订情况凡例的增修订情况凡例的增修订情况凡例的增修订情况2 2现代分析技术的应用现代分析技术的应用现代分析技术的应用现代分析技术的应用4 4二部特点及品种收载情况二部特点及品种收载情况二部特点及品种收载情况二部特点及品种收载情况3 3 1 1各论的增修订情况各论的增修订情况各论的增修订情况各论的增修订情况3 3 3
12、33 3 5 5存在问题与分析存在问题与分析存在问题与分析存在问题与分析第13页/共159页各论的增修订情况各论的增修订情况（各论的增修订情况（1 1）：名称与性状）：名称与性状各论的增修订情况（各论的增修订情况（2 2）：鉴别）：鉴别各论的增修订情况（各论的增修订情况（3 3）：安全性检查）：安全性检查各论的增修订情况（各论的增修订情况（4 4）：有效性检查）：有效性检查各论的增修订情况（各论的增修订情况（5 5）：含量测定）：含量测定第14页/共159页各论的增修订情况（1）：名称与性状l药品通用名称（原料药）按照INN规范了药品通用名称：如胸腺法新（曾用名为胸腺肽1）根据药物结构式区分了
13、通用名称：2005版“樟脑”，2010版分为樟脑（天然）和樟脑（合成）两个品种，前者为光学纯（右旋），后者为消旋体。第15页/共159页各论的增修订情况（1）：名称与性状l药品通用名称（制剂）规范并真正反映药品的组成和剂型特点，明确了剂型的亚类，与制剂通则一致。将胶丸统一修改为软胶囊硫糖铝片改硫糖铝咀嚼片。替硝唑注射液（均为大容量规格）改名为替硝唑氯化钠注射液把甲硝唑注射液中大容量规格改名为甲硝唑氯化钠注射液（明确了处方组成，增加渗透压检查，使归类更科学合理）第16页/共159页各论的增修订情况（1）：名称与性状l结构式：对于光学纯原料药，明确立体构型。l英文名与INN一致第17页/共159页
14、各论的增修订情况（1）：名称与性状l含量限度（原料药）为了能正确反映药品的含量，一般应换算成干燥品或无水物计的含量。按检查项下所规定的“干燥失重”或“水分”，分别写成（1）“按干燥品计算”或（2）“按无水物计算”；如含挥发性有机溶剂且有机溶剂量明显影响含量结果时，也写明扣除，（3）“按无水物与无溶剂物计算”，但所含挥发性有机溶剂如已包括在干燥失重之内，则仅写明“按干燥品计算”而不再扣除溶剂。第18页/共159页各论的增修订情况（1）：名称与性状l性状（原料药）色：样品的色泽应按照白色、类白色、微黄色、淡黄色、浅黄色、黄色这样的顺序排列（以黄色举例），如果两个色阶相邻，可用“或”来描述，如类白色
15、或微黄色结晶性粉末。如果色阶之间相隔两个以上，应采用“至”来描述，如类白色至淡黄色结晶性粉末。引湿性：更多品种中增加了对引湿性的描述（中国药典2005年版二部附录XIX J“药物引湿性指导原则）。实验时是关键实验时是关键信息。信息。第19页/共159页各论的增修订情况（1）：名称与性状l溶解度（原料药）对收录溶剂进行了适当的取舍，原则是首选标准中用到的溶剂及重结晶溶剂；选择常用试剂，考虑环保因素；对于难溶的样品，应考虑特殊溶剂，如酸性溶液和碱性溶液或二甲基亚砜和二甲基甲酰胺等对试验有帮助的溶剂。今后应加强对多晶型药物不同晶型溶解度的考察。第20页/共159页各论的增修订情况（1）：名称与性状l
16、熔点（原料药）一般情况下删去了大部分200以上且熔融分解的品种的熔点。例：丁酸氢化可的松，达那唑，泼尼松，泼尼松龙有些存在多晶现象的样品在研磨过程中容易造成晶型转变，对于这类原料应注意观察转晶过程是否能稳定重现，转晶是否完全，熔点的测定结果是否稳定，如稳定应定入标准；否则可考虑删除熔点项。应关注晶型和药效的关系。如确需利用熔点作为控制晶型的手段，则标准中应收入。第21页/共159页各论的增修订情况（1）：名称与性状l比旋度（原料药）主要区别比旋度和旋光度两个项目。比旋度作为光学异构体的物理性质，列在“性状”项下；旋光度作为检查外消旋体混合物中两对映异构体的比例的简易方法，列在“检查”项下，限度
17、一般定为+0.1-0.1。比旋度测定时所选择的溶剂尽量与欧美药典或相关文献一致，使最终限度具备可参考性，另外关于测定温度，附录要求为20，如果测定温度不同于20，应在个论项下明确测定温度（如：葡萄糖的测定）第22页/共159页各论的增修订情况（1）：名称与性状l吸收系数（原料药）并非所有品种均收载了吸收系数。通常在同品种制剂的含量测定、溶出度和含量均匀度测定时如果采用吸收系数法时，测定原料的吸收系数。测定吸收系数应采用对照品级的原料药。上版多为定值，现版一般修订为范围。例：烟酰胺（增加此项目）第23页/共159页各论的增修订情况 各论的增修订情况（各论的增修订情况（1 1）：名称与性状）：名称
