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1、晚期肠癌系列研究解读-NO 16966 研究 主要内容研究背景研究设计及结果研究意义NO 16966 研究的背景FOLFOX-4方案，输注氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）+奥沙利铂是治疗转移性结肠直肠癌（mCRC）的常用一线化疗方案卡培他滨是一种氟尿嘧啶类的口服剂，在mCRC一线治疗或III期结肠癌辅助治疗中与5-FU/LV疗效相似II期试验表明XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）的总体缓解率为55%，平均中位总生存期为19.5个月Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-12.NO16966:研究设计第一阶段开放性两臂研究第二阶段2x2
2、 安慰剂对照研究)XELOX+安慰剂 n=350FOLFOX4+安慰剂 n=351XELOX+贝伐单抗 n=350FOLFOX4+贝伐单抗n=349XELOX n=317FOLFOX4 n=317Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-12.XELOX 贝伐单抗 vs FOLFOX 贝伐单抗 一线治疗mCRC的III期临床研究NO16966:治疗方案1XELOX方案：第1天 奥沙利铂130mg/m2 2小时静脉滴入+卡培他滨 1000mg/m2 每天2次口服连续服用2周（第1天晚上第一剂口服，第15天早上为最后一剂）每3周为一个化疗周期FOL
3、FOX-4方案：第1天亚叶酸钙200mg/m2+奥沙利铂85mg/m2 2小时静脉注入+快速静推5FU400mg/m2/d+5FU600mg/m2/d 22小时持续静脉注入；第2天亚叶酸钙200mg/m2 2小时静脉注入+快速静推5FU400mg/m2/d+5FU600mg/m2/d 22小时持续静脉注入每2周为一个化疗周期Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-12.NO16966:治疗方案2贝伐单抗或安慰剂：XELOX+贝伐单抗7.5mg/kg每三周一次FOLFOX+贝伐单抗7.5mg/kg 每2周一次每个化疗周期第1天使用奥沙利铂前，3
4、0-90min内静脉注入贝伐单抗每个病例按照所在组的化疗方案至病情进展或疗程满48周，完成48周治疗周期的患者在研究结束后继续原方案化疗，直至病情进展。化疗过程中肿瘤萎缩至可手术的患者，在手术结束后可进入研究结束后的治疗方案Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-12.对于化疗方案中某一药物无法继续使用的情况按照下列方案继续奥沙利铂停止使用后，卡培他滨或5-FU/LV贝伐单抗/安慰剂可继续使用贝伐单抗/安慰剂停止使用后，XELOX,FOLFOX-4,卡培他滨或FU/FA可继续使用XELOX,FOLFOX-4,卡培他滨或5-FU/LV停止使用后
5、，贝伐单抗/安慰剂可继续使用患者停用贝伐单抗或安慰剂后停止奥沙利铂继续治疗NO16966:治疗方案3Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-12.NO 16966:研究终点主要终点：PFS 两个主要目标 XELOX非劣效于FOLFOX 贝伐单抗联合化疗*优于安慰剂联合化疗*化疗:FOLFOX 或 XELOX Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-12.年龄18岁病理组织诊断为转移性结肠直肠癌转移灶无法手术切除（至少有一个转移灶）入组4周前有过放疗或手术史，但肿瘤仍存在PS（ECOG标准）1
6、生存期预期3个月NO16966:入选标准Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-12.NO16966:排除标准排除标准孕妇和哺乳期妇女已接受全身系统化疗有奥沙利铂、贝伐单抗药物使用史中枢神经系统转移凝血、肝功能、肾功能异常严重的心脏病、腹水，使用大剂量抗凝剂或溶栓剂严重的未愈溃疡或骨折已知的出血或凝血性疾病尿蛋白500mg/24hCassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-12.NO16966:基线特征FOLFOX-4n=317FOLFOX-4+安慰剂N=351FOLFOX-4+贝伐单抗N=34
