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1、高泌乳素血症的高泌乳素血症的诊诊治策略治策略第1页，本讲稿共37页概概 述述u高高泌泌乳素血症：血清乳素血症：血清泌乳素（泌乳素（PRL）水平持）水平持续高于正常高于正常值。一般指正常育。一般指正常育龄妇女二次血清女二次血清PRL值均大于均大于25ng/ml，常伴有，常伴有闭经、溢乳、无排卵和不孕。、溢乳、无排卵和不孕。u正常正常进食食10AM采血，采血前安静采血，采血前安静30分分钟。u患病率：一般人群中占患病率：一般人群中占0.4%，妇科生殖内分泌失科生殖内分泌失调中中9-17%。u有报道：有报道：15%无排卵女性有高无排卵女性有高PRL血症；血症；43%无排卵伴有溢乳者存在高无排卵伴有溢
2、乳者存在高PRL症；症；约3%10%PCOS有高有高PRL血症。血症。第2页，本讲稿共37页概概 述述u1928 1928 年在牛垂体前叶中年在牛垂体前叶中发现泌乳素，泌乳素，1970 1970 年从人垂体腺中年从人垂体腺中分离出人泌乳素，分离出人泌乳素，1971 1971 年年FriesenFriesen采用放射免疫法采用放射免疫法检测出人出人血中的泌乳素；血中的泌乳素；u人泌乳素（人泌乳素（PRLPRL）基因位于第）基因位于第6 6号染色体，号染色体，PRLPRL、GHGH和和绒毛膜毛膜HCGHCG的氨基酸序列及其基因的碱基序列高度同源；的氨基酸序列及其基因的碱基序列高度同源；u人人类PR
3、LPRL蛋白由蛋白由199199个氨基酸，相个氨基酸，相对分子量分子量23-24KD23-24KD。第3页，本讲稿共37页PRL的分子结构的分子结构u四四种不同形态：种不同形态：种类种类分子量分子量亲和性亲和性生物活性生物活性体内分布体内分布小小PRL22000-23000高高/非糖基化非糖基化高高60-90%大大PRL50000低低低低15-30%大大大大PRL100000低低低低10%异型异型PRL25000糖基化糖基化中中第4页，本讲稿共37页PRL的生理功能的生理功能u对乳腺和泌乳的作用对乳腺和泌乳的作用促进青春期女性的乳腺发育和生长；促进青春期女性的乳腺发育和生长；启动、促进和维持泌
4、乳，增加乳蛋白的合成；启动、促进和维持泌乳，增加乳蛋白的合成；在肾上腺皮质激素的共同作用下，促进妊娠末期乳腺腺泡的发在肾上腺皮质激素的共同作用下，促进妊娠末期乳腺腺泡的发育；育；促进淋巴细胞进入乳腺，向乳汁中释放免疫球蛋白。促进淋巴细胞进入乳腺，向乳汁中释放免疫球蛋白。第5页，本讲稿共37页PRL的生理功能的生理功能u对卵巢的作用对卵巢的作用：维持黄体的持黄体的LH受体数目，与受体数目，与LH共同促共同促进黄体黄体细胞生胞生长，分泌，分泌孕激素孕激素；高高PRL DA GnRH LH 抑制卵巢功能抑制卵巢功能；高高PRL 卵巢合成卵巢合成孕激素孕激素及雌激素及雌激素卵巢卵巢发发育及排卵障碍育及
5、排卵障碍 月月经经紊乱或紊乱或闭经闭经。第6页，本讲稿共37页PRL的生理功能的生理功能u与渗透与渗透压调节有关：有关：PRL与羊水量和渗透与羊水量和渗透压维持有关持有关；肾衰竭病人常有高泌乳素血症衰竭病人常有高泌乳素血症；u免疫免疫调节：PRL 及及GH可以可以调控胸腺的免疫控胸腺的免疫细胞功能，人的胞功能，人的B和和T细胞胞上有上有PRL受体受体；妊娠期和哺乳期的高妊娠期和哺乳期的高PRL血症有免疫抑制作用血症有免疫抑制作用。第7页，本讲稿共37页PRL的分泌特点的分泌特点u节律性变化节律性变化昼夜规律：夜间睡眠最高，昼夜规律：夜间睡眠最高，9:00-10:00点最低点最低u应激性变化应激
6、性变化-PRL升高升高饮食：高蛋白、高脂肪饮食饮食：高蛋白、高脂肪饮食运动：性交、刺激乳头、吸吮乳头运动：性交、刺激乳头、吸吮乳头创伤：胸部创伤：胸部手术、麻醉手术、麻醉第8页，本讲稿共37页PRL不同时期生理性变化不同时期生理性变化u年年龄和性和性别：刚出生的出生的婴儿：儿：PRL高达高达100g/L，之后，之后渐下降，下降，三个月正常三个月正常；青春期：青春期：PRL水平水平轻度上升，至成人水平度上升，至成人水平；成年女性：血成年女性：血PRL水平始水平始终比同比同龄男性高男性高；绝经后后妇女：体内的女：体内的PRL水平逐水平逐渐下降下降50%。u月月经周期：周期：变化不明化不明显：某些：