18、与性状 各论的增修订情况（各论的增修订情况（2 2）：鉴别）：鉴别 各论的增修订情况（各论的增修订情况（3 3）：安全性检查）：安全性检查 各论的增修订情况（各论的增修订情况（4 4）：有效性检查）：有效性检查 各论的增修订情况（各论的增修订情况（5 5）：含量测定）：含量测定第24页/共159页各论的增修订情况（2）：鉴别l常用方法：化学反应、UV、IR、色谱法等。l收载原则：要求专属性较强、重现性好、灵敏度高，以及操作简便、快速等。毒性大的、放射性强的、有悖于环保的化学反应，删除。衍生化物熔点鉴别反应，删除。部分品种列出了两种组合供选择。（1）原料药：一般收入3-5个鉴别，一般情况下红外光
19、谱是必不可少的，兼顾功能团的化学鉴别和光谱及色谱鉴别。（2）制剂：一般收2-3个鉴别，以化学反应、色谱和紫外光谱鉴别为主，部分制剂采用了红外光谱鉴别。根据辅料对样品提取结果的影响不同，采用了全谱比较或限定特征波数两种方式。第25页/共159页各论的增修订情况（2）：鉴别l化学反应要选用反应明显、专属性较强的方法，且试剂易得、毒性较低。毒性大的、放射性强的、有悖于环保的，删除。衍生化物熔点鉴别反应，删除。第26页/共159页各论的增修订情况（2）：鉴别l红外光谱红外光谱集，将出第四卷，谱号是唯一性的，如第四卷重新收录了上卷已收录品种的图谱，则上卷图谱作废。红外光谱广泛应用于原料药的鉴别中，201
20、0年版药典增加了红外光谱在制剂鉴别中的应用。如样品制备方法能够较好地排除辅料的干扰，则采用全谱比较法；如不能，则采用了特征波数法。对于具有同质异晶现象的药品，应选用有效晶型的图谱，或分别与同晶型对照品/光谱比较；晶型不一致，需要转晶的，应规定转晶条件，给出处理方法和重结晶所用溶剂。第27页/共159页各论的增修订情况（2）：鉴别l红外光谱供试品的制备：辅料的干扰采用了全谱的品种采用了特征波数的品种第28页/共159页各论的增修订情况（2）：鉴别l色谱法一般多用于制剂，液相色谱和薄层色谱均有应用。特别是检查或含量测定项下已采用色谱法，可附带引用。薄层色谱和液相色谱可选做其一。例：十一酸睾酮注射液
21、和软胶囊第29页/共159页各论的增修订情况各论的增修订情况（各论的增修订情况（1 1）：名称与性状）：名称与性状各论的增修订情况（各论的增修订情况（2 2）：鉴别）：鉴别各论的增修订情况（各论的增修订情况（3 3）：安全性检查）：安全性检查各论的增修订情况（各论的增修订情况（4 4）：有效性检查）：有效性检查各论的增修订情况（各论的增修订情况（5 5）：含量测定）：含量测定第30页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查颜色与澄清度、细菌内毒素、无菌、微生物限度、无机离子等残留溶剂残留溶剂有关物质有关物质高聚物高聚物抑菌剂的控制抑菌剂的控制制法要求制法要求其它安全性项目其它安全性项目安
22、全性第31页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l l有关物质（特点概述）有关物质（特点概述）对部分品种的杂质进行了定性研究，确定了结构，从而为实现对已知杂质和未知杂质的区别控制，同时也为科学制订检查方法的系统适用性要求提供了基础保障。近600个品种增加了有关物质项目优化方法（TLC改HPLC，增加了系统适用性试验要求等）限度更为严格第32页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l有关物质（关于杂质）有关物质（关于杂质）已知杂质在各论中第一次出现首先用化学名，括号内增加了对杂质的简写，以罗马数字杂质I、II等表示，以后在该各论中再次出现即采用简写。从2010年开始，药典会审定
