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1、药物致癌作用药物致癌作用（第（第1313章）章）carcinogenesis特殊毒性特殊毒性(三致三致)vv致致突变突变(mutagenicity)(遗传毒理学遗传毒理学 genetic toxicology)vv致致畸畸(teratogenicity)(生殖与发育毒理学生殖与发育毒理学 reproductive&developmental toxicology)vv致致癌癌(carcinogenicity)癌？癌？vv恶性肿瘤恶性肿瘤:细胞无序地增生细胞无序地增生vv后果后果：占位占位浸润浸润转移转移营养不良营养不良分泌有毒因子，恶液质分泌有毒因子，恶液质癌癌成因？成因？成因？成因？病理生理
2、？病理生理？病理生理？病理生理？治疗？治疗？治疗？治疗？预防？预防？预防？预防？遗传因素？遗传因素？遗传因素？遗传因素？化学因素？化学因素？化学因素？化学因素？病毒？病毒？病毒？病毒？生物因子？生物因子？生物因子？生物因子？干细胞？干细胞？干细胞？干细胞？直接？直接？直接？直接？间接？间接？间接？间接？促癌？促癌？促癌？促癌？细胞毒性？细胞毒性？细胞毒性？细胞毒性？非细胞毒性非细胞毒性非细胞毒性非细胞毒性？疫苗？疫苗？疫苗？疫苗？避免暴露？避免暴露？避免暴露？避免暴露？早期发现？早期发现？早期发现？早期发现？具体机制具体机制具体机制具体机制？对生物大分子的作用对生物大分子的作用对生物大分子的作
3、用对生物大分子的作用？对癌基因的影响？对癌基因的影响？对癌基因的影响？对癌基因的影响？与与与与DNADNA损伤修复？损伤修复？损伤修复？损伤修复？与表观遗传？与表观遗传？与表观遗传？与表观遗传？一、一、药物致癌作用药物致癌作用1 1、基本概念、基本概念、基本概念、基本概念FF药物致癌作用药物致癌作用(carcinogenesis)是指药物引是指药物引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程程FF致癌药物致癌药物(carcinogen)是指具有致癌作用的是指具有致癌作用的药物药物FF直接致癌物直接致癌物直接致癌物直接致癌物(direct carcinogen
4、):(direct carcinogen):指不需体内代谢指不需体内代谢指不需体内代谢指不需体内代谢活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌变的物质。变的物质。变的物质。变的物质。FF间接致癌物间接致癌物间接致癌物间接致癌物(indirect carcinogen):(indirect carcinogen):指需经体内代指需经体内代指需经体内代指需经体内代谢活化后才具致癌性的物质。谢活化后才具致癌性的物质。谢活化后才具致癌性的物质。谢活化后才具致癌性的物质。Pro-
5、,proximate,Pro-,proximate,ultimateultimateFF促癌物（促癌物（促癌物（促癌物（promoter of carcinoma promoter of carcinoma）：本身无致：本身无致：本身无致：本身无致癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性的物质致癌活性的物质致癌活性的物质致癌活性的物质FF遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogensgenotoxic ca
6、rcinogens)：作用靶部位为机体的遗传物质，靶分子为作用靶部位为机体的遗传物质，靶分子为DNA。包括直接致癌物、间接致癌物。包括直接致癌物、间接致癌物FF非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物(non-genotoxic carcinogensnon-genotoxic carcinogens)：靶分子不是靶分子不是DNA，不改变遗传物质。主要是，不改变遗传物质。主要是促进细胞快速增殖。包括促癌物、细胞毒物、促进细胞快速增殖。包括促癌物、细胞毒物、激素、免疫抑制剂、固态物质、过氧化物酶激素、免疫抑制剂、固态物质、过氧化物酶体增殖剂。体增殖剂。2 2 致癌作用机制
