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1、糖尿病低血糖糖尿病低血糖的危害与应对的危害与应对 内内 容容低血糖作为一个临床事件的重要性被低估低血糖的背景知识低血糖的防治策略19952025年糖尿病患者数量最多的三个国家糖尿病患者数量（百万）1印度印度2中国中国3美国美国DCCT Research Group.N Engl J Med.1993;329:977-986.Ohkubo Y,et al.Diabetes Res Clin Pract.1995;28:103-117.UKPDS 33:Lancet 1998;352,837-853.Stratton IM et al.BMJ.2000;321:405-412.严格血糖控制严格血糖
2、控制 降低糖尿病并发症风险降低糖尿病并发症风险HbA1cRetinopathyNephropathyNeuropathyCV diseaseType 1 DCCT19 7%63%54%60%41%*Type 2 Kumamoto29 7%69%70%-52%*Type 2 UKPDS38 7%17-21%24-33%-16%*Not statistically significant due to small number of events.Showed statistical significance in subsequent epidemiologic analysis4糖尿病：低血糖
3、的发生率糖尿病：低血糖的发生率1型糖尿病（DCCT研究）强化治疗组有症状低血糖事件的发生率高达10次/周强化治疗组较常规治疗组严重低血糖的风险增加了3倍（62vs19次/100病人年）2型糖尿病（UKPDS）临床研究中使用胰岛素治疗实现良好血糖控制的患者低血糖的发生率高达7080新诊断T2DM、BMI2227kg/m2的患者中，接受胰岛素治疗组每年严重低血糖的发生率为2.3Mohammad 2006;24(3):115-21.20072007年年ADAADA年会年会BantingBanting奖奖获奖人获奖人SherwinSherwin教授教授的大会发言：照亮胰岛素的的大会发言：照亮胰岛素的“
4、背光面背光面”Joslin糖尿病中心创始人、ADA成立后的第一届Banting科学成就奖获得者、Joslin糖尿病学的冠名著者Dr.Elliot Joslin 1922年在评价胰岛素时指出：“一种作用强大的药物，存在好、坏两面”85年后的今天，尽管人类在胰岛素治疗上取得了巨大的进展，然而，这种“强有效”药物仍然存在着一个“背光”面低血糖反应。关注胰岛素不为人知的另一面关注胰岛素不为人知的另一面Scientific Achievement.Robert S Sherwin.67th ADA.2007 许多患者对低血糖的恐慌远远超过了对长期慢性并发症的惧怕，这样就动摇了患者及其家庭、甚至医生对胰岛
5、素强化治疗的信心Banting Modal for Scientific Achievement.Robert S Sherwin.67th ADA.2007 低血糖的重要性被低估、低血糖的重要性被低估、没有得到足够的重视没有得到足够的重视胰岛素使用不当或过量口服降糖药使用不当或过量食物摄入不足，或没有及时减少降糖药量过量运动(时间过长、突然)情绪不稳或骤变过量饮酒，尤其是空腹饮酒肾功能减退，导致对胰岛素和降糖药清除率降低糖尿病妊娠妇女在分娩后，肾上腺、甲状腺或垂体功能减退发生低血糖的常见原因发生低血糖的常见原因内内 容容低血糖作为一个临床事件的重要性被低估低血糖的背景知识低血糖的防治策略低血
6、糖的生理、病理生理低血糖的生理、病理生理概概 述述是一种由某些病理性、生理性或医源性因是一种由某些病理性、生理性或医源性因素，致血素，致血浆葡萄糖浓度浆葡萄糖浓度低于低于3.03.0mmol/L(mmol/L(或或2.82.8mmol/L)mmol/L)而引起的以交感神经兴奋和中而引起的以交感神经兴奋和中枢神经、精神异常为主要表现的临床症候枢神经、精神异常为主要表现的临床症候群。群。低血糖症低血糖症(hypoglycemia)(hypoglycemia)：1、内科学第六版2、王海燕主编.北京大学医学教材内科学.北京大学出版社.P1107低血糖：生化指标正常人：血糖2.8-3.0mmol/L糖尿
