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1、耐药结核病的诊断和治疗策略耐药结核病（DR-TB）是病原体对抗结核药物产生耐受性的疾病状态，是一个全球 健康风险问题，推动了结核病（TB）持续流行，增加了全球TB的发病率和死亡 率。近期，发表于 INTERNATIONAL JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES 的 综述对DR-TB的诊断和治疗策略进行了介绍。诊断尽管培养技术不断进步，但结核分枝杆菌（MTB ）的生长仍很缓慢，表型药 敏试验需要数周才能得出结果，且尚不能广泛应用于新药。分子检测越来越成为诊断和评估TB耐药突变的首选方法。目前WHO推荐 的分子检测包括Xpert MTB/RIF （检测利福平）和Xpert
2、MTB/RIF Ultra （检 测利福平）、线性探针（针对一线抗结核药物的FL-LPA以及唯诺酮类和二 线抗结核药物的SL-LPA ）等。虽然现有的分子检测可以为一些耐药突变提 供快速的结果，但无法覆盖整个基因组和引起耐药性的众多突变。全基因组测序（WGS ）能够用于精确MTB中耐药的特定突变基因。有些已 在临床别离菌株中成功验证，如利福平耐药由rpoB和rpoC基因突变导致， 异烟阴耐药因katG和inhA基因突变导致等。但由于WGS依赖MTB的培 养，因此速度缓慢，同时由于本钱和专业技术要求标准化等特点其适用性受 限。下一代测序有望为WGS提供解决方案。已开发了较新的分子检测方法，允 许
3、靶向扩增步骤，随后对扩增子进行下一代测序。此外，靶向基因扩增和测 序提供了存在MTB菌株的基因分型数据，以及其他分枝杆菌菌种的鉴定。从耐多药结核病（MDR-TB ）突变诊断和鉴定的进展来看，采用的分子检测 越来越侧重结合靶向核酸扩增后进行下一代测序。这使可鉴定的突变增加并 减少了周转时间和本钱。治疗策 口服抗结核药物方案使DR-TB的管理发生了改变,这些方案更有效且毒性 更小，通常耐受性更好，可改善依从性和疗效。根据WHO的最新推荐意见 概述了治疗DR-TB方案的原那么，表1为WHO对MDR-TB药物分类和建立 长期MDR-TB方案的步骤。表1构建长期MDR-TB方案的WHO MDR-TB药物
4、分类优先药物分组TB药物缩写A组：包含三种药物，左氧氟沙星L仅/莫西沙星/Mfx贝达噪咻Bdq利奈唾胺LzdB组：添加一种或两组药物氯法齐明Cfz环丝氨酸Cs特立齐酮TrdC组：当A组和B组的药物因耐乙胺丁醇E药性、毒性或耐受性而不能使 德拉马尼Dim用时，加入以完成方案毗嗪酰胺Z亚胺培南-西司他丁Ipm-Cln美罗培南与阿莫西林/克拉维酸钾 Mpm 阿米卡星（/锥霉素）Am（S）乙硫异烟胺Eto丙硫异烟胺Pto对氨基水杨酸PASDR-TB的治疗需要至少4种药物组成的方案以提高疗效，降低复发率和防 止耐药性的进一步开展。对于MDR-TB/利福平耐药结核病（RR-TB ）的患者i既往未接受二线T
5、B 药物超过1个月ii药物敏感性试验（DST）中未出现氟瞳诺酮耐药性iii无广泛 肺结核疾病（空洞）或严重肺外结核（脊柱/中枢神经系统/粟粒性），推荐 的治疗方案是含贝达噬咻短程口服方案：4-6个月的强化期服用Bdq （ 6个 月）-Lfx/MfxZ-E-高剂量异烟脱（H ） -Eto ,继续期口服5个月的Lfx/Mfx- Cfz-Z-Eo强化期可从4个月延长至6个月（待痰涂片和培养转阴），建议 继续期维持5个月。该方案中的所有药物除Bdq外每日给药一次，Bdq前2 周每日给药一次，之后22周每周给药三次。可进行较少调整（即用Pto替 换Eto或用Mfx替换Lfx ）。但与Mfx相比，Lfx的
6、不良事件更少,QTc延 长更少，因此通常是首选药物。同时主动的抗结核药物安全监测和管理 （aDSM ）以及准确记录、管理所有不良事件非常重要。上述情况以外的患者需制定个体化长期治疗方案。WHO推荐的药物优先分 组有助于该方案的设计（表1 ）,使用以下关键原那么，包括至少三种A组药 物（即Bdq、Lfx/Mfx和Lzd ）和至少一种B组药物（Cs/Trd和/或Cfz ）。 假设因耐药性或耐受性，A和B组药物不能满足方案，那么加入C组药物。个体 化较长方案持续时间为18个月。6-9个月的Bdq、pretonamid和Lzd治疗方案(BPaL )可用于先前未暴露 于bedaquiline或Lzd (定义为 2周)的MDR-TB/RR-TB/准广泛耐药结 核病(pre-XDR-TB )患者。BPaL方案的使用需要aDSMo此外，最近研究证据说明，MDR-TB是肺结核后遗症(Post-TB Lung Disease ) 的原因之一，高达50%的患者在TB治疗后发生阻塞性、限制性或混合性肺 功能损伤，6 min步行试验时运动耐量降低，生活质量下降，需要进行肺康 复。结语DR-TB是全球TB防治的威胁和障碍，需要对诊断、药物和TB医疗管理给予更多的研究，提高检出率和获得治疗的机会，更好地控制这一流行病。