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1、肿瘤遗传肿瘤遗传Cancer genetics肿瘤的概念肿瘤的概念由一群由一群生长失去正常调控生长失去正常调控的细胞形成的细胞形成的瘤的瘤;通常由一个通常由一个累积多种基因突变累积多种基因突变的体细的体细胞增殖而来胞增殖而来;原位生长原位生长组织损伤和器官衰竭组织损伤和器官衰竭;转移转移 肿瘤的发生是由肿瘤的发生是由遗传因素遗传因素和和环境因素环境因素共同作用的结果，共同作用的结果，外因通过内因起作用，肿瘤外因通过内因起作用，肿瘤是体细胞遗传病。是体细胞遗传病。第一节第一节 细胞癌变的基础细胞癌变的基础遗传变异遗传变异一、染色体变异与癌变一、染色体变异与癌变1.肿瘤中特异的染色体重排断裂点肿瘤
2、中特异的染色体重排断裂点癌断点癌断点标记染色体标记染色体(marker chromosome)(marker chromosome):染色体的畸变与某种疾病（肿瘤）有特定染色体的畸变与某种疾病（肿瘤）有特定的联系，在肿瘤中稳定遗传的，具有特殊结的联系，在肿瘤中稳定遗传的，具有特殊结构的畸变染色体称为标记染色体。如在慢性构的畸变染色体称为标记染色体。如在慢性粒细胞性白血病人中发现的粒细胞性白血病人中发现的PhPh1 1小体小体（Philadelphia chromosome)Philadelphia chromosome)。2.2.脆性部位（脆性部位（fragile site)fragile s
3、ite)中期分裂相染色体的某些部位频繁地出现中期分裂相染色体的某些部位频繁地出现断裂、裂隙或三射体。断裂、裂隙或三射体。某些脆性位点的表达与肿瘤发生相关。如某些脆性位点的表达与肿瘤发生相关。如在结肠腺癌细胞中发现在结肠腺癌细胞中发现8q228q22和和16q2216q22缺失，缺失，而在患者淋巴细胞中发现该部位的脆性频而在患者淋巴细胞中发现该部位的脆性频率升高。率升高。约半数约半数miRNAmiRNA基因与脆性部位同位或者相邻，基因与脆性部位同位或者相邻，直接或间接参与细胞癌变。直接或间接参与细胞癌变。Brca2 mutant cell二二、癌基因、癌基因(oncogene)一段能引起细胞恶性
4、转化的核苷酸顺序。一段能引起细胞恶性转化的核苷酸顺序。1、病毒癌基因、病毒癌基因(v-onc)和细胞癌基因和细胞癌基因(c-onc)1）癌基因的发现）癌基因的发现:Peyton Rous(1910)鸡肉瘤的无细胞抽提液鸡肉瘤的无细胞抽提液 健康鸡健康鸡 诱发肉瘤诱发肉瘤致癌病毒：致癌病毒：Rous Sacoma Virus(RSV)RNA(病毒病毒)DNA(病毒病毒)DNA(宿主宿主)病毒病毒 mRNA(病毒病毒)+病毒蛋白病毒蛋白2）病毒癌基因的结构及作用）病毒癌基因的结构及作用癌基因（癌基因（oncogene）：能将正常细胞转化为：能将正常细胞转化为肿瘤细胞的基因。癌基因表达的蛋白质称肿瘤
5、细胞的基因。癌基因表达的蛋白质称癌蛋白癌蛋白(oncoprotein)原癌基因（原癌基因（proto-oncogene）:一种正常的一种正常的细胞内基因，当受到细胞内基因，当受到DNA损伤或病毒基因损伤或病毒基因组的诱导时能变成癌基因。即没有激活的组的诱导时能变成癌基因。即没有激活的癌基因。癌基因。人类细胞癌基因的编码蛋白质的功能人类细胞癌基因的编码蛋白质的功能3 3）病毒癌基因和细胞癌基因之间的联系）病毒癌基因和细胞癌基因之间的联系 v-onc c-onc 结构结构 无内含子无内含子 有内含子有内含子 功能功能 非病毒的生长、非病毒的生长、细胞正常生长分化细胞正常生长分化 繁殖所必需繁殖所必