7、病患者：血糖3.9mmol/L1 或 2.8mmol/L低血糖症：生化指标+临床表现多数患者属于此类 血糖2.8mmol/L（50mg/l）,同时有临床症状和体征低血糖反应：临床名词 易发生于血糖迅速下降时 指患者有与低血糖相应的临床症状及体征,血糖多 2.8 mmol/L,亦可不低低血糖的相关定义低血糖的相关定义1.ADA低血糖工作组2005年报告 正常的血糖调节正常的血糖调节 脑组织（非胰岛素依赖性葡萄糖利用）激素反应 胰岛素 胰升糖素、肾上腺素、皮质醇、生长激素 肌肉或脂肪（胰岛素依赖性葡萄糖利用）血糖血糖丙氨酸、丙酮酸盐、乳酸蛋白质分解脂肪分解胰腺细胞细胞肝胰升糖素 胰岛素()()健康
8、人对低血糖反应的保护性反向调节阈值健康人对低血糖反应的保护性反向调节阈值Diabetes Care,2005,28(12):2948-6105.0抑制内源性胰岛素分泌抑制内源性胰岛素分泌4.6mmo/L拮抗激素分泌拮抗激素分泌胰高血糖素胰高血糖素肾上腺素肾上腺素3.8mmo/L出现低血糖症状出现低血糖症状自主神经症状自主神经症状3.2-2.8mmol/L神经生理功能异常神经生理功能异常唤醒障碍唤醒障碍3.0-2.4mmol/L认知功能异常认知功能异常:不不能完成复杂任务能完成复杂任务2.8mmol/L脑电图开始脑电图开始发生变化发生变化2.0mmol/L严重的低血糖严重的低血糖患者发生意识障碍
9、、患者发生意识障碍、惊厥及昏迷惊厥及昏迷1.5mmol/L静静脉脉血血糖糖水水平平（m mm mo ol l/L L）4.03.0 2.01.0机体对低血糖的防御机制，机体对低血糖的防御机制，正常阶梯反应正常阶梯反应肾上腺素增加肾上腺素增加交感系统激活交感系统激活症状症状认知损害认知损害脑电图改变脑电图改变昏迷昏迷5.03.01.0mmolmmol/L/LJoslin,糖尿病学，P697糖尿病：低血糖的防御机制受损糖尿病：低血糖的防御机制受损糖尿病患者的胰岛素水平并不随葡萄糖水平的下降而下降（外源性胰岛素或促泌剂）1型糖尿病患者及晚期的2型糖尿病患者丧失了低血糖时胰腺细胞胰高血糖素分泌的能力糖
10、尿病患者在病情进展过程中发生肾上腺和自主神经系统的低血糖反应缺陷生长激素和皮质醇缺陷也与低血糖发生相关Joslin,糖尿病学，P6951 1型糖尿病对低血糖的防御反应减弱型糖尿病对低血糖的防御反应减弱1型糖尿病型糖尿病细胞对低血糖的胰高血糖素分泌反应不可逆性丧失肾上腺素肾上腺素症状症状时间（分钟）时间（分钟）0306090120血血糖糖（mg/dL)405060708090Banting Modal for Scientific Achievement.Robert S Sherwin.67th ADA.2007 1 1型糖尿病：胰岛素强化治疗会弱化患者对低血型糖尿病：胰岛素强化治疗会弱化患者
11、对低血糖的防御能力（糖的防御能力（阈值降低阈值降低）肾上腺素肾上腺素症状症状时间（分钟）时间（分钟）0306090120血血糖糖（mg/dL)405060708090低血糖损害低血糖损害1 1型糖尿病患者对低血糖型糖尿病患者对低血糖的防御反应机制的防御反应机制强化治疗患者肾上腺素对低血糖的反调节作用受损低血糖复发风险显著增加多次低血糖发作进一步降低患者对下一次低血糖的反调节作用（下降50以上）低血糖相关的自主低血糖相关的自主神经功能衰竭神经功能衰竭（HAAF）前次低血糖前次低血糖拮抗调节激素拮抗调节激素反应的血糖水平降低反应的血糖水平降低Heller&Cryer Diabetes.1991严重
12、低血糖严重低血糖未察觉低血糖未察觉低血糖恶性循环：低血糖与恶性循环：低血糖与HAAFHAAFHAAF：低血糖相关的自主神经功能衰竭先前低血糖的程度越严重，对下一次低血糖先前低血糖的程度越严重，对下一次低血糖的反调节作用受损越明显的反调节作用受损越明显2 2型糖尿病：型糖尿病：同样存在低血糖防御机制受损现象同样存在低血糖防御机制受损现象2型糖尿病胰高血糖素对血糖降低的反应下降对低血糖产生自发性和症状性反应的血糖阈值同样受先前低血糖的影响而降低因此，尽管程度上有所不同，2型糖尿病患者同样存在低血糖反复发作的恶性循环Briscoe,V.J.,Davis,S.Diabetes,2006;24(3):1
13、15-21.自主神经症状神经组织糖缺乏症状头晕混乱认知障碍讲话困难无法集中注意力肌肉颤抖心悸焦虑出汗饥饿感等低血糖的临床表现低血糖的临床表现Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.夜间低血糖夜间低血糖成人及儿童糖尿病患者夜间皆可发生生化性低血糖，且非常频繁而且通常可维持数小时而不惊醒患者夜间低血糖可以导致患者猝死若睡前血糖水平低于6.0mmol/L，则有可能需睡前加餐低血糖的一些特殊表现低血糖的一些特殊表现“Somogyi”现象：患者现象：患者夜间发生低血糖后夜间发生低血糖后,第二天早第二天早晨出现严重高血糖。晨出现严重高血
