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1、-精品文档-仅供参考学习第 1 页 注射剂生产车间工程设计 最终灭菌小容量注射剂车间 GMP 设计 (1)最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤，按工艺设备的不同型式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种，其流程及环境区域划分（见图 A B）。关于水针各单机设备和联动机组设备的具体内-精品文档-仅供参考学习第 2 页 容详见前。(2)按照 GMP 的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域：一般生产区、10 万级洁净区、1 万级洁净区。一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；10 万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的
2、洗烘、工作服的洗涤等；1 万级洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部 100 级层流。洁净级别高的区域相对于洁净级别低的区域要保持510Pa的正压差。如工艺无特殊要求，一般洁净区温度为 1826，相对湿度为 4565。各工序需安装紫外线灯。(3)车间设计要贯彻人、物流分开的原则。人员在进入各个级别的生产车间时，要先更衣，不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。生产区要严格按照生产工艺流程布置，各个级别相同的生产区相对集中，洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间，使物料传递路线尽量短捷、顺畅。物流路线的一条线是原辅料，物料经过外清处理，进行浓配、稀配；另一条线是安瓿瓶，安瓿经过外清处
3、理后，进入洗灌封联动线清洗、烘干两条线汇聚于灌封工序。-精品文档-仅供参考学习第 3 页 灌封后的安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查，最后外包成整个生产过程。具体进出水针车间 的 人 流、物 流 路 线（见 图）所 示。(4)辅助用房的合理设置是制剂车间 GMP没计的一个重要环节。厂房内设置与生产规模相适应的原、辅材料，半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区；贮料称量室，并且要有利于包括空调风管在内的公用管线的布置。(5)水针生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板，墙与-精品文档-
4、仅供参考学习第 4 页 墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理，不得留有死角。(6)水针生产车间需要排热、排湿房间有浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室等，灭菌检漏需考虑通风。公用工程包括给排水、供气、供热、强弱电、制冷通风、采暖等专业设汁应符合 GMP 原则。车间设计举例图 车间设计举例图是水针生产联动机组工艺车间布置图采用浓配加稀配的配料方式，具体布置（见图）。水针单机生产工艺车间布置图（见图），整体布局为一拖二型，即共用瓶子的粗、精洗工序，再分成两套灌封系统，适合多品种小批量生产。配料采用一次配制的方式。具体布置如图 7.23 所示。最终灭菌大容量注射剂(大输液)车
5、间 相关链结：大输液配置系统工艺流程图 大输液生产车间设计一般性要点：最终灭菌大容量注射剂工艺流程 (1)掌握大输液的生产工艺是车间设计的关键，盛装输液的容器有玻璃瓶、聚乙烯塑料瓶、-精品文档-仅供参考学习第 5 页 复合膜等，包装容器不同其生产工艺也有差异，复合膜、玻璃瓶、塑料容器的输液工艺流程及环境 区 域 划 分 分 别（见 图 A B C）。-精品文档-仅供参考学习第 6 页-精品文档-仅供参考学习第 7 页 无论何种包装容器其生产过程一般包括原辅料的准备、浓配、稀配、包材处理(瓶外洗、粗洗、精洗等)、灌封、灭菌、灯检、包装等工序。(2)设计时要分区明确，按照 GMP 规定，由大输液生