6、需,绝对必需绝对必需,无致癌无致癌 有急性致癌作用。有急性致癌作用。作用。作用。联系联系 病毒癌基因来自细胞癌基因病毒癌基因来自细胞癌基因2、癌基因的分类与命名、癌基因的分类与命名癌基因根据其产物及功能的不同大致可癌基因根据其产物及功能的不同大致可分为四类：分为四类：src族：产物为酪氨酸激酶及激酶抑制因子族：产物为酪氨酸激酶及激酶抑制因子ras族：产生能与族：产生能与GTP结合的蛋白激酶结合的蛋白激酶myc族：产生能核族：产生能核DNA结合的核内蛋白，结合的核内蛋白，多为复制转录因子多为复制转录因子sis族：产物为生长因子或生长因子受体族：产物为生长因子或生长因子受体3、原癌基因的激活、原癌
7、基因的激活1）点突变）点突变(point mutation)点突变对细胞癌变有始动作用，但肿瘤发生还点突变对细胞癌变有始动作用，但肿瘤发生还需要其他遗传损伤或相关基因参与。需要其他遗传损伤或相关基因参与。2）转位激活）转位激活(transposition activation)（1）基因激活：）基因激活：Burkitt淋巴瘤淋巴瘤（2）基因融合）基因融合：慢性粒细胞性慢性粒细胞性白血病白血病(CML)3)基因扩增基因扩增(gene amplificatioin)双微体双微体是指扩增片断游是指扩增片断游是指扩增片断游是指扩增片断游离于染色体外离于染色体外离于染色体外离于染色体外,可见为双球形可见
8、为双球形可见为双球形可见为双球形小体小体小体小体,也叫点状假染色体也叫点状假染色体也叫点状假染色体也叫点状假染色体 均质染色区均质染色区是指扩增是指扩增是指扩增是指扩增的的的的DNADNA片断位于染色体内，片断位于染色体内，片断位于染色体内，片断位于染色体内，形成大段的基因组区域，染形成大段的基因组区域，染形成大段的基因组区域，染形成大段的基因组区域，染色体显带染色时在正常区带色体显带染色时在正常区带色体显带染色时在正常区带色体显带染色时在正常区带之外的一段均匀染色区域之外的一段均匀染色区域之外的一段均匀染色区域之外的一段均匀染色区域Double minute of Her2/Neu in m
9、ouse breast cancer cell多见于癌肿的发展阶段，而少见与始动阶段多见于癌肿的发展阶段，而少见与始动阶段4、癌基因的协同作用、癌基因的协同作用三、肿瘤抑制基因（抑癌基因）三、肿瘤抑制基因（抑癌基因）(tumor supressor gene,TSG)1、视网膜母细胞瘤杂合性丢失、视网膜母细胞瘤杂合性丢失(loss of heterozygosity,LOH)和隐性致癌机制和隐性致癌机制 遗传型遗传型(双侧双侧)散发型散发型(单侧单侧)缺失型缺失型 体细胞体细胞 Rb/rb Rb/Rb Rb/-肿瘤细胞肿瘤细胞 rb/rb或或rb/-rb/rb或或rb/-rb/-或或-/-视网
10、膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（retinoblastoma)是儿童最常见的球内恶性肿瘤。多在是儿童最常见的球内恶性肿瘤。多在3岁岁以前即出现症状。肿瘤呈多中心生长，每只以前即出现症状。肿瘤呈多中心生长，每只眼内可有眼内可有35个小肿瘤生长，个小肿瘤生长，40的病例是的病例是双侧发病，呈双侧发病，呈AD遗传。遗传。【临床表现临床表现】白色瞳孔、斜视、青光眼或失明白色瞳孔、斜视、青光眼或失明单侧性和双侧性两种。约单侧性和双侧性两种。约40%40%患者为遗患者为遗传型，呈传型，呈ADAD遗传。遗传。遗传型患者发病较早，且多为双侧受遗传型患者发病较早，且多为双侧受累。累。RBRB位于位于13q14.1,