14、糖。原因：低血糖后原因：低血糖后拮抗激素分泌增多，从而使患者出拮抗激素分泌增多，从而使患者出现现“反弹反弹”性高血糖性高血糖糖尿病性反应性低血糖糖尿病性反应性低血糖：多见于：多见于2 2型糖尿病早期。型糖尿病早期。原因：原因：细胞早期分泌反应迟钝，因而血糖增加与所细胞早期分泌反应迟钝，因而血糖增加与所致胰岛素增加不同步致胰岛素增加不同步低血糖的一些特殊表现低血糖的一些特殊表现黎明现象与Somogyi现象睡眠期间分泌大量生长激素及其他拮抗激素导致早晨空腹高血糖夜间低血糖，并造成早夜间低血糖，并造成早晨反应性高血糖晨反应性高血糖10pm12am2am4am6am8am正常血糖水平正常血糖水平血糖水
15、平血糖水平黎明现象黎明现象Somogyi现现象象又称未感知低血糖又称未感知低血糖(hypoglycemia unaware)定义：定义：指未出现自主神经兴奋症状的低血糖，随后可能发生严重指未出现自主神经兴奋症状的低血糖，随后可能发生严重低血糖，与低血糖相关自主神经衰竭（低血糖，与低血糖相关自主神经衰竭（HAAF）有关有关胰岛素分泌严重障碍的胰岛素分泌严重障碍的 DM降糖治疗引起的低血糖常表现为无症降糖治疗引起的低血糖常表现为无症状低血糖，由先前反复发生低血糖所致状低血糖，由先前反复发生低血糖所致无症状低血糖无症状低血糖低血糖的一些特殊表现清醒时无症状清醒时无症状低血糖低血糖清醒时有症状清醒时有
16、症状低血糖低血糖睡眠无症状低血糖睡眠无症状低血糖对低血糖惧怕超越了对长期慢性并发症的恐惧Ba Modal for Scientific Achievement.Robert S Sherwin.67th ADA.2007 大部分糖尿病患者大部分糖尿病患者低血糖的发生都是未感知的低血糖的发生都是未感知的DCCT研究内源性胰岛素分泌调节机制受损胰升糖素反应对低血糖反应缺陷交感神经肾上腺素对低血糖反应缺陷，低血糖阈值下调无症状低血糖无症状低血糖的可能机制的可能机制CGMSCGMS：糖尿病患者的夜间未感知低血糖糖尿病患者的夜间未感知低血糖3:006:009:0012:0015:0018:0021:00
17、05.611.116.7时间时间血血糖糖（mmol/dL)时间时间（mmolmmol/L)/L)200620069 911112006-9-122006-9-122006-9-132006-9-132006-9-142006-9-142006-9-152006-9-15平均值平均值7.57.55.25.26.36.35.55.55.95.9最小最大值最小最大值2.2-15.02.2-15.02.2-12.42.2-12.42.2-13.32.2-13.32.2-13.82.2-13.82.2-15.02.2-15.0标准差标准差3.63.62.52.53.03.03.03.03.03.0DCC
18、TDCCT所有低血糖事件中所有低血糖事件中:一半都是在患者睡眠中发生的，且均未察一半都是在患者睡眠中发生的，且均未察另一半在清醒状态，但仍有一半患者未察觉另一半在清醒状态，但仍有一半患者未察觉研究研究发现发现:未感知低血糖与夜未感知低血糖与夜间间自主神自主神经经的的兴奋兴奋性降低有性降低有关！关！“睡眠睡眠”与未感知低血糖与未感知低血糖所以睡眠时更容易发生未感知低血糖！所以睡眠时更容易发生未感知低血糖！T2DMT2DM：夜间未感知低血糖（夜间未感知低血糖（CGMSCGMS）3:006:009:0012:0015:0018:0021:0005.611.116.7血血糖糖（mmol/dL)22.2
19、研究发现：在已有葡萄糖调节障碍，和交感神经-肾上腺髓质反应缺陷的情况下，大量运动有可能促进HAAF患者发生未感知低血糖！运动可以增加胰岛素敏感性，减少血去甲肾上腺素、肾上腺素和胰高糖素水平，增加发生低血糖危险！所以运动更容易发生未感知低血糖！所以运动更容易发生未感知低血糖！“运动运动”与未感知低血糖与未感知低血糖-5,0-5,00,00,05,05,010,010,015,015,020,020,012:0012:004:004:008:008:0012:0012:004:004:008:00 PM8:00 PM12:00 AM12:00 AM3,2 mmol/l3,2 mmol/l运动运动T
20、2DMT2DM：运动后未感知低血糖运动后未感知低血糖T1DMT2DMSH发生率发生率6倍倍3.53.02.52.01.51.00.50SH发生率发生率9倍倍3.53.02.52.01.51.00.50事件事件/病人病人/年年事件事件/病人病人/年年有感知的低血糖有感知的低血糖无症状的低血糖无症状的低血糖有感知的低血糖有感知的低血糖无症状的低血糖无症状的低血糖1.Gold A.E.et al.Diabetes Care 17:697-703,1994 2.Henderson J.N.et al.Diabetic Med 20；1016-1012,2003未感知低血糖增加了未感知低血糖增加了严重低
