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1、微量白蛋白尿的基础及临床幻灯片本课件本课件PPT仅供大家学习使用仅供大家学习使用学习完请自行删除，谢谢！学习完请自行删除，谢谢！本课件本课件PPT仅供大家学习使用仅供大家学习使用学习完请自行删除，谢谢！学习完请自行删除，谢谢！慢性肾脏病CKD的定义1.肾脏损伤肾脏构造或功能异常3个月，可有或无GFR下降，可表现为下面任意一条：病理学检查异常肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常2.GFR60ml/min/1.73m23个月，有或无肾脏损伤证据K/DOQI，2002前言 肾脏病领域扩大，强调肾脏病领域扩大，强调肾损伤证据肾损伤证据和和GFRGFR评估评估 提示早期发现和干预的重要性提示
2、早期发现和干预的重要性慢性肾脏病临床行动方案K/DOQI分期临床情况GFRml/min/1.73m2)采取措施1肾损害90诊断和治疗GFR正常或升高合并症的治疗，延缓肾病进展，控制CVD发生危险因素2肾损害，GFR轻度6089估计肾病进展的快慢3肾损害，GFR中度3059评估和治疗并发症4GFR严重下降1529为肾脏替代治疗作准备5肾功能衰竭15或透析如果存在尿毒症，那么进展肾脏替代治疗筛查筛查CKD危险因素危险因素减少危险因减少危险因素素/筛查筛查CKD诊断诊断/治疗治疗延缓进展延缓进展评估进展评估进展治疗并发治疗并发症症/准备准备替代治疗替代治疗肾脏替肾脏替代治疗代治疗CKD发生发展及治疗
3、策略正常正常危险性危险性肾损害肾损害GFR肾衰肾衰CKD死亡死亡并发症并发症可疑因素可疑因素起始因素起始因素进展因素进展因素终末期因素终末期因素蛋白尿是CKD重要临床表现，是预后指标，并参与肾损伤机制显性蛋白尿微量白蛋白尿microalbuminuria,MAU蛋白尿的评价尿蛋白排出持续通常提示肾脏损害肾脏疾病的类型决定了尿蛋白排出的种类Alb排泄是DM、肾小球疾病、HT造成的CKD的敏感指标低分子量蛋白排泄是某些小管间质疾病的敏感指标CKDCKD临床实践临床实践指南指南5 5评价蛋白尿评价蛋白尿评价蛋白尿评价蛋白尿无高危因素无高危因素无高危因素无高危因素有高危因素有高危因素有高危因素有高危因
4、素标准试纸标准试纸标准试纸标准试纸白蛋白特异试纸白蛋白特异试纸白蛋白特异试纸白蛋白特异试纸1111阴性阴性阴性阴性/微量微量微量微量阴性阴性阴性阴性阳性阳性阳性阳性总蛋白总蛋白总蛋白总蛋白/肌酐肌酐肌酐肌酐白蛋白白蛋白白蛋白白蛋白/肌酐肌酐肌酐肌酐200mg/g200mg/g200mg/g200mg/g30mg/g30mg/g30mg/g30mg/g定期健康检查定期健康检查定期健康检查定期健康检查诊断评估诊断评估诊断评估诊断评估治疗治疗治疗治疗就诊就诊就诊就诊MAU的定义？发生机制如何？MAU的发生率？如何进展诊断？MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？MAU相关的循证医学证据？MA
5、U的防治策略？尿微量白蛋白DM/高血压HT/肾小球疾病所致CKD的早期敏感指标1评价运动后蛋白尿的指标检测方法尿Alb排泄率UAE清洁中段晨尿Alb/Cr比率ACR24h尿Alb定量1K/DOQI，2002正常正常微量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿显性蛋白尿显性蛋白尿24h尿尿ALBmg/d300UAEug/min200尿尿ALB/Cr mg/mmol2.5 男男25微量白蛋白尿（MAU）的定义MAU：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平K/DOQI，2002常合并心血管危险因子、心血管疾病、糖耐量异常、高胰岛素血症和高血压等MAU的意义反映肾脏受血流
6、动力学/代谢因素影响的敏感指标反映血管内皮细胞损伤 肾小球滤过屏障 孔径屏障正常滤过膜可通过70kD的分子 电荷屏障带阴电荷GBM中的硫酸乙酰肝素糖蛋白足突外表的唾液酸糖蛋白肾脏生理肾脏与白蛋白正常情况下：肾小球不易滤过可被近端肾小管以吞饮方式重吸收最终排出200mg/l200mg/l微量白蛋白尿微量白蛋白尿7.2%7.2%20-200mg/l20-200mg/l 正常高限白蛋白尿正常高限白蛋白尿16.6%16.6%10-20mg/l10-20mg/lHillegeHLetal.JIntMed2001;249:519-HillegeHLetal.JIntMed2001;249:519-2626