11、mRNA 7.5kb,110kD13q14.1,mRNA 7.5kb,110kD视网膜母细胞瘤的典型家系视网膜母细胞瘤的典型家系2、肿瘤抑制基因分子遗传学研究、肿瘤抑制基因分子遗传学研究1)Rb基因基因Rb基因分子较大，约基因分子较大，约180kb,17个外显子，个外显子，其中其中1317外显子易重组，其外显子易重组，其mRNA长长仅仅4.7kb，蛋白质产物位，蛋白质产物位110KD，是一种，是一种能与能与DNA结合的核蛋白。结合的核蛋白。p110通过去磷酸化激通过去磷酸化激活，继而与另一转录活，继而与另一转录因子因子E2F结合使之失结合使之失活，从而使细胞停留活，从而使细胞停留于于Go期，抑
12、制细胞期，抑制细胞增殖。而磷酸化使增殖。而磷酸化使p110失活，失去抑制失活，失去抑制细胞增殖的能力。因细胞增殖的能力。因此，此，Rb蛋白被认为蛋白被认为使细胞增殖的负调节使细胞增殖的负调节因子。因子。p110还能与一些肿瘤还能与一些肿瘤抗原结合成复合物而抗原结合成复合物而失活。失活。2）p53基因基因 全长全长20kb，由，由11个外显子组成，定位于个外显子组成，定位于17p13，编码，编码393个氨基酸残基的肽链。个氨基酸残基的肽链。50以上的肿瘤患者，此基因都发生突变以上的肿瘤患者，此基因都发生突变或者缺失。或者缺失。是维持细胞正常生长所必须的重要物质，是维持细胞正常生长所必须的重要物质
13、，与基因转录，受损与基因转录，受损DNA的修复，细胞周期的的修复，细胞周期的调控，基因组的稳定性，染色体的分离，细调控，基因组的稳定性，染色体的分离，细胞凋亡都密切相关。胞凋亡都密切相关。癌家族癌家族(cancer family)癌家族综合征癌家族综合征II型型特点：特点：（1）人体各部位均可发生）人体各部位均可发生（2）家族中发病率高）家族中发病率高（3）发病年龄早）发病年龄早（4）AD遗传遗传原癌基因与肿瘤抑制基因的比较原癌基因与肿瘤抑制基因的比较四、基因组稳定性变异四、基因组稳定性变异 是近年来发现的区别于原癌基因和是近年来发现的区别于原癌基因和肿瘤抑制基因的一类遗传损伤，是由肿瘤抑制基
14、因的一类遗传损伤，是由于细胞内于细胞内DNADNA复制错配修复系统的缺复制错配修复系统的缺陷引起的基因组不稳定。陷引起的基因组不稳定。(MSI)(MSI)(LOH)(LOH)(MSI)五、五、microRNA与细胞癌变与细胞癌变肿瘤发生过程中除了上述遗传变异外，肿瘤发生过程中除了上述遗传变异外，有一些非编码基因转录的调控性小有一些非编码基因转录的调控性小RNA(microRNA,miRNA)也参与了细胞癌变的也参与了细胞癌变的过程。过程。miRNA多数由多数由18-25bp组成，可诱导目组成，可诱导目标标mRNA降解或者组织其翻译。降解或者组织其翻译。研究发现约有研究发现约有10%miRNA基
15、因在细胞基因在细胞癌变时有过量表达或缺失和下调。癌变时有过量表达或缺失和下调。第二节第二节 肿瘤相关的肿瘤相关的信号传导通路信号传导通路 癌基因和肿瘤抑制基因都是通过影响癌基因和肿瘤抑制基因都是通过影响细胞周期，导致细胞分裂失控出现癌性细胞周期，导致细胞分裂失控出现癌性增殖。细胞周期调控的基本途径是细胞增殖。细胞周期调控的基本途径是细胞信号传导系统。信号传导系统。第三节第三节 癌肿发生的遗传学说癌肿发生的遗传学说（一）癌肿的单克隆起源（一）癌肿的单克隆起源（二）细胞调亡学说（二）细胞调亡学说（三）癌肿发生的多步骤遗传损伤学说（三）癌肿发生的多步骤遗传损伤学说（一）癌肿的单克隆起源（一）癌肿的单