23、的国家化学药品标准的后面列杂质序号、结构式、分子式、分子量、中文化学名、英文化学名。第33页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l有关物质（关于杂质的来源）有关物质（关于杂质的来源）提取和发酵来源的药品：共存物、发酵过程中的原料或主成分的降解产物半合成来源的药品：共存物、共存物的反应产物、副产物与主成分的降解产物。合成来源的药品：反应原料、合成中间体、副产物、由反应原料中杂质带来的反应产物与主成分的降解产物。第34页/共159页374.5,375,347346.5 347,268388.5,389,347艾拉莫德杂质的定性分析电喷雾离子化源（ESI），正离子检测关注杂质的来源第35页
24、/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l有关物质（关于分离及检测方法）ICGCCEPC一般采用色谱法TLCHPLC（反相、正相、凝胶）第36页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l有关物质（关于分离及检测方法）色谱柱：有C18、C8等，以C18为最常用，目前C18色谱柱类型也很多，不同基质、不同载碳量、不同封端处理方式、不同纯度、不同粒径、孔径、柱长等，影响因素较多；特殊填料在各论中予以注明。其它的填料也有采用，如离子色谱填料等。对部分品种各论中列出了推荐牌号的色谱柱，但同时注明“或效能相当”。（药典注释）第37页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l有关物质（关于
25、分离及检测方法）流动相：在保证灵敏度的前提下，一般以恒组成洗脱为主；但如果色谱图记录时间太长必然会损失灵敏度，必要时可采用梯度洗脱方式。流动相以挥发性流动相为好，一般情况下尽量不加离子对试剂。例：荧光素钠例：法莫替丁氯化钠注射液第38页/共159页法莫替丁氯化钠注射液（有关物质）原国家标准方法恒组成洗脱结果：23.6%拟定标准方法梯度洗脱结果：28.3%第39页/共159页厂家批号拟定标准原国家标准最大杂质含量%有关物质总量%最大杂质含量%有关物质总量%黑龙江中桂060301A1.73.73.70.81.8 060301B1.73.93.90.92.0 060301C1.94.04.00.91
26、.9 黑龙江乌苏里江0604091.76.46.40.93.0 0604151.86.86.80.92.9 0604161.96.66.60.82.6 重庆迪康060214012.57.77.70.71.7 060214022.58.18.11.01.7 060214032.57.67.60.91.7 江西东亚200603080110.228.3 28.3 9.023.6 20060218039.928.2 28.2 8.322.9 200602180414.835.5 35.5 9.727.9 扬子江060721010.62.4 2.4 060817010.62.6 2.6 06081501
27、0.62.7 2.7 山东新华06030161.74.4 4.4 0.51.5 06030171.84.6 4.6 0.51.3 06030181.64.4 4.4 0.71.6 第40页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查有关物质（关于分离及检测方法）检测器：一般采用UV，可采用蒸发光检测器、电化学检测器与荧光检测器。加强了对检测器参数的选择。波长的选择更加关注杂质的最大吸收或最佳检测参数，以提高杂质的检测灵敏度。如难以兼顾杂质及样品可选择多波长检测。谨慎选用蒸发光检测器，必要时对主要实验参数进行描述。第41页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查盐酸多巴丁胺有关物质分离及
28、紫外吸收图第42页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l有关物质（关于系统适用性试验要求：分离度）加强了分离度要求，通过分离度的限制来保证分离的重现性。因为标准趋向于对单个杂质的控制，那么杂质和主成分、杂质之间的分离度均要得到良好保证。（1）采用杂质对照品；荧光素钠，溴丙胺太林尼莫地平，要求杂质I与主峰分离度应大于3.0；枸橼酸氯米芬有关物质中要求其顺反异构体的分离度不得低于1.3。第43页/共159页呫吨酸9羟基溴丙胺太林呫吨酮溴丙胺太林例：有关物质（溴丙胺太林）例：有关物质（溴丙胺太林）第44页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l有关物质（关于系统适用性试验要求：分离
