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1、贝那鲁肽注射液英文名：Benag lutide Injection汉语拼音：Bei na lu tai Zhu she ye【成份】活性成份：贝那鲁肽(重组人胰高血糖素类多肽-1(7-36)氨基酸序列 His-Ala-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-GIn-Ala-Ala-Lys-Glu Phe He - Ala Trp - Leu - Val-Lys-Gly-Arg分子式：Cl49H225N39O46分子量：3298.7辅料：甘露醇、丙二醇、苯酚(醋酸、醋酸钠、注射用水【性状】无色澄明液体。【适应症】本品用于成人2型糖尿
2、病患者控制血糖：适用于单用二甲双肌血糖控制不佳的患者。【规格】2.1ml : 4.2mg(42000U)【用法用量】本品的起始剂量为每次0.1mg(50ul)每日三次，餐前5分钟皮下注射，注射部位可选腹部、大腿或者 上臂。治疗2周后,剂量应增至每次0.2mg(100ul),每日三次。药品首次使用后，可在不高于25的室温 条件下保存7天。尚无本品静脉或肌肉注射的安全性和有效性资料。本品与贝那鲁肽注射系统配套使用。【不良反应】本品II期及III期临床试验中，受试者在原用二甲双服用法用量维持不变基础上合用谊生泰O.lmg和 0.2mg治疗12周，常见的不良反应为轻到中度恶心，症状的发生频率和严重程度
3、会随治疗时间的延长而 降低。使用本品发生低血糖的几率较低，与安慰剂类似。临床试验过程中未发现本品对血压及心率的影响。本 品其他不良反应还包括头晕、乏力、呕吐等。由于本品的体内起效和降解速度均较快，上述不良反应的发生 多在给药后30分钟内出现，约12小时内缓解。本品临床试验中观察到的主要不良反应见下表：身体系统/不良反应.发勺U频率.常见“(21%且10%).非常常见.，(210%)。代谢及营养类疾病.低血糖22厌食.，食欲下降.29神经系统疾病，.头晕.，a头痛.，2胃肠系统疾病，恶心/Xp呕吐，X-p全身性疾病及给药部位反应.乏力.，X-ax :治疗组发生率显著高于对照组:治疗组与对照组无显
4、著差异1.II期临床试验在II期临床试验中,有146例2型糖尿病患者接受本品治疗，分别有73例患者皮下注射本品O.lmg 或0.2mg ,每日三次。有71例患者接受每日三次的安慰剂治疗，所有患者二甲双服的用法用量不变，疗程 均为12周。以下为使用本品0.2mg ,每日三次，发生的非常常见(10%)的不良事件(括号内前一项为本品不良 事件发生率，后一项为安慰剂不良事件发生率1胃肠系统疾病：恶心(54.79% , 18.31% ),呕吐(13.70% , 4.23% )神经系统疾病：头晕(1233% ,2.82% )代谢及营养类疾病：食欲下降(10.96% , 8.45% 高脂血症(10.96%
5、, 12.68% )以下为使用本品0.2mg ,每日三次，发生的常见(%且 10% )的不良事件。胃肠系统疾病:腹泻(8.22% , 8.45% ),便秘(2.74% , 0% ),腹胀(1.37% , 0% )代谢及营养类疾病：低血糖(8.22% , 4.23% )肝胆系统疾病：肝功能异常(4.11% , 2.82% )全身性疾病及给药部位反应：乏力(2.74% , 0%)心脏器官疾病：心悸(1.37% , 0% )免疫系统疾病：过敏(137% , 0% )2.III期临床在ID期临床试验中，有346例2型糖尿病患者接受本品治疗，患者皮下注射本品0.2mg ,每日三次。有113例患者接受每日
6、三次的安慰剂治疗，所有患者二甲双服的用法用量不变，疗程均为12周。以下为使用本品0.2mg ,每日三次，发生的非常常见(210% )的不良事件(括号内前一项为本品不良 事件发生率，后一项为安慰剂不良事件发生率胃肠系统疾病：恶心(35.5% , 10.6% )神经系统疾病：头晕(14.5% , 7.1% )全身修病及给药部位反应：乏力(10.4% , 2.7%)以下为使用本品0.2mg ,每日三次，发生的常见(21%且 10% )的不良事件。胃肠系统疾病：呕吐(8.7% , 1.8% )，腹泻(43% , 5.3% )代谢及营养类疾病：高脂血症(7.5% ,5.3% 低血糖(5.8% ,7.1%
7、 食欲下降(5.5% , 3.5% 胆固醇升高(4.9% , 4.4% 血脂异常(3.2% , 3.5% 厌食(3.2% , 0% )神经系统疾病：头痛(4.3% , 0.9% )感染及侵染类疾病：上呼吸道感染(2.9% , 1.8% 1泌尿系感染(2.6% , 1.8%)全身械病及给药部位反应：头痛(2.0% , 0.9%)各类检查：甘油三脂升高(6.6% , 11.5% 尿酸升高(4.0% , 1,8% 1低密度脂蛋白升高(3.5% ,4.4% 转氨酶升高(2.6% , 5.3%)3.国外同类产品的不良反应情况据文献报道，国外同类产品大样本临床研究中主要的不良反应为恶心、腹泻、呕吐、彳氐血