7、n=40,856MAU阳性者的病因分布HT17%HT17%DM8%DM8%“健康健康”人群人群75%75%Hillegeetal.JIntMed2001;249:519-Hillegeetal.JIntMed2001;249:519-2626n=2918n=2918青、中年人群MAU患病率调查19982000年，上海779例，2050y结果：MAU患病率女5.8%男2.8%p0.002DM22.2%正常血糖5.2%p0.002高血压8.9%正常BP5.3%p0.05高TG/低HDL8.3%正常血脂4.3%p=0.012李青等，上海医学，2003；26(1)：7MAU的诊断UAE 20-200
8、ug/min 或 ACR 10-25mg/mmol3-6月内3次阳性结果影响因素：尿路感染、运动、发热、充血性心衰、妊娠、饮食往往缺乏临床病症，多需筛查发现筛查对象：有CKD高危因素DM、HT、家族史、自身免疫病、药物等K/DOQI，2002尿液检测有关本卷须知尿白蛋白/肌酐比清晨第一次尿比较好，随意尿样也可以与Cr比值校正了脱水引起的尿液浓度变化缺点：女性、老年人Cr排泄低，结果偏高UAE检测24h尿标本一夜尿标本12h优点：排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响K/DOQI，2002MAU的定义？发生机制如何？MAU的发生率？如何进展诊断？MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？MAU相
9、关的循证医学证据？MAU的防治策略？MAU人群有哪些潜在危险性？心血管疾病总死亡率中风肾脏疾病进展其它危险性MAU在DM、HT标志全身血管内皮细胞的损伤HOPE研究n=3577MAU发生率：DM33%非DM15%MAUvs非MAU总死亡率相对危险度2.091.84-2.38主要心血管事件相对危险度1.83倍因心衰入院相对危险度3.22倍2.54-4.10NEJM2000;342(3):145Dinneen SF,et al.Arch Intern Med.1997;157:1413-1418.Niskanen et al,1993Neil et al,1993Stehouwer et al,1
10、990Stiegler et al,1992Patrick et al,1990SubtotalMacleod et al,1995Total0.51251020501002型型DM患者患者MAU vs 非非MAU心血管发病率及死亡率的比数比心血管发病率及死亡率的比数比2型DM中MAU与心血管发病率及死亡率的关系MAU是2型DM死亡率的预测指标MattockMBetal.Diabetes1992;41:736RitchieCMetal.DiabetesMed1995;12(3):261死亡率死亡率28%4%4%47%47%21%P0.01P0.01P0.05P0.05非DM高血压患者横断面团体
11、研究11,343例，德国平均年龄57y，高血压病史平均69月MAUvs非MAUp20戒烟比数比(95%CI)正常高限白蛋白尿不吸烟吸烟2020戒烟激素治疗与MAU危险性口服避孕药第二代第三代激素替代治疗使用 5年使用5年绝经前1.90（1.23-2.93）2.04（1.28-3.25）1.39（0.63-3.06）绝经后2.05（1.12-3.77）1.28（0.37-4.50）2.56（1.32-4.97）MonsterTBMetal.ArchIntMed2001;161:2000-2005MonsterTBMetal.ArchIntMed2001;161:2000-2005MAU与代谢综合
12、征1澳大利亚，1075例代谢综合征患者：MAU危险性为普通人群的2-4倍MAU发生率：男性22.2%，女性26.9%34%女性和42%男性MAU患者伴代谢综合征AmJHypertens2003;16(11pt1):952Diabetologia;2000;43(11):1397MAU与代谢综合征2美国，6217例，20yMAU和CKD危险性分别5.85和3.19倍肾脏损害机制：可能高胰岛素血症RAS肥胖高血压高瘦素血症脂代谢紊乱微炎病症态AnnInternMed2004;140(3):167MAU的定义？发生机制如何？MAU的发生率？如何进展诊断？MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素