6、产工艺流程及环境区域划分示意图可知，大输液生产分为一般生产区、10 万级洁净区、1 万级及局部 100 级洁净区。一般生产区包-精品文档-仅供参考学习第 8 页 括瓶外洗、粒子处理、灭菌、灯检、包装等；10万级洁净区包括原辅料称配、浓配、瓶粗洗、轧盖等；1 万级洁净区包括瓶精洗、稀配、灌封，其中瓶精洗后到灌封工序的暴露部分需百级层流保护。生产相联系的功能区要相互靠近，以达到物流顺畅、管线短捷，如物料流向：原辅料称配一浓配一稀配一灌封工序尽量靠近。车间设计时合理布置人、物流，要尽量避免人、物流的交叉。人流路线包括人员经过不同的更衣进入一般生产区、10 万级洁净区、l 万级洁净区，进出车间的物流一
7、般有以下几条：瓶子或粒子的进入、原辅料的进入、外包材的进入以及成品的出口。进出输液车间的人流、物流路线（见图）所示。-精品文档-仅供参考学习第 9 页 (3)熟练掌握工艺生产设备是设计好输液车间的关键，输液包装容器不同其生产工艺不同，导致其生产设备亦不同。即使是同一包装容器的输液，其生产线也有不同的选择，如玻璃瓶装输液的洗瓶工序有分粗洗、精洗的滚筒式洗瓶机和集粗、精洗于一体的箱式洗瓶机。工艺设备的差异，车间布置必然不同，目前的输液生产均采用联动线，为我国较为常用的玻璃瓶输液生产线。(4)合理布置好辅助用房。辅助用房是大输液车间生产质量保证和 GMP 认证的重要内容，辅助用房的布置是否得当是车间
8、设计成败的关-精品文档-仅供参考学习第 10 页 键。一般大输液生产车间的辅助用房包括万级工具清洗存放间、l0 万级工具清洗存放间、化验室、洗瓶水配制间、不合格晶存放间、洁具室等。大输液车间一般性技术要求：(1)大输液车间控制区包括 l0 万级洁净区、1 万级洁净区，1 万级环境下的局部 100 级层流，控制区温度为 1826，相对湿度为4565。各工序需安装紫外线灯。(2)洁净生产区一般高度为 27m 左右较为合适，上部吊顶内布置包括风管在内的各种管线加上考虑维修需要，吊顶内部高度需为 2.5m。(3)大输液生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板与墙、墙与地面、墙与吊
9、顶之间接缝处采用圆弧角处理，不得留有死角。(4)洁净生产区需用洁净地漏，百级区不得设置地漏。(5)浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室需排热、排湿。在塑料颗粒制瓶和制盖的过程中均产生较多热量，除采用低温水系统冷却外，空调系统应考虑相应的负荷，塑料颗粒的上料系统必须考虑除尘措施。洗瓶水-精品文档-仅供参考学习第 11 页 配制间要考虑防腐与通风。(6)纯化水和注射用水管道设计时要求65回路循环，管道安装坡度一般为 0.1一0.3(1一 3)，不锈钢材质。支管盲段长度不应超过循环主管管径的 6 倍。(7)不同环境区域要保持5lOPa的压差，1万级洁净区对10万级洁净区保持5lOPa的
10、正压，10 万级洁净区对一般生产区保持 5lOPa的正压。车间设计举例 玻璃瓶装大输液车间布置图（见图），选用粗精洗合一的箱式洗瓶机，具体布置见图。塑料瓶装大输液车间（见图）。选用塑料瓶二步法成型工艺，具体布置见图。无菌分装粉针剂车间 GMP 设计 针剂车间设计一般性要点：（1）粉针剂的生产工序包括：原辅料的擦洗消毒、西林瓶粗洗、精洗、灭菌干燥、胶塞处理及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、分装、轧盖、灯检、包装等步骤，按 GMP 规定其生产 Z 域空气洁净度级别分为 100 级、1 万级和 10 万级。其中无菌分装、西林瓶出隧道烘箱、胶塞出灭菌柜及其存放-精品文档-仅供参考学习第 12 页 等工序需要局部