8、糖、厌食等。 此外，还有少数急性胰腺炎及甲状腺相关的不良事件报道，在本品临床研究中虽未观察到，但使用过程中均 需加以注意。【禁忌】对本品所含任何成份过敏者禁用。【注意事项】1 .本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。2 .本品不得用于有甲状腺髓癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者 (MEN2).3 .暂无本品在充血性心力衰竭患者中的治疗经验。4 .在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于这些患者。5 .本品治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。6 .已经发现使用其他GLP-1类似物与发生胰腺炎风险
9、相关。7 .已经发现其他GLP-1类似物的临床试验报告了包括血降钙素升高、甲状腺肿和甲状腺肿瘤在内的 甲状腺不良事件，尤其是在之前患有甲状腺疾病的患者中。8 .尚未研究本品对驾驶和机械操作能力的影响。应告知患者在驾驶和操作机械时预防低血糖发生。9 .本品为无色澄明液体，当溶液颜色明显改变或有颗粒、浑浊时不得使用。【孕妇及哺乳期妇女用药】尚未确定本品在妊娠和哺学戚妇女中的安全性和有效性。【儿童用药】尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。【老年患者用药】3期临床研究中对40名6575岁的患者进行了研究，这些患者与年轻患者间没有观察到安全性或有 效性的差异。尚未进行75岁以上患者中的临床研究。【
10、药物过量】过量使用可能会增加恶心、呕吐等不良反应的发生率。如果发生药物过量，应当根据患者的临床体征和 症状采取适当的支持治疗。【临床试验】2期临床：本品进行了多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照n期临床研究，共入组217例2型糖尿病患者，评 价了贝那鲁肽的临床疗效与安全性,所有患者被随机分为三组，A组73例，皮下注射贝那鲁肤0.1mg;B组 73例，皮下注射贝那鲁肤0.2mg;c组71例，皮下注射安慰三组均每日三次给药，疗程为12周。各组基线及治疗12周后糖化血红蛋白（HbAlc ）如下表所示:组别全分析集(FAS)基线值(%)治疗笫12周()HbAlc降低值(%)安慰剂组8.06 1.408.
11、161.74-0.101.43O.lmg 组8.25 1.417.75 1.660.49 1.430.2mg 组8.21 1.397.691.730.52 1.41O.lmg和0.2mg剂量组第12周HbAlc (%)较治疗前分别降低0.49土 1.43% (P=0.0042)和 0.521.41% (PR.0029),而安慰剂组较治疗前升高 0.10 1.43% (P=0.5496).组间两两比较显示：O.lmg和0.2mg剂量组与安慰剂组均有显著差 异(P=0.0248 和 P-O.O138).3期临床：本品进行了多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照m期临床研究，共入组459例2型糖尿 病患
12、者，评价了贝那鲁肤的临床疗效与安全性。所有患者被随机分为两组，试验组346例，皮下注射贝那 鲁肽0.2mg :安慰剂组113例,皮下注射安慰剂。两组均每日三次给药，疗程为12周。各组基线及治疗12周后糖化血红蛋白(HbAlc )如下表所示:组别，全分子集(FAS),基线值() “治疗第12周()HbAlc 值(%)，安慰剂组，8.06 1.40，8.161.74.-0.10? ? pO.lmg组8.25 1.4L、0.49 1.43-0.2mg 组/8.211.39-7.69 1.73-O.lmg和0.2mg剂量组第12周HbAlc ( % )较治疗前分别降低0.491.43% ( P=0.0
13、042 )和0.521.41 ( P=0.0029),而安慰剂组较治疗前升高0.101.43% ( P=0.5496 组间两两比较显示：O.lmg和 0.2mg剂量组与安慰剂组均有显著差异(P=0.0248和P=0.0138 ,III期临床：本品进行了多中心、随机、和双盲、安慰剂平行对照m期临床研究，共入组459例2型糖尿病患者, 评价了贝那鲁肤的临床疗效与安全性。所有患者被随机分为两组试验组346例皮下注射贝那鲁肽0.2mg : 安慰剂组113例,皮下注射安慰剂。两组均每日三次给药，疗程为12周。疗效评价结果表明：经过12周 治疗，安慰剂组和0.2mg贝那鲁肽组HbAlc相对基线分别降低0.