13、？MAU相关的循证医学证据？MAU的防治策略？循证医学ARB研究人群例数发表杂志/时间MARVAL缬沙坦2型DM/MAU332Circulation2002IRMA2伊贝沙坦HT/2型DM/MAU590NEnglJMed2001CALM赖诺普利/坎地沙坦2型DM/HT/MAU199JHumanHyper2004ACEICALM赖诺普利/坎地沙坦2型DM/HT/MAU199JHumanHyper2004PREVENDIT福辛普利MAU854AHA2003MARVAL英国，332名2型DM/MAUWheeldonetal.DatapresentedatASH2001MARVAL高血压组血压和高血压
14、组血压和AERAERValsartan80mg/dAmlodipine5mg/d*P0.001*020406080100120140160180020406080100120140160180SBP(mm Hg)AER(g/min)DBP(mm Hg)SBP(mm Hg)AER(g/min)DBP(mm Hg)BaselineEnd of studyWheeldonetal.DatapresentedatASH2001332名2型DM/MAUMARVAL结论：在血压降低一样程度情况下，Valsartan比Amlodipine在减少2型DM患者的UAE方面更有效主要事件比例P=0.09P=0.0
15、04P=0.001进展至DNParving,DatapresentedatASH2001IRMAII多个国家，590例2型DM/MAU/正常肾功能/HT随访2年9%-6%-46%安慰剂Irbesartan300mgIrbesartan150mg白蛋白排泄率Parving,DatapresentedatASH2001 IRMAIIn=590，随访2年CANDESARTAN,FELODIPINE单用及联用作用于微量白蛋白尿双盲、安慰剂对照、交叉试验（治疗4周）n=31Candesartan 16mgFelodipine 5mgCandesartan+Felodipine尿白蛋白排泄变化(mg/ml
16、)Morganetal.AmJHypertens2002;15:544-549-100-80-60-40-200多中心、双盲、前瞻性、随机对照199患者2型糖尿病/高血压/微量白蛋白尿比较赖诺普利和坎地沙坦的肾脏保护作用CALM研究CALM研究170165160155150145140135130100959085807504-48121620 24DBPSBP坎地沙坦坎地沙坦赖诺普利赖诺普利联合用药联合用药血压血压(mm Hg)时间时间(周周)CALM研究坎地沙坦16mgn=42赖诺普利20mgn=43坎地沙坦+赖诺普利n=46坎地沙坦16mgn=49赖诺普利20mgn=46坎地沙坦+赖诺普
17、利n=490-10-20-30-40-50-60ACR%P=0.04DBPP0.001P0.0010-5-10-15-20治疗24周后尿白蛋白/肌酐比（ACR）及舒张压（DBP）预防肾脏和血管晚期疾病的干预研究PREVENDIT尿蛋白(%)-31.43*-29.5*0-10-20-303月4年*vsbaselinep5年，2型DM确诊即应检测UAE之后仍需每年复查，以早期发现DN发现MAU，应进展积极干预早发现、早干预MAU的防治策略控制体重限制蛋白质摄入控制血压、血糖、血脂ACEI/ARB阿司匹林其他限制蛋白饮食DM出现肾损伤，蛋白摄入即应0.8g/kg/d戒烟血糖和血压控制是DN防治的根底
18、治疗措施HbA1c目标：7%降压靶目标：130/80mmHg注意夜间/白天血压比！降脂治疗MAU的防治策略ADA，2004夜间高血压的监测与治疗夜间BP及BP节律紊乱是MAU的重要危险因素BP正常的DM患者，应进展动态血压评估，早期发现夜间高血压及血压节律紊乱血压控制情况的评估应包括动态血压夜间高血压患者，通过夜间给药更好控制血压ACEI、ARB是目前唯一有大量循证医学证实的DN防治的有效干预措施！ADA(美国糖尿病协会)治疗指南1型DM伴不同程度蛋白尿不论有无HT，首选ACEI治疗延缓肾病进展2型DM伴高血压患者伴MAUACEI/ARB均可延缓进展至大量蛋白尿2型DM伴HT、大量蛋白尿、肾功