7、9XELOX N=317XELOX+安慰剂N=350XELOX+贝伐单抗N=350男性（%）645359615961平均年龄，岁（范围）62（24-83）60（26-83）60（19-82）61（24-84）61（18-83）61（18-86）PS（0/1,%)51/4960/4057/4350/5059/4159/41结肠直肠癌(%)578999结肠癌(%)636664646767直肠癌(%)322728262523肿瘤转移/无转移（%）45/5540/6037/6342/5839/6135/65转移位点(%)1/237/6341/5943/5740/6044/5638/62碱性磷酸酶异常(
8、%)434242424345已有过辅助治疗(%)262425282622辅助治疗距随机分组平均时间（天）613913813687843725.5Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-12.NO16966:评估入组治疗前21天内检查用药史、体格检查、胸部X片、心电图、癌胚抗原检测治疗开始前7天内评估生命体征、体力状态PS、身高、体重、常规血液分析（凝血和生化）。治疗开始后，每个化疗周期的第1天进行体格检查、血常规分析、生化分析治疗开始前28天内进行肿瘤评估（CT或MRI检查），治疗开始后XELOX组每2个化疗周期评估一次，FOLFOX-4组每
9、3个周期评估一次（两组病例均为每6周及治疗结束后评估一次）评估由研究者和独立的应答委员会评估，治疗结束后患者每3个月评估一次，直至病情进展或死亡治疗开始后至最后一剂药物服用后28天间监测患者治疗的不良反应。不良反应按照国家癌症研究所毒副反应标准第3版分级Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-12.NO16966:统计分析意向治疗（ITT）人群包括所有随机入组并且签署知情同意的患者合格患者人群（EPP）包括ITT人群除使用不足一剂药物的人群，排除不符合研究人群纳入标准的人群按照当局的规定，非劣性分析应在EPP人群中分析。安全分析中所有的患者均
10、接受至少一剂试验药物PFS：双侧的显著性水平P值，P0.025，危险比HR97.5%的可信区间1.23有意义Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-12.NO16966:无进展生存期XELOX非劣效于FOLFOXXELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+贝伐单抗(n=1017)FOLFOX/FOLFOX+安慰剂/FOLFOX+贝伐单抗(n=1017)HR=1.04(97.5%CI:0.931.16)上限1.23(非劣效性界限)0.00.20.40.60.81.0月患者比例8.08.542363024181260ITT 人群Cassidy J
11、,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-12.NO16966:按基线状况分层，各亚组无进展生存期XELOX与FOLFOX相当ITT人群ECOG PS 0ECOG 1PS转移灶数量 1转移灶数量 2碱性磷酸酶异常碱性磷酸酶正常肝转移 无肝转移 有性别 女性别 男65岁65岁 先前无辅助化疗先前有辅助化疗亚太白人Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-12.NO16966:XELOX vs FOLFOX 总体生存期相似XELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+贝伐单抗(n=1 017)FOLFOX/FOLFOX
12、+安慰剂/FOLFOX+贝伐单抗(n=1 017)0.00.20.40.60.81.0月19.819.6HR=0.99(97.5%CI:0.881.12)42363024181260患者比例ITT 人群Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-12.NO16966:XELOX vs FOLFOX 总体生存期相似所有研究人群所有研究人群XELOX/XELOX+安慰剂安慰剂/XELOX+贝伐单抗贝伐单抗FOLFOX/FOLFOX+安慰剂安慰剂/FOLFOX+贝伐单抗贝伐单抗 0.00.20.40.60.81.0月月19.819.5HR=0.95(9
13、7.5%CI:0.88 1.06)42363024181260生存概率生存概率 与贝伐单抗与贝伐单抗0.00.20.40.60.81.0月月XELOX +贝伐单抗贝伐单抗(n=350)FOLFOX+贝伐单抗贝伐单抗(n=349)21.621.0HR=0.95(97.5%CI:0.781.15)30061218240.00.20.40.60.81.0月月18.817.7HR=0.87(97.5%CI:0.72 1.05)42363024181260第一阶段人群第一阶段人群XELOX(n=317)FOLFOX(n=317)安慰剂安慰剂0.00.20.40.60.81.0月月19.018.94236