11、 100 级层流保护，原辅料的擦洗消毒、瓶塞精洗、瓶塞干燥灭菌为 1 万级，瓶塞粗洗、轧盖为 10 万级环境。其工艺流程图及环境区域划分见图 7 （2）车间设计要做到人、物流分开的原则，按照工艺流向及生产工序的相关性，有机地将不同洁净要求的功能区布置在一起，使物料流短捷、顺畅。粉针剂车间的物流基本上有以下几种：原辅料、西林瓶、胶塞、铝盖、外包材及成品出车间。进入车间的人员必须经过不同程度的更衣分别进入 1 万级和 10 万级洁净区。进出粉针剂车 间 人、物 流 路 线（见 图）所 示。（3）车间设置净化空调和舒适性空调系统能有效控制温、湿度；并能确保培养室的温、湿度要求；若无特殊工艺要求，控制
12、区温度为 18-精品文档-仅供参考学习第 13 页 26，相对湿度为 4565。各工序需安装紫外线灯灭菌。（4）车间内需要排热、排湿的工序一般有洗瓶区隧道烘箱灭菌间、洗胶塞铝盖间、胶塞灭菌间、工具清洗间、洁具室等。（5）级别不同洁净区之间保持 5 一 lOPa的正压差每个房间应有测压装置。如果是生产青霉素或其他高致敏性药品，分装室应保持相对负压。粉针剂车间设计举例 无菌分装粉针剂车间工艺布置图（见图）。该工艺选用联动线生产，瓶子的灭菌设备为远红外隧道烘箱，瓶子出隧道烘箱后即受到局部 100-精品文档-仅供参考学习第 14 页 级的层流保护。胶塞处理选用胶塞清洗灭菌一体化设备，出胶塞及胶塞的存放
13、设置 100 级层流保护。铝盖的处理另设一套人流通道，以避免人、物流之间有大的交叉。具体布置如图所示 干粉针剂车间 GMP 设计 冻干粉针剂车间设计一般性要点：（1）冻于粉针剂的生产工序包括：洗瓶及干燥灭菌、胶塞处理及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、分装加半塞、冻于、轧盖、包装等。按 GMP 规定其生产区域空气洁净度级别分为 100 级、1 万级和 10 万级。其中料液的无菌过滤、分装加半塞、冻干、净瓶塞存放为 100 级或 1 万级环境下的局部 100 级即为无菌作业区，配料、瓶塞精洗、瓶塞干燥灭菌为 1 万级，瓶塞粗洗、轧盖为 10 万级环境。其工艺流程图及环境区域划分见图 4u。（2）车间设汁力求
14、布局合理，遵循人、物流分开的原则，不交叉返流。进入车间的人员必须经过不同程度的净化程序分别进入 100 级、1万级和 l0 万级洁净区进入 100 级区的人员必须穿戴无菌工作服，洗涤灭菌后的无菌工作服在100 级层流保护下整理。无菌作业区的气压要高-精品文档-仅供参考学习第 15 页 于其也区域，应尽量把无菌作业区布置在车间的中心区域，这样有利于气压从较高的房间流向较低的房间。（3）辅助用房的布置要合理，清洁工具间、容器具清洗间宜设在无菌作业区外，非无菌工艺作业的岗位不能布置在无菌作业区内。物料或其他物品进入无菌作业区时，应没置供物料、物品消毒或灭菌用的灭菌室或灭菌设备。洗涤后的容器具应经过消
15、毒或灭菌处理方能进入无菌作业区。（4）车间设置净化空调和舒适性空调系统可有效控制温、湿度；并能确保培养室的温、湿度要求；控制区温度为 1826，相对湿度为4565。各工序需安装紫外线灯。（5）若有活菌培养如生物疫苗制品冻干车间，则要求将洁净区严格区分为活菌区与死菌区，并控制、处理好活菌区的空气排放及带有活菌的污水。（6）按照 GMP 的规则要求布置纯水及注射用水的管道。车间设计举例 生物疫苗制品冻干车间布置图（见图），-精品文档-仅供参考学习第 16 页 空调系统活菌隔离措施根据室内洁净级别和工作区域内是否与活菌接触，冻于生产车间设置三套空调系统，具体介绍如下。（1）10 万级净化空调系统。它
16、主要解决二更间、培养基的配制、培养基的灭菌以及无菌衣服的洗涤，系统回风，与活菌区保持 510Pa 的正压。（2）一万级净化空调系统。该区域为活菌区，它主要解决接种、菌种培养、菌体收集、高压灭活、瓶塞的洗涤灭菌、工具清洗存放、三更、缓冲的空调净化。该区域保持相对负压，空气全新风运行，排风系统的空气需经高效过滤器过滤，以防止活菌外逸。（3）一万级净化空调系统和百级净化空调-精品文档-仅供参考学习第 17 页 系统。主要解决净瓶塞的存放、配液、灌装加半塞、冻干、压塞和化验。该区域为死菌区，系统回风。除空调系统外，该车间在建筑密封性、纯化水、注射用水的管道布置、污物排放等方面的设计上也要有防止交叉污染的措施。该车间具体布置见图。