7、致癌作用机制遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物细细胞胞存存活活细细胞胞死死亡亡DNADNA损伤损伤修复修复修复修复沉默沉默DNADNA复制复制突变突变致癌蛋白活化致癌蛋白活化抑癌蛋白失活抑癌蛋白失活肿瘤细胞转化肿瘤细胞转化细胞克隆增殖细胞克隆增殖肿瘤肿瘤-+二、二、致癌作用评价方法致癌作用评价方法1 1 1 1、何时应考虑进行致癌性评价、何时应考虑进行致癌性评价、何时应考虑进行致癌性评价、何时应考虑进行致癌性评价FF人体可能长期暴露于该药物人体可能长期暴露于该药物FF该药物或其代谢物的结构与已知致癌物相似该药物或其代谢物的结构与已知致癌物相似FF反复染毒毒性试验提示该
8、药物可能产生癌前反复染毒毒性试验提示该药物可能产生癌前病变病变(细胞毒性作用或异常增生细胞毒性作用或异常增生)FF遗传毒理学短期试验得到阳性结果遗传毒理学短期试验得到阳性结果2 2、致癌作用评价方法、致癌作用评价方法1)1)、培养细胞恶性转化试验、培养细胞恶性转化试验2)2)、哺乳动物短期致癌试验、哺乳动物短期致癌试验3)3)、哺乳动物长期致癌试验、哺乳动物长期致癌试验4)4)、转基因小鼠致癌试验、转基因小鼠致癌试验http:/www.fda.gov/cder/guidance/index.htm1)、培养细胞恶性转化试验、培养细胞恶性转化试验细胞：细胞：叙利亚地鼠胚胎细胞（叙利亚地鼠胚胎细胞
9、（SHE）剂量：剂量：至少应用至少应用3种不同浓度种不同浓度药物的作用时间：药物的作用时间：药品一般和细胞接触药品一般和细胞接触24小时，更换培养液后在培养小时，更换培养液后在培养7-14天。天。外源性代谢活化系统：外源性代谢活化系统：S9对照组：对照组：空白、溶剂、阴性和阳性对照组。空白、溶剂、阴性和阳性对照组。观察报告：观察报告：细胞固定，染色，计数，转化集落数。细胞固定，染色，计数，转化集落数。判定：判定：有明确的剂量效应关系有明确的剂量效应关系无明确的剂量效应关系，有无明确的剂量效应关系，有2个或个或2个以上浓度发生细胞转化。个以上浓度发生细胞转化。单一剂量下出现单一剂量下出现3个获个
10、获3个以上转化集落。个以上转化集落。2)2)、哺乳动物短期致癌试验、哺乳动物短期致癌试验小鼠肺瘤诱发试验小鼠肺瘤诱发试验小鼠皮肤肿瘤诱发试验小鼠皮肤肿瘤诱发试验大鼠肝转化灶诱发试验大鼠肝转化灶诱发试验雌性大鼠乳腺癌诱发试验雌性大鼠乳腺癌诱发试验v可检测受试物的引发活性或促长活性可检测受试物的引发活性或促长活性v四个试验不是成组试验，应根据受试物的特点选择使用四个试验不是成组试验，应根据受试物的特点选择使用v此四个试验任一试验得到阳性结果的意义与长期动物致癌此四个试验任一试验得到阳性结果的意义与长期动物致癌试验相似，但阴性结果并不能排除受试物的致癌性试验相似，但阴性结果并不能排除受试物的致癌性3
11、)3)、哺乳动物长期致癌试验、哺乳动物长期致癌试验试验动物：试验动物：应选择较敏感、自发肿瘤率低、生活力强及寿命应选择较敏感、自发肿瘤率低、生活力强及寿命较长的幼年动物，雌雄兼半。较长的幼年动物，雌雄兼半。剂量：剂量：三个试验组，溶剂或赋形剂对照组。必要时可设阳性三个试验组，溶剂或赋形剂对照组。必要时可设阳性对照组对照组动物数量：动物数量：每组至少有雌雄各每组至少有雌雄各50只动物只动物染毒途径：染毒途径：与临床拟用途径一致与临床拟用途径一致试验期限：试验期限：小鼠和仓鼠为小鼠和仓鼠为18个月，大鼠为个月，大鼠为24个月个月观察：观察：一般观察一般观察、病理检查、病理检查结果分析：结果分析：全
12、面全面4)4)、转基因小鼠致癌试验、转基因小鼠致癌试验转癌基因小鼠转癌基因小鼠:转入癌基因，直接在某些特定的组织中高转入癌基因，直接在某些特定的组织中高效表达，处于引发状态。携带癌基因的转基因动物可效表达，处于引发状态。携带癌基因的转基因动物可用于致癌试验，研究外源化学物与肿瘤相关基因的作用于致癌试验，研究外源化学物与肿瘤相关基因的作用及外源化学物在致癌不同阶段中的作用机制。用及外源化学物在致癌不同阶段中的作用机制。Tg.AC小鼠模型小鼠模型肿瘤抑制基因敲除小鼠肿瘤抑制基因敲除小鼠:P53-/-小鼠，肿瘤的发生比正常小鼠小鼠，肿瘤的发生比正常小鼠(P53+/+)增加而且提前。增加而且提前。转穿