29、度）（2）采用混合对照品（纯度较差的原料药）的方法。采用混合对照品（即纯度较差但杂质组分组成与比例相对稳定的原料药）可以较好地保证分离的重现性。关键在于对照品的提供。例：阿奇霉素第45页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查阿奇霉素系统适用性试验样品色谱图l有关物质（关于系统适用性试验要求：分离度）有关物质（关于系统适用性试验要求：分离度）第46页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l有关物质（关于系统适用性试验要求：分离度）（3）通过化学处理或其它方式产生杂质，应注意反应条件的优化，按面积归一化法计算主杂质占5%-10%为佳。盐酸甲氯芬酯：通过水浴加热，产生水解产物峰，该峰
30、与主峰分离度应大于6.0；双羟萘酸噻嘧啶 戊酸雌二醇第47页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l有关物质（关于系统适用性试验要求：分离度）（4）采用其它方法制备系统适用性试验用样品。采用结构性质相近的标志性物质。例：茶碱，采用茶碱和可可碱配成溶液作为系统适用性试验溶液，要求两者的分离度大于2.0。第48页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查有关物质（关于系统适用性试验要求：分离度）（5）如无法长期获得该杂质对照品时，采用相对保留时间定位。如能在标准中列出主成分的保留时间、色谱柱尺寸，可增强此法的可操作性。但此时，应特别注意色谱条件的耐用性考察。主峰出峰时间，在梯度洗脱的色
31、谱系统中为保证方法的重现性，应对主峰的出峰时间进行规定。例：己酮可可碱通过梯度洗脱，在系统适用性试验中不仅规定相关杂质的分离度，同时规定己酮可可碱的出峰时间为12分钟。第49页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查有关物质（关于系统适用性试验要求：拖尾因子）对于在色谱系统中峰型非正态型的色谱峰规定该色谱峰的拖尾因子是很有意义的，以保证色谱峰不会因拖尾严重，而导致杂质峰包裹在主峰中未被检出。例：马来酸依那普利的色谱条件中，除规定相关杂质的分离度外，同时规定依那普利峰的拖尾因子不得过2.0。第50页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l有关物质（关于系统适用性试验要求：报告限）通
32、过规定小于对照溶液主峰面积的一定量的色谱峰可忽略不计，这样可保证积分参数设置的合理性和一致性。例：甘露醇。在供试品溶液的色谱图中，任何小于对照溶液主峰面积的0.05倍的峰可忽略不计。例：丁酸氢化可的松。例：十一酸睾酮例：地塞米松第51页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l有关物质（关于系统适用性试验要求：灵敏度试验）通过配制灵敏度试验溶液（主成分浓度一般与报告限一致），并规定灵敏度试验溶液中主成分的信噪比，可以更好地保证方法的重现性、灵敏度和测定结果的准确性。例：荧光素钠第52页/共159页ICH新原料药中的杂质指导原则ICH Guideline on Impurities in
33、New Drug SubstancesICH规定的杂质报告限鉴定限论证限 第53页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查有关物质（关于定量方法）杂质对照品外标法：若该杂质对照品，则单独列项，按外标法计算，应注意该杂质线性范围的考察。请注意：如引入了定量杂质对照品，则该杂质对照品的质量应满足定量要求。例：荧光素钠。例：对氨基水杨酸钠（间氨基酚）例：地塞米松第54页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查有关物质（关于定量方法）加校正因子的自身对照法：若仅在实验过程中可提供相应质量和数量的杂质对照品，而长期提供符合要求的杂质对照品难度较大，则考察该杂质相对于主成分的校正因子（用于测定