14、130.081%和0.380.044% ,两组的HbAlc差值巾因 ,组间比较差值具有统计学意义(P=0.0029 治疗后两组HbAlc水平下降到7%以 下的受试者达标率分别为11.8%和21.4%( P=0.0499 亚组分析显示基线HbAlc7.5%，基础病程45年以及基线BMI30kg/m2的贝那鲁肽组受试者的HbAlc降j氐值大于总体样本。【药理毒理】药理作用重组人胰高血糖素类多肽-1(7-36),即rhGLP-l(7-36 ),通过基因工程技术获得，其活性成份的氨基酸 序列与人体内GLP-1相同。GLP-1具有以下生理作用：对葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌作用，促进胰岛 素体内合成作用
15、，促进B细胞的分化生成，抑制胰高血糖素的释放作用，抑制胃排空和摄食冲动作用，具有 提高对胰岛素受体敏感性的作用。毒理研究重复给药毒性SD大鼠每天皮下注射一次rhGLP-l(7-36 )82.5、165、33用/kg ,连续给药180夫，未见明显毒性。Beagle犬皮下注射rhGLP-l(7-36 ) 50、100、2000林g/ICg ,每周给药6次，连续给药36周。给 药期间高剂量组可见注射局部皮下组织硬结。血清生化检查可见Glu降低。给药各剂量组血清白蛋白轻度 降低，这与血液中葡萄糖长期低下而出现蛋白分解加快或吸收障碍有关。停药4周上述毒性反应可恢复正 常。该试验的NOAEL为50pg/k
16、go遗传毒性rhGLP-l(7-36 ) Ames试验、哺乳动物细胞染色体畸变试验和微核试验结果均为阴性。生殖毒性早期生育力与胚胎发育毒性试验：SD大鼠连续皮下注射给予rhGLP-l(7-36 ) 65-26pg/kg，各剂量组 的F0代大鼠的精神、行为、活动、被毛和粪便等一般状态未见明显异常，体重和摄食量未见明显变化，未 见对生育力和早期胚胎发育的毒性影响。胚胎胎仔发育毒性试验：妊娠SD大鼠皮下注射给予rhGLP-l(7-36 ) 65-260pg/kg连续10天，未见胚胎毒性和致畸性。围产期毒性试验：SD大鼠从妊娠第15天至哺乳期连续皮下注射给予rhGLP-l（7-36 ）65-260pg
17、/kg , 对大鼠胚胎及幼仔出生后生长发育、神经行为以及生殖能力未见明显影响。【药代动力学】吸收：健康受试者皮下注射0.2mg本品后，血浆药物浓度水平在19分钟达峰，峰浓度为642ng/L ,血药浓度一时间曲线下面积（AUCO-inf ）为19687ng?LA-l.min0分布：0.2mg本品注射健康受试者试验观察到的表观分布容积（Vd/F ）为379L。代谢和消除：本品半衰期为11分钟左右，可有效控制餐后2小时内血糖。药物在体内消除，无蓄积 （图一 X灵长类动物药物组织分布实验表明：本品不易透过血脑屏障，除血浆外，在排泄系统分布较高, 体内降解快且完全，主要从尿液排泄。910780 x 4-而次的芮图一 U.2n里贝那鲁肽多次给药（5天）的药时曲线【药物相互作用】未系统研究本品与其他药物的相互作用。于28。（2避光、密闭贮藏和运输。【包装】本品装于笔式注射器用中性硼硅玻璃套筒中，两端分别为溟化丁基橡胶活塞及澳化丁基橡胶垫片。每支 含2.1ml溶液，可以进行21次0.2mg注射。包装规格；每盒1支。