16、克隆起源癌肿组织是单细胞起源的，即癌肿组织是单细胞起源的，即肿瘤的单克隆性肿瘤的单克隆性(monoclonality)1、在在G-6-PD缺乏症杂合子女性癌肿患者中的缺乏症杂合子女性癌肿患者中的分析表明，癌肿细胞只表达分析表明，癌肿细胞只表达G-6-PD等位基等位基因中的一个，而不是二个都表达。因中的一个，而不是二个都表达。2、在、在B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤Ig基因的分析中，癌肿细胞基因的分析中，癌肿细胞的重组的重组Ig只显示一条同一的重组带。只显示一条同一的重组带。3、慢性粒细胞性白血病病人恶变细胞均带有、慢性粒细胞性白血病病人恶变细胞均带有特异的特异的Ph1染色体染色体（二）细胞凋亡学说（二
17、）细胞凋亡学说细胞凋亡机制是生物体清除衰老细胞及病损细细胞凋亡机制是生物体清除衰老细胞及病损细胞的自我保护机制，能自主调控细胞的凋亡，胞的自我保护机制，能自主调控细胞的凋亡，它不同于细胞坏死，不会引起炎症。它不同于细胞坏死，不会引起炎症。凋亡学说认为细胞转化癌变是细胞凋亡调控机凋亡学说认为细胞转化癌变是细胞凋亡调控机制紊乱引发的，主要表现为凋亡抑制，细胞制紊乱引发的，主要表现为凋亡抑制，细胞分裂增殖能力增强引起细胞癌变。分裂增殖能力增强引起细胞癌变。1、Knudson两次击中学说两次击中学说无论是遗传性癌肿还是散发性癌肿的发生无论是遗传性癌肿还是散发性癌肿的发生均需二次或二次以上的突变。均需二
18、次或二次以上的突变。遗传性癌肿：第一次突变发生在生殖细胞，遗传性癌肿：第一次突变发生在生殖细胞，或由亲代遗传而来。或由亲代遗传而来。第二次突变发生于体细胞中，第二次突变发生于体细胞中，从而使细胞癌变。从而使细胞癌变。散发性癌肿：两次突变均发生在体细胞中。散发性癌肿：两次突变均发生在体细胞中。（三）癌肿发生的多步骤遗传损伤学说（三）癌肿发生的多步骤遗传损伤学说2、肿瘤发生的多步骤损伤学说、肿瘤发生的多步骤损伤学说肿瘤遗传的基础肿瘤遗传的基础1.染色体不稳定，如断裂、脆性、易位、缺染色体不稳定，如断裂、脆性、易位、缺失失癌变的前奏，提高细胞癌变易感性癌变的前奏，提高细胞癌变易感性2.原癌基因的激活
19、原癌基因的激活3.TSG的杂合性丢失的杂合性丢失4.DNA修复系统缺陷修复系统缺陷5.环境因素的影响及其他环境因素的影响及其他细胞转化并开始癌变细胞转化并开始癌变第四节第四节 遗传性癌前病变遗传性癌前病变一、染色体病的癌变倾向一、染色体病的癌变倾向Down综合征患者急性淋巴细胞性白血病的综合征患者急性淋巴细胞性白血病的发病率高达发病率高达1/95（群体发病率为（群体发病率为1/3 000）Klinefelter综合征病人易继发乳房癌或性综合征病人易继发乳房癌或性腺母细胞瘤腺母细胞瘤Turner综合征病人的条索状卵巢倾向于恶综合征病人的条索状卵巢倾向于恶变为卵巢癌变为卵巢癌二、二、单基因单基因病
20、的癌变倾向病的癌变倾向(1)家族性腺瘤样息肉家族性腺瘤样息肉(familial adnomatous polyposis,FAP)呈呈AD遗传遗传发病率为发病率为1/8000，结直肠广泛密集分布腺瘤性息肉，在西结直肠广泛密集分布腺瘤性息肉，在西方，方，1%恶变为腺癌。恶变为腺癌。基因基因APC定位于定位于5q21，其产物参与细胞，其产物参与细胞连接、细胞周期调控及转录调控。连接、细胞周期调控及转录调控。（2）I型神经纤维瘤病（型神经纤维瘤病（NF1）AD遗传病遗传病,1862,von Recklinghausen；发病率为发病率为1/3500；90%患者皮肤多发浅褐色患者皮肤多发浅褐色“巧克力
21、斑巧克力斑”；儿童期即可出现良性神经纤维瘤，多见儿童期即可出现良性神经纤维瘤，多见于躯干，可波及四肢，且随着年龄而增于躯干，可波及四肢，且随着年龄而增大和增加，易恶变；大和增加，易恶变；NF1位于位于17q11.2，1990年被克隆。年被克隆。在在I型神经纤维瘤病中型神经纤维瘤病中LOH（3）着色性干皮病）着色性干皮病(XP)AR致死性遗传病；致死性遗传病；对紫外线敏感；对紫外线敏感；皮肤易发生色素沉皮肤易发生色素沉着、红斑、水疱；着、红斑、水疱；常恶化为鳞状上皮常恶化为鳞状上皮癌、黑色素瘤、皮癌、黑色素瘤、皮肤基底细胞癌及白肤基底细胞癌及白血病；血病；肿瘤发生比正常人肿瘤发生比正常人群高群高