34、校正因子的杂质对照品应按定量对照品的要求进行标化，某些结构与主成分极为相似分子量极为接近的杂质对照品可免作），采用加校正因子（超出0.91.1）的主成分自身对照法进行检查。例：第55页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查有关物质（关于定量方法）不加校正因子的主成分自身对照法：大多数品种采用了这种方法对杂质进行控制。例：峰面积归一化法：在2010版化学药品中很少使用，在保证0.1%或0.05%、甚至更低含量的杂质能被检出的情况下，主成分浓度就会很高，如采用该法应考虑最小组分和最大组分的检测响应是否在主成分的线性范围内。谨慎使用。例：大豆油第56页/共159页各论的增修订情况（3）：安全
35、性检查l有关物质（GC）填充柱改毛细管柱，恒温改梯度洗脱，增加了系统适用性要求例：壬苯醇醚（游离环氧乙烷）第57页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l有关物质（TLC）优化方法，分离度试验和灵敏度试验例：司坦唑醇例：盐酸黄酮哌酯（与已知杂质斑点比较)第58页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查根据结构选择多种有关物质检查方式例：酒石酸美托洛尔HPLC/TLC第59页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查有关物质（关于限度）理论上讲，应该是根据杂质的毒性、用药量等多种因素综合考虑的，但由于缺乏对杂质的基础性研究，故一般国内产品质量能达到欧美要求的，基本上与其保持一致
36、。第60页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l残留溶剂本版药典加强了对有机溶剂残留的检查，更多地采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法，部分品种采用标准加入法，该方法可提高方法的准确度。标准起草过程中，由于绝大部分企业未提供生产工艺资料，起草单位无法了解各药厂使用的全部有机溶剂，故标准中未能列出该品种使用的全部溶剂。但这个缺口在凡例中给予了弥补。第61页/共159页安全性：残留溶剂安全性：残留溶剂n n凡例：对于生产过程中引入的有机溶剂，应在后续的生产环节予以有效去除。除已明确列有凡例：对于生产过程中引入的有机溶剂，应在后续的生产环节予以有效去除。除已明确列有“残留溶剂残留溶剂
37、”检查的正文品种必须依法进行该项检查外，其他检查的正文品种必须依法进行该项检查外，其他未在未在未在未在“残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂”项下明确列出的有项下明确列出的有项下明确列出的有项下明确列出的有机溶剂与机溶剂与机溶剂与机溶剂与未在标准中列有此项检查的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按本未在标准中列有此项检查的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按本版药典附录版药典附录“残留溶剂测定法残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的限度规定。检查并应符合相应溶剂的限度规定。同品种同品种同品种同品种所有溶剂所有溶剂所有溶剂所有溶剂同品种同品种同品种同品种明确溶剂明确溶剂明
38、确溶剂明确溶剂所有品种所有品种所有品种所有品种所有溶剂所有溶剂所有溶剂所有溶剂第一步第一步第一步第一步第二步第二步第二步第二步第三步第三步第三步第三步凡例凡例附录第62页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查颜色与澄清度此项检查多用于供制备注射剂的原料药的质量控制。本版药典加强了对溶液颜色的检查，使溶液浓度更合理，浓度与制剂规格相匹配，多规格的品种，与最大规格匹配。强化了对注射剂颜色的控制。基于注射剂应选用优质原料药进行生产的理念，注射剂的颜色一般情况下与原料药相同。第63页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查渗透压摩尔浓度项目名称统一写为“渗透压摩尔浓度”，结果根据具体情况