21、血糖严重低血糖(SH)(SH)的发生危险的发生危险2.830.480.222.151型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖1心血管系统神经系统其它：眼睛、肾脏社会活动（学习、就业等）低血糖的危害低血糖的危害1.Mohammad Diabetes,2001;19(4):161-7.以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究Fisman EZ,et al.European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004,11:135143.低血糖患者各种死亡率均偏高低血糖患者各种死亡率均偏高*P0.02 *P6h 永久性脑
22、损害低血糖影响大脑功能低血糖影响大脑功能廖二元 内分泌学 2001:1639低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平，加剧缺血视网膜的损伤严重低血糖可出现眼压突然下降，引起动脉破裂、出血低血糖对眼的影响低血糖对眼的影响急性低血糖减少约22的肾血流降低19的肾小球滤过率，加剧肾脏损害低血糖的程度和危险因素的多少还影响慢性肾功能衰竭患者死亡率低血糖对肾脏的影响低血糖对肾脏的影响内内 容容低血糖作为一个临床事件的重要性被低估低血糖的背景知识低血糖的防治策略诊诊 断断出现与低血浆葡萄糖浓度相符合的症状和（或）体征确切的低血浆葡萄糖浓度血浆葡萄糖浓度恢复后症状、体征迅速缓解用于诊断低血糖症的用于诊断低血糖症的
23、WippleWipple三联征三联征ADA,Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes,diabetes care,2005,28(5):1245-1249 急性低血糖症的临床分级急性低血糖症的临床分级轻度轻度 有症状，可自行处理，不影响生活有症状，可自行处理，不影响生活中度中度 有症状，可自行处理，明显影响生活有症状，可自行处理，明显影响生活重度重度 经常（并非总是）无症状，但病人由于认知受损不能自行处理经常（并非总是）无症状，但病人由于认知受损不能自行处理（通常省去对生活影响的评估，只剩下轻度和重度）（通常省去对生活影响的评估，只剩下轻度
24、和重度）1 1、需要他人帮助，但不需要肠外治疗、需要他人帮助，但不需要肠外治疗2 2、需要肠外治疗（肌注胰高血糖素或静注葡萄糖）、需要肠外治疗（肌注胰高血糖素或静注葡萄糖）3 3、合并昏迷或抽搐、合并昏迷或抽搐Joslin,糖尿病学，P694低血糖低血糖的治疗的治疗口服葡萄糖(20-30g)口服蔗糖进食物患者有意识患者有意识静脉输注葡萄糖(如30-50ml 50%葡萄糖)1mg 胰高糖素肌注或者皮 下注射患者无意识障碍患者无意识障碍每15-20分钟检查一次血糖水平确定低血糖恢复情况静脉注射5%或者10%的葡萄糖，加用糖皮质激素未见恢复未见恢复了解发生低血糖的原因对患者实施糖尿病教育建议患者注意
25、经常进行血糖监 测，以避免低血糖再次发生低血糖恢复低血糖恢复胶质的口服葡萄糖通常对缓解低血糖无效如果短期重复使用胰高糖素有可能使之失效磺脲类降糖药物引起低血糖时，小心使用胰高血糖素磺脲类降糖药物引起的低血糖持续时间较长注意注意减少低血糖事件的策略减少低血糖事件的策略经常监测血糖水平，必要时可进行持续血糖监测加强患者教育等合理选择使用降糖药物,2001;19(4):161-7.使用符合生理性胰岛素分泌模式的胰岛素替代方案生理性的胰岛素分泌生理性的胰岛素分泌胰岛素胰岛素(mU/L)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00时时 间间正常游离胰岛素正常游离胰岛素(平均平均)进进餐餐进进餐餐进进餐餐符合生理需要的胰岛素治疗方案符合生理需要的胰岛素治疗方案胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌基础基础餐时胰岛素餐时胰岛素McCall AL.In:Leahy JL,C时间时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求基础胰岛素需求餐时胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224胰岛素水 平(mU/L)谢谢 谢谢