22、1000倍；倍；XPA-9q22.3,XPC-3q25,核苷酸切除修复核苷酸切除修复(NER）系统损伤或突变。）系统损伤或突变。NER由一系列酶组由一系列酶组成成(XPA-XPG)，任何一种酶突变都可诱发疾病。，任何一种酶突变都可诱发疾病。（4 4）BloomBloom综合征综合征ARAR遗传病遗传病;身材矮小伴免疫功能缺陷身材矮小伴免疫功能缺陷;因毛细血管扩张而对光敏感，脸部出现红斑因毛细血管扩张而对光敏感，脸部出现红斑;肿瘤易感性升高易并发淋巴瘤、白血病和子宫肿瘤易感性升高易并发淋巴瘤、白血病和子宫颈癌、胃肠道癌等。颈癌、胃肠道癌等。BLMBLM基因位于基因位于15q26.115q26.1
23、，编码，编码RecQ DNARecQ DNA解旋酶。解旋酶。突变导致不能修复在突变导致不能修复在DNADNA复制过程中出现的各种复制过程中出现的各种异常的异常的DNADNA结构，使染色体断裂、易位和姐妹染结构，使染色体断裂、易位和姐妹染色单体交换等染色体不稳定。色单体交换等染色体不稳定。5)5)乳腺癌乳腺癌 90%90%的乳腺癌起源于乳腺导管上皮，的乳腺癌起源于乳腺导管上皮，其主要危害是常常发生转移。其主要危害是常常发生转移。乳腺癌也可分为遗传型和散发型。乳腺癌也可分为遗传型和散发型。连锁分析发现连锁分析发现BRCA1BRCA1和和BRCA2BRCA2两个基因两个基因和乳腺癌的发生密切相关，可
24、能是肿瘤和乳腺癌的发生密切相关，可能是肿瘤抑制基因。抑制基因。BRCA1(Breast cancer predisposition gene 1),17q21,cDNA 7.8 kb,120kD40-50%乳腺癌家系易感性；乳腺癌家系易感性；40-50%卵巢癌发病风险卵巢癌发病风险BRCA2,13q12-1310%卵巢癌发病风险卵巢癌发病风险6%男性乳腺癌发病风险男性乳腺癌发病风险6 6）神经母细胞瘤）神经母细胞瘤 神经母细胞瘤是儿童时期常见的恶性肿瘤，神经母细胞瘤是儿童时期常见的恶性肿瘤，约约75%的患者在的患者在5岁以下发病，发病率大约岁以下发病，发病率大约110万，仅次于白血病和中枢神经
25、系统肿瘤。万，仅次于白血病和中枢神经系统肿瘤。75的患者肿瘤位于腹膜后，以肾上腺最多，其的患者肿瘤位于腹膜后，以肾上腺最多，其余发生在盆腔，纵隔和颈部等。某些患者有家余发生在盆腔，纵隔和颈部等。某些患者有家族倾向性，呈族倾向性，呈AD遗传，可有外显不全。原发于遗传，可有外显不全。原发于中枢神经系统的神经母细胞瘤极少见。中枢神经系统的神经母细胞瘤极少见。7 7）恶性黑素瘤）恶性黑素瘤 是表皮或粘膜的黑素细胞的恶性肿瘤是表皮或粘膜的黑素细胞的恶性肿瘤,恶性程恶性程度高度高,且易发生淋巴转移且易发生淋巴转移,预后不良。可分为遗传预后不良。可分为遗传型和非遗传型，遗传型患者发病早，原发病灶型和非遗传型，遗传型患者发病早，原发病灶呈多发性，但存活率相对较高。呈多发性，但存活率相对较高。3、多基因遗传的癌肿、多基因遗传的癌肿 许多实体瘤均符合多基因遗传的许多实体瘤均符合多基因遗传的特点。特点。江苏启东地区肝癌的遗传度（一级江苏启东地区肝癌的遗传度（一级亲）达亲）达53.08%乳房癌：母亲和女儿均于绝经期前乳房癌：母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳房癌者，其一级亲属再发患双侧乳房癌者，其一级亲属再发风险将高达风险将高达40-60%