39、描述为“渗透压摩尔浓度为”、“毫渗透压摩尔浓度为”或“渗透压比为”。渗透压比限度原则上定为0.91.1。大容量注射剂与部分滴眼剂增加了渗透压控制。例：地塞米松磷酸钠滴眼液例：把替硝唑注射液（均为大容量规格）改名为替硝唑氯化钠注射液，把甲硝唑注射液中大容量规格改名为甲硝唑氯化钠注射液，增加渗透压检查，使归类更科学合理。第64页/共159页各论的增修订情况（各论的增修订情况（3 3）：安全性检查）：安全性检查高分子杂质生化药品 提取过程中残余的蛋白或核酸等大分子物质 抑肽酶：三根凝胶柱串联抗生素药品 活性成分自身聚合和残余蛋白等 自装凝胶柱，头孢地嗪：商品凝胶柱第65页/共159页各论的增修订情况
40、（3）：安全性检查l抑菌剂苯甲醇或苯酚：例：克林霉素磷酸酯注射液，鱼肝油酸钠注射液苯扎溴铵或苯扎氯铵对羟基苯甲酸酯类（甲酯、乙酯、丙酯）其它第66页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l细菌内毒素增加项目，热原改细菌内毒素，限度更为合理。静脉用注射剂及用于无菌分装静脉用注射剂的原料药增加了细菌内毒素控制项目。例：地塞米松磷酸钠注射液（增加细内）例：亚硫酸氢钠甲萘醌注射液（增加细内、无菌）第67页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l无菌132个品种增加了此项检查。对于直接分装的原料药增加了此检查项目。l微生物限度对于在制剂通则中标识为【微生物限度】的部分品种，在各论中详列了
41、具体检查法。由于标准起草时未能收集全部企业的产品，请相关企业关注药典方法对自身产品的适用性，必要时进行方法学验证并把相关资料报我委。第68页/共159页各论的增修订情况（3）：安全性检查l无机离子增加项目，优化方法例：荧光素钠（氯化物和硫酸盐）l重金属：注射液中的重金属检查例：钆喷酸葡胺注射液第69页/共159页各论的增修订情况各论的增修订情况（各论的增修订情况（1 1）：名称与性状）：名称与性状各论的增修订情况（各论的增修订情况（2 2）：鉴别）：鉴别各论的增修订情况（各论的增修订情况（3 3）：安全性检查）：安全性检查各论的增修订情况（各论的增修订情况（4 4）：有效性检查）：有效性检查各
42、论的增修订情况（各论的增修订情况（5 5）：含量测定）：含量测定第70页/共159页各论的增修订情况（4）：有效性检查溶出度溶出度雾滴分布雾滴分布含量均匀度含量均匀度组分测定组分测定制酸力制酸力其它有效性项目其它有效性项目有效性第71页/共159页各论的增修订情况（4）：有效性检查l溶出度本版药典对于更多口服固体制剂增加了溶出度检查。2010年版药典强调了各实验参数与限度的合理性。溶出度是原料药有多晶现象的口服固体制剂质控的有效手段。科学的溶出度检查方法应该与体内研究资料相结合。第72页/共159页非洛地平片修改内容原方法修订方法溶出方法小杯法（三法）桨法（二法）转速每分钟100转每分钟50转
43、溶出介质0.1mol/L盐酸溶液-异丙醇(3:2)250ml0.3%十二烷基硫酸钠溶液1000ml取样时间30分钟45分钟测定法紫外分光光度法高效液相色谱法限度为标示量的70%为标示量的80%第73页/共159页各论的增修订情况（4）：有效性检查序序号号品名品名2005年版中国药典年版中国药典2010年版中国药典年版中国药典1格列吡嗪胶囊第三法100rpm，250ml(5mg)或125ml(2.5mg)为溶出介质，45分钟UV法限度70第二法75rpm，500ml为溶出介质，30分钟HPLC法限度802卡托普利片第三法75rpm，水250ml为溶出介质，限度为80%第二法75rpm，水900m
44、l为溶出介质，限度为80%3尼尔雌醇片第三法100rpm，0.5%SDS 150ml为溶出介质，45分钟限度为70%第三法50rpm，0.5%SDS 150ml为溶出介质，60分钟限度为70%4盐酸洛非西定片第三法100rpm，水150ml为溶出介质，每一容器内投2片，HPLC法60分钟限度70第三法35rpm，水150ml为溶出介质，30分钟限度705盐酸洛哌丁胺胶囊第三法100 rpm，以0.004mol/L盐酸溶液150ml为溶出介质，45分钟限度为75第一法75 rpm，以0.004mol/L盐酸溶液500ml为溶出介质，30分钟限度为806盐酸哌替啶片第三法100 rpm，以水100