19、能不全ARB可延缓肾病进展如果一类药物不能耐受，可选择另一类替代Diabetes Care，2004CKD患者高血压治疗策略推荐所有CKD患者改进生活方式控制BP、减低心血管事件发生对DN和伴蛋白尿的非DN患者，ACEI/ARB为首选药物加用其他药物来降低心血管事件发生率和控制BP需遵循JNCVII指南CKD患者药物治疗并发症较普通人群高，应加强监测除血压外，还应监测尿蛋白来评估降压药的疗效NKFK/DOQIK/DOQI，2004ACEI和ARB的应用ACEI和ARB可平安地应用于大多数CKD患者两者在降压/蛋白尿/延缓肾功能衰竭方面疗效相当中至大剂量使用或两者联用肾脏保护作用主要副作用为低血
20、压、GFR及高血钾GFR患者应加强监测并进展评估监测频率取决于患者根底状况及随访情况NKFK/DOQIK/DOQI，2004降低系统高血压降低球内高压间接作用扩张出球小动脉扩张入球小动脉降低球内高压直接作用 肾保护机制1.有效降低肾小球内高压A改变肾小球滤过膜孔径屏障增加大孔物质通透性ACEI阻断A生成减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过肾保护机制2.改善肾小球滤过膜选择通透性A刺激肾小球细胞ECM产生A刺激PAI生成纤溶酶及基质金属蛋白酶MMPECM降解ACEI阻断A生成，减少ECM肾保护机制3.减少肾小球内细胞外基质(ECM蓄积阻滞ACE途径，抑制Ang作用抑制所有AT1、AT2受体效应加强KK
21、S作用，BK降解Ang-(1-7)扩血管，降压，血管保护，调节水钠平衡长期应用有ACE-escape现象ACEIARB完全阻断AngII与AT1受体结合的效应增强AT2受体结合后效应激肽释放酶活性，BK在肾病中参数比较参数ACEIARB蛋白尿尿酸 *肾小球滤过率 高钾血症?血压下降AT2受体刺激*OccursonlywithlosartanACEI+ARB联合应用RAS非经典途径产生大量Ang长期ACEI治疗发生“ACE-escape现象AngII及醛固酮水平恢复到治疗前水平肾脏局部RAS阻断比系统RAS阻断更重要更完全阻断RAS途径理论上ACEI与ARB对RAS和缓激肽系统有协同作用循证医学
22、已证实ACEI与ARB联合治疗肾脏病的有益结果ACEI 剂量范围剂量范围（mg）临床试验最大临床试验最大剂量（剂量（mg）ARB剂量范围剂量范围（mg）临床试验最大临床试验最大剂量（剂量（mg）Benazepril 2040 30 Candesartan 1632 16 Captopril 25150 100150 Eprosartan 400800-Enalapril 1040 2040 Irbesartan 150300 300 Fosinopril2040-Losartan 50100 100 Lisinopril2040-Olmesartan 2040-Moexipril 530-Te
23、lmsartan 4080-Perindopril 48 4 Valsartan 80320 160 Quinapril 2080-Ramipril 2.520 10 Trandolapril 24 3 K/DOQI，2004常用药物及剂量ACEI及AT1RA与蛋白结合率巯基类培垛普利20%卡托普利30%西垃普利24%羧基类贝那普利97%依那普利50%次膦酸基类雷米普利60%福辛普利95%氯沙坦及缬沙坦94-97E-317499%伊贝沙坦90%ACEI/ARB使用本卷须知ACEI副作用咳嗽GFR下降血钾升高其它过敏反响神经血管性水肿、皮疹血象异常白细胞减少等脱水患者禁用孕妇禁用与促红细胞生成素
24、合用，可影响其疗效与NSAIDs合用时，可影响ACEI降压疗效，并致SCr异常升高使用中注意测量立卧位血压ACEI注意事项透析病人ARB/ACEI选择蛋白结合率高的药物不易被血透去除，无需调整剂量福辛普利95%、贝那普利97%氯沙坦99%)、伊贝沙坦90%、缬沙坦94-97%蛋白结合率低的药物透中/透后可能发生血压波动卡托普利30%、依那普利50%、西拉普利24%大剂量ACEI可影响EPO疗效出现GFR下降时的处理及监测 K/DOQI，2004ACEI/ARB使用后GFR急剧下降时需考虑的可能原因 药物性损害：血液动力学效应（ACEI，ARB等）过敏反应肾毒性作用快速进展的肾脏病：肾小球肾炎系