14、3024181260XELOX/XELOX+安慰剂安慰剂(n=667)FOLFOX/FOLFOX+安慰剂安慰剂(n=668)HR=0.95(97.5%CI:0.83 1.09)(n=1017)(n=1017)生存概率生存概率生存概率生存概率生存概率生存概率Cassidy J,et al.Br J Cancer.2011;105(1):58-64.各方案组总体生存期比较（ITT人群）化疗方案死亡例数生存期中位数（月）危险比HR（97.5%CI）XELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+贝伐单抗人群84719.50.95(0.85-1.06)FOLFOX-4/FOLFOX-4+安慰剂/FOLFO
15、X-4+贝伐单抗82019.8FOLFOX-4/FOLFOX-4+安慰剂57318.90.95(0.83-1.09)XELOX/XELOX+安慰剂54619.0FOLFOX-4+贝伐单抗27421.00.95(0.78-1.15)XELOX+贝伐单抗27421.6FOLFOX-428417.70.87(0.72-1.05)XELOX26618.8Cassidy J,et al.Br J Cancer.2011;105(1):58-64.以希罗达为基础的治疗方案耐受性良好 级不良反应(%)XELOX/XELOX-安慰剂(n=655)FOLFOX/FOLFOX-安慰剂(n=648)XELOX-贝伐
16、单抗(n=353)FOLFOX-贝伐单抗(n=342)中性粒细胞减少 744740发热性中性粒细胞减少1514腹泻20112213恶心/呕吐 87117口腔炎1224手足综合征（3级）61122Neurosensory17171818Cassidy J,et al.Br J Cancer.2011;105(1):58-64.NO16966:总结XELOX方案非劣效于FOLFOX方案是一线治疗转移性结直肠癌的标准方案疗效方面XELOX方案可以延长晚期肠癌患者PFS/OS，与FOLFOX方案疗效相当 安全性方面更少发生中性粒细胞和发热性中性粒细胞减少腹泻和手足综合征常见Cassidy J,et a
17、l.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-12.简明处方完整处方资料详见产品说明书 修改日期：2012 年8 月24 日【警告】对于同时服用卡培他滨和香豆素类衍生物抗凝药如华法令和苯丙香豆素的患者，应该频繁监测抗凝反应指标，如INR或凝血酶原时间，以调整抗凝剂的用量。在合并用药期间，曾有凝血参数改变和/或出血，包括死亡的报告。发生时间：在开始卡培他滨治疗后几天到几个月时间内，也可能在停止使用卡培他滨后1个月内观察到。易感因素：年龄60，诊断为癌症。【药品名称】通用名称：卡培他滨片商品名称：希罗达英文名称：Capecitabine Tablets【适应症】结肠癌辅助化疗：卡
18、培他滨适用于DukesC期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。结直肠癌：卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。【用法用量】卡培他滨的推荐剂量为1250mg/m2，每日2次口服（早晚各1次；等于每日总剂量2500mg/m2），治疗2周后停药1周，3周为一个疗程。卡培他滨片剂应在餐后30分钟内用水吞服。在与多西紫杉醇联合使用时，卡培他滨的推荐剂量为1250 mg/m2，每日2次，治疗2周后停药1周。与奥沙利铂联合使用时，在对患者给予奥沙利铂后的当天即可开始卡培他滨的治疗，剂量为1000 mg/m2，每日2次，治疗2周后停药
19、1周。【不良反应】厌食、腹泻、呕吐、恶心、口腔炎、腹痛、手-足综合征、皮炎、疲劳、昏睡等【禁忌】已知对卡培他滨或其任何成份过敏者禁用。既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的患者禁用卡培他滨。不应与索立夫定或其类似物（如溴夫定）同时给药。卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于30 mL/分）。联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物。【批准文号】0.15g:国药准字 H20073023 0.5g :国药准字 H20073024上海罗氏制药有限公司 地址：上海市浦东新区龙东大道1100号 电话：0086 021 289228888 邮编：201203谢 谢