13、梭质粒的转基因动物小鼠：转穿梭质粒的转基因动物小鼠：转入带有报告基因的穿梭载转入带有报告基因的穿梭载体，是研究体内基因突变的转基因动物模型。体，是研究体内基因突变的转基因动物模型。一、解释下述概念一、解释下述概念1.直接致癌物直接致癌物2.间接致癌物间接致癌物3.遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物4.非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物二、二、论述题论述题1致癌作用评价方法有哪些？致癌作用评价方法有哪些？思考题思考题药物依赖性药物依赖性（第（第1616章）章）Drug dependence一、概述一、概述1、基本概念、基本概念药物依赖性药物依赖性(Drug dependence)：反复使用反复使用某些某
14、些直接作用于中枢神经系统直接作用于中枢神经系统的麻醉药品或精神的麻醉药品或精神药品，引起机体对于药品心理上和药品，引起机体对于药品心理上和/或生理上的或生理上的依赖状态依赖状态。麻醉药品麻醉药品(narcotics drug):是指具有依赖性潜力，不合理使用或者滥用可以产生身体是指具有依赖性潜力，不合理使用或者滥用可以产生身体依赖性和精神依赖性（即成瘾性）的药品、药用原植物或依赖性和精神依赖性（即成瘾性）的药品、药用原植物或者物质，包括天然、半合成、合成的阿片类、可卡因、大者物质，包括天然、半合成、合成的阿片类、可卡因、大麻类等麻类等麻醉药品和精神药品目录 精神药品精神药品(psychotro
15、pic drug):是指作用于中枢神经系统使之兴奋或者抑制，具有依赖性是指作用于中枢神经系统使之兴奋或者抑制，具有依赖性潜力，不合理使用或者滥用可以产生药物依赖性的药品或潜力，不合理使用或者滥用可以产生药物依赖性的药品或者物质，包括兴奋剂、致幻剂、镇静催眠剂等。者物质，包括兴奋剂、致幻剂、镇静催眠剂等。精神依赖性精神依赖性psychic dependence（心理依赖性（心理依赖性psychological dependence）：）：用药后使人产生一种愉快满足的感觉，在精神上驱用药后使人产生一种愉快满足的感觉，在精神上驱使该用药者具有一种要周期地连续用药的使该用药者具有一种要周期地连续用药的
16、欲望欲望，产，产生强迫性用药行为，以便得到满足或避免不适感。生强迫性用药行为，以便得到满足或避免不适感。身体依赖性身体依赖性physical dependence（生理依赖性（生理依赖性physiological dependence）：中枢神经系统对反复使用依赖性药物所产生的一种中枢神经系统对反复使用依赖性药物所产生的一种适应状态，中断用药后可产生适应状态，中断用药后可产生戒断症状戒断症状。戒断症状戒断症状戒断症状戒断症状(abstinence syndrome)(abstinence syndrome)：中断用药后，产生强烈的中断用药后，产生强烈的中断用药后，产生强烈的中断用药后，产生强烈
17、的身体损害身体损害身体损害身体损害，表现为精神，表现为精神，表现为精神，表现为精神和身体出现一系列特有的症状（流泪，打哈欠，谵和身体出现一系列特有的症状（流泪，打哈欠，谵和身体出现一系列特有的症状（流泪，打哈欠，谵和身体出现一系列特有的症状（流泪，打哈欠，谵妄状态等）使人感到非常痛苦，甚至有生命危险妄状态等）使人感到非常痛苦，甚至有生命危险妄状态等）使人感到非常痛苦，甚至有生命危险妄状态等）使人感到非常痛苦，甚至有生命危险。耐受性耐受性耐受性耐受性(tolerance):(tolerance):连续用药一段时间后，药效逐渐减弱，需连续用药一段时间后，药效逐渐减弱，需连续用药一段时间后，药效逐渐
18、减弱，需连续用药一段时间后，药效逐渐减弱，需增加药量增加药量增加药量增加药量才能保持药效不变。才能保持药效不变。才能保持药效不变。才能保持药效不变。药物依赖性与药物滥用药物依赖性与药物滥用药物依赖性与药物滥用药物依赖性与药物滥用(drug abusedrug abuse)的关系的关系的关系的关系 药物滥用药物滥用药物滥用药物滥用药物依赖性药物依赖性药物依赖性药物依赖性(精神、精神、精神、精神、身体身体身体身体)耐受耐受耐受耐受加量、频用加量、频用加量、频用加量、频用加重加重加重加重二、药物依赖性的特征二、药物依赖性的特征（1）渴求和强迫性）渴求和强迫性（2）耐受性）耐受性（3）有精神依赖性和）