25、统性血管炎多发性骨髓瘤肾灌注减少（肾前性）：低血压细胞外液减少心衰肝脏疾病泌尿道梗阻：尿路结石盆腔肿瘤前列腺增生后腹膜纤维化肾动脉疾病高血压危象 K/DOQI，2004ACEI/ARB的使用除降压外，更重要是肾脏保护作用ACEI/ARB单药翻倍或两者联用的肾保护作用得到循证医学证实使用中注意监测肾功能及血钾水平BP下降不宜过快，尤其对于DM患者使用后注意测立卧位BPK/DOQI，2004MAU的进展及预后DM出现MAU后转归的报道6-14年内6085%开展至临床蛋白尿回忆性研究10年30-45%进展至临床蛋白尿，更有30%可消退对MAU的早期筛查、危险因素的认识及干预措施的加强对改善预后可能发
26、挥作用Actaendocronol,1982;100:555DiabetesCare,2001,24:1972386例持续MAU1型DM，随访6年进展至显性蛋白尿19%6年累积MAU消退发生率58%MAU消退标准：连续两个2年期之间，UAE50%与MAU消退相关因素：-MAU持续时间短-糖化血红蛋白8%-SBP115mmHg-TG、TchNEJM,2003.348(23)：22851型DM中MAU的消退小结MAUMAU反映肾小球损害，也是全身血管内皮受损的标志反映肾小球损害，也是全身血管内皮受损的标志MAUMAU往往缺乏临床病症，需筛查发现往往缺乏临床病症，需筛查发现对对CKDCKD高危人群，
27、尤其高危人群，尤其DMDM、HTHT应重视应重视MAUMAU的早期筛查的早期筛查一旦出现一旦出现MAUMAU，应评估其危险因素并进展积极干预，以，应评估其危险因素并进展积极干预，以降低降低DNDN临床蛋白尿发生和心血管疾病相关死亡率临床蛋白尿发生和心血管疾病相关死亡率假设能够早期发现、及时干预，假设能够早期发现、及时干预，MAUMAU并非不可逆并非不可逆反映早期慢性肾功能损伤指标：缺乏理想的指标肾功能指标：经典、常用：同位素GFR、Scr、Ccr公式计算Ccr：Cockcroft-Gault公式MDRD公式新建指标：Iohexol-GFR、血CystatinC浓度测定各种指标的敏感性、特异性有
28、待于进一步比较确定各种指标的敏感性、特异性有待于进一步比较确定肾小球滤过率GFR同位素法检测GFR的金标准放射性污染、价格、设备等因素限制了临床应用血清肌酐Scr受多因素决定及影响单纯Scr指标不能用来评价肾功能(K/DOQI)内生肌酐去除率CcrCcr过高估算了GFR,随肾功能这种偏差需留取24h尿，病人依从性差，样本误差大公式法校正GFR通过建立数学模型，从Scr推算GFR或CcrMDRD公式考虑年龄、性别、种族等因素及局部血清指标模型建立于肾病患者人群，不一定适用于所有人群不同实验室检测指标检测差异影响公式结果Cockroft-GaultCG方程缺点：建立于肾功能正常者，评价CRF时可能
29、高估MDRD公式GFRml/min/1.73m2=170Scr0.999年龄0.176白蛋白0.3180.762女性1.180黑人CockcroftGault方程Ccrml/min=(140-年龄)体重0.85女性/72Scr网上计算GFR:http:/http:/m/http:/www.kdqi.orhttp:/www.kdqi.org/g/Cockcroft-Gault公式CCr(ml/min)=CCr(ml/min)=(140-Age)(140-Age)WeightWeight72 72 SCr(mg/dl)SCr(mg/dl)(0.85(0.85，女性，女性)0.810.81 SCr(
30、umol/l)SCr(umol/l)女性，47岁，62kg，Scr115umol/L简化MDRD公式估计GFR(ml/min/1.73m2)186(SCr)-1.154(Age)-0.203(0.742，女性)(1.210，美国黑人)GFR(ml/min/1.73mGFR(ml/min/1.73m2 2)170170 (SCr(SCr)-0.999)-0.999 (Age)(Age)-0.176-0.176 BUNBUN-0.170-0.170 AlbAlb0.3180.318 (0.762(0.762，女性，女性)(1.180(1.180，美国黑人，美国黑人)Units:Scrmg/dl,BUNmg/dl,Albg/dlMDRD公式女性，47岁，62kg，Scr115umol/L，BUN6.0mmol/L,Alb34g/LMDRDMDRD简化公式简化公式年龄或身材大小极端情况严重营养不良或肥胖骨骼肌疾病截瘫或四肢瘫痪素食肾功能快速变化，如ARF对经肾排泄有毒性药物进展剂量调整需测24h尿Cr清除率评估GFR谢 谢 ！