45、m为溶出介质，每个溶出杯中投入1片(50mg)或2片(25mg)，40分钟UV法测定，限度为80第一法100 rpm，水500ml(25mg)或900ml(50mg)为溶出介质，每个溶出杯中投1片或2片，40分钟HPLC法测定，限度为80第74页/共159页各论的增修订情况（4）：有效性检查l释放度对于肠溶制剂，增加释放度项目，或优化测定法例：对氨基水杨酸钠肠溶片（增加释放度）对于缓控释制剂，不同企业的释放度检查方法和限度各部相同。在标准起草时需要企业提供在研发时的全部药学和临床资料方能科学评价，而这恰恰是目前欠缺的。故本版药典对缓控释制剂仍持谨慎收载的态度。第75页/共159页各论的增修订情
46、况（4）：有效性检查l含量均匀度本半年药典附录规定：每片（个）活性成分含量小于或等于25mg或活性成分含量小于每片（个）重量的5的品种应设定该检查项目；复方制剂仅检查符合上述条件的组分或指标性组分即可。但由于附录和品质是同时进行的，未做到先行，所以相当一部分品种未有该项检查，需起草单位补充。可用含量测定项下10片的测定结果。具体测定法在含量测定下。第76页/共159页各论的增修订情况（4）：有效性检查l组分测定建立合适的分析方法，对于混合物中各组分的含量进行控制。例：大豆油（脂肪酸组成）GC，填充柱改毛细管柱，恒温改程序升温 控制指标更多：小于十四碳的饱和脂肪酸（0.1%）、十四烷酸（0.2%
47、）、花生酸（1.0%）、二十碳烯酸（1.0%）、山嵛酸（1.0%）第77页/共159页各论的增修订情况（4）：有效性检查l雾滴（粒）分布例：丙酸倍氯米松气雾剂例：丙酸倍氯米松粉雾剂l粒度：混悬型注射液例：曲安奈德注射液第78页/共159页各论的增修订情况各论的增修订情况（各论的增修订情况（1 1）：名称与性状）：名称与性状各论的增修订情况（各论的增修订情况（2 2）：鉴别）：鉴别各论的增修订情况（各论的增修订情况（3 3）：安全性检查）：安全性检查各论的增修订情况（各论的增修订情况（4 4）：有效性检查）：有效性检查各论的增修订情况（各论的增修订情况（5 5）：含量测定）：含量测定第79页/共
48、159页各论的增修订情况（5）：含量测定与规格l原料药含量测定变化的主要特点非水滴定法革除汞盐终点变色不明显的指示剂法改电位滴定法例：丙硫氧嘧啶紫外或滴定或重量法等改HPLC例：荧光素钠（重量法改HPLC法）第80页/共159页各论的增修订情况（5）：含量测定与规格l含量测定（原料药）1.1容量分析原料药纯度达到98.5以上时，首选容量分析法。本次药典修订中含量测定项一个最大的变化就是非水滴定中汞盐的革除。在非水滴定中，当滴定有机碱氢卤酸盐类药物时，因氢卤酸在冰醋酸中显酸性，影响滴定终点，所以在滴定前需加入醋酸汞的冰醋酸溶液，使氢卤酸生成难离解的卤化汞，以排除氢卤酸的干扰；但由此引出了汞污染的
49、问题。故应少用高氯酸滴定法测定有机碱氢卤酸盐类药物含量，以避免汞污染。因此，在氢卤酸原料进行非水滴定时，如何去除醋酸汞成为主要问题。第81页/共159页各论的增修订情况（5）：含量测定与规格l含量测定（原料药）u加乙酸酐的高氯酸电位滴定法：应用范围：与原来采用醋酸汞滴定的方法一致，只是通过溶剂的选择，使终点突跃增大从而取代汞盐的使用。由于适量乙酸酐的加入使溶质的碱性增强，从而使滴定突跃明显增加，其结果是既革除了汞盐的污染，又能排除人为因素的干扰。因此该方法也是2010版药典中采用最多的方法，共有盐酸二甲双胍等31个品种采用该方法。该方法最重要的就是溶剂的筛选，通常可采用冰醋酸-乙酸酐的溶剂组合
50、，通过调整两者的比例，达到终点易观察的要求。当样品在冰醋酸中溶解性差时，可采用甲酸等其他溶剂进行溶解(如盐酸赛庚啶等品种)。第82页/共159页各论的增修订情况（各论的增修订情况（5 5）：含量测定与规格）：含量测定与规格l含量测定（原料药）u以醇类为溶剂的氢氧化钠电位滴定法：应用范围：凡是可溶于或略溶于醇类溶剂的品种，可优先考虑使用该方法。正是由于要求样品在醇类溶剂中的溶解性，使该方法对样品的适用范围有一定的局限性，在2010版药典中有14个品种采用该方法（如：盐酸洛贝林等）。通常醇类溶剂的的加入量以30-70ml为宜，盐酸的加入量一般为5ml左右，对于那些分子结构中含有2分子盐酸的药物以及