19、有精神依赖性和/或身体依赖性的产生或身体依赖性的产生常见的有依赖性的药物及毒物（毒品）常见的有依赖性的药物及毒物（毒品）1 1、阿片类：吗啡、海洛因、盐酸二氢埃托啡、阿片类：吗啡、海洛因、盐酸二氢埃托啡 2 2、镇静催眠药：速可眠、安眠酮；、镇静催眠药：速可眠、安眠酮；3 3、苯丙胺类：苯丙胺、冰毒、摇头丸；、苯丙胺类：苯丙胺、冰毒、摇头丸；4 4、大麻类；、大麻类；5 5、可卡因类；、可卡因类；动物实验：动物实验：身体依赖性试验身体依赖性试验和和/或或精神依赖性试验精神依赖性试验三、三、药物依赖性试验方法药物依赖性试验方法 （1 1）自然戒断试验）自然戒断试验:连续给药，剂量递增至稳定，突然
20、停药，观察是否出现戒连续给药，剂量递增至稳定，突然停药，观察是否出现戒断症状。断症状。v动物：至少一种小动物和一种大动物动物：至少一种小动物和一种大动物v剂量：剂量：2-32-3个剂量，高剂量选用最大耐受量个剂量，高剂量选用最大耐受量v给药途径：与临床拟用的相同给药途径：与临床拟用的相同v给药期限：每日至少两次，连续给药期限：每日至少两次，连续1 1至至3 3个月个月（2）替代试验）替代试验:给予试验药物给予试验药物,观察其能否替代经典药物使动物不出现戒断观察其能否替代经典药物使动物不出现戒断症状症状v镇痛药的代表：吗啡镇痛药的代表：吗啡v镇静催眠药的代表：巴比妥或戊巴比妥镇静催眠药的代表：巴
21、比妥或戊巴比妥(一一)、身体依赖性试验、身体依赖性试验(3)(3)催促试验催促试验短时间内，大剂量、多次递增给予受试药物，然后短时间内，大剂量、多次递增给予受试药物，然后给予阿片类拮抗剂给予阿片类拮抗剂(纳络酮纳络酮),),诱发戒断症状。适用诱发戒断症状。适用于有竞争性受体拮抗剂的阿片类药物于有竞争性受体拮抗剂的阿片类药物(4)(4)诱导试验诱导试验适用于无竞争性受体拮抗剂的镇静催眠药，主要观适用于无竞争性受体拮抗剂的镇静催眠药，主要观察应用阈下刺激强度有无诱发惊厥察应用阈下刺激强度有无诱发惊厥。身体依赖性实验方法的实际应用身体依赖性实验方法的实际应用镇痛药镇痛药:自然戒断实验或替代实验及催促
22、试验自然戒断实验或替代实验及催促试验镇静催眠药镇静催眠药:戒断实验或替代实验及诱导试验戒断实验或替代实验及诱导试验 自然戒断试验自然戒断试验 催促试验催促试验替代实验替代实验吗啡型戒断吗啡型戒断症状分级症状分级轻轻度度中中度度极极重重大大鼠鼠催催促促试试验验小小鼠鼠跳跳跃跃试试验验镇痛药镇痛药重重度度镇静催眠药镇静催眠药自然戒断实验自然戒断实验替代实验替代实验即即“交叉身交叉身体依赖性试体依赖性试验验”亦称亦称“单次剂量抑单次剂量抑制试验制试验”诱导试验诱导试验轻轻度度中中度度重重度度巴比妥类戒巴比妥类戒断症状分级断症状分级自身给药实验：自身给药实验：测定与精神依赖性潜力有关的重要指标，即对药
23、物的觅测定与精神依赖性潜力有关的重要指标，即对药物的觅药行为药行为(drug seeking behavior)和用药行为和用药行为(drug taking behavior)的的“强化效应强化效应”(reinforcing effect)药物辨别实验：药物辨别实验：利用操作式行为的技术，测定药物的辨别刺激性利用操作式行为的技术，测定药物的辨别刺激性（二）精神依赖性实验方法（二）精神依赖性实验方法自身给药实验自身给药实验交叉自身给药实验交叉自身给药实验连续自身给药实验连续自身给药实验累进比率实验累进比率实验药物辨别实验药物辨别实验检测用药行为的强化效应检测用药行为的强化效应检测用药行为的强化效应检测用药行为的强化效应药物对情绪的主观效应药物对情绪的主观效应药物对情绪的主观效应药物对情绪的主观效应精精精精神神神神依依依依赖赖赖赖性性性性实实实实验验验验方方方方法法法法一、解释下述概念一、解释下述概念1.药物依赖性药物依赖性（drug dependence）；）；2身体依赖性（身体依赖性（physiological dependence）；）；3精神依赖精神依赖性性(psychological dependence)；4戒断戒断症状症状(abstinence syndrome)。二、二、论述题论述题1药物依赖药物依赖性评价试验的方法有哪些？性评价试验的方法有哪些？思考题思考题