7、某些妇女月女月经中期中期PRL水平升高，卵泡期水平降低。水平升高，卵泡期水平降低。第9页，本讲稿共37页PRL不同时期生理性变化不同时期生理性变化u妊娠期：妊娠期：雌激素水平雌激素水平垂体垂体PRL细胞增殖胞增殖垂体增大、垂体增大、PRL分泌增多分泌增多；妊娠末期可上升妊娠末期可上升10倍倍。u产后：后：不哺乳：不哺乳：产后后4周血清周血清PRL水平降至正常水平降至正常；哺乳：乳哺乳：乳头吸吮可触吸吮可触发垂体垂体PRL快速快速释放，放，产后后46周内授乳周内授乳妇女基女基础血清血清PRL水平持水平持续升高。升高。u应激：激：应激可以使激可以使PRL水平升高数倍，通常持水平升高数倍，通常持续时
8、间不到不到1小小时。第10页，本讲稿共37页PRL分泌的调节因子分泌的调节因子抑制因子（抑制因子（PIF）多巴胺（多巴胺（DA）、）、-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）MSH、GAP（GnRH相关相关肽）促促进因子（因子（PRF）促甲状腺素促甲状腺素释放激素（放激素（TRH）、）、5-HT 血管活性血管活性肠肽（VIP）、内源性阿片）、内源性阿片肽（EOP）第11页，本讲稿共37页PRL分泌分泌激素调节激素调节uPRL：负反馈调节（下丘脑：负反馈调节（下丘脑PRL受体受体促进促进DA释放）释放）uGnRH：促进：促进PRL分泌（通过分泌（通过LH）u雌激素：促进垂体雌激素：促进垂体PRL合成与释
9、放（抑制合成与释放（抑制PIF）u孕激素：促进孕激素：促进PRL分泌（通过分泌（通过GnRH）u甲状腺激素：抑制甲状腺激素：抑制PRL分泌（垂体）分泌（垂体）u糖皮质激素：抑制糖皮质激素：抑制PRL合成（干扰蛋白合成）合成（干扰蛋白合成）第12页，本讲稿共37页原因原因-生理性生理性u日常活日常活动：体力运：体力运动、精神、精神创伤、低血糖、夜、低血糖、夜间、睡眠、睡眠、进食、食、应激、性交激、性交；u各种生理各种生理现象：卵泡晚期和黄体期、妊娠、哺乳、象：卵泡晚期和黄体期、妊娠、哺乳、产褥期、乳褥期、乳头受到刺激、新生儿期受到刺激、新生儿期；u特点：升高幅度不会太大，持特点：升高幅度不会太大
10、，持续时间不会太不会太长，也不会，也不会引起有关病理症状。引起有关病理症状。第13页，本讲稿共37页高高PRL血症原因血症原因-病理性病理性u下丘脑疾病下丘脑疾病颅底肿瘤颅底肿瘤侵润性疾病侵润性疾病颅脑损伤颅脑损伤放射性损伤放射性损伤u垂体疾病垂体疾病垂体瘤垂体瘤其他肿瘤其他肿瘤空泡蝶鞍综合征空泡蝶鞍综合征手术或外伤手术或外伤侵润性疾病侵润性疾病u原发性甲状腺功能减退原发性甲状腺功能减退第14页，本讲稿共37页高高PRL血症原因血症原因-病理性病理性uPRL腺瘤腺瘤临床上病理性高床上病理性高PRL血症最常血症最常见的原因的原因分分为微腺瘤（微腺瘤（10mm）和和大腺瘤大腺瘤10mm）第15页，
11、本讲稿共37页高高PRL血症原因血症原因-药物物性性u作用机制：拮抗下丘作用机制：拮抗下丘脑PIF（DA）、增）、增强PRF、直接影响、直接影响PRL细胞，胞，PRL水平多水平多100 g/Lu药物种物种类：雌激素或口服避孕雌激素或口服避孕药物物多巴胺受体拮抗多巴胺受体拮抗剂：氯丙丙嗪、奋乃静、乃静、灭吐灵、氟吐灵、氟哌啶醇等醇等抗高血抗高血压药物：利血平、物：利血平、维拉帕米、拉帕米、ACEI等等H2 受体拮抗受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁等：西咪替丁、雷尼替丁等中草中草药：六味位地黄丸六味位地黄丸等等其他：异烟其他：异烟肼，达那，达那唑等等第16页，本讲稿共37页高高PRL血症原因血症原因
12、-病理性病理性u慢性系统疾病慢性系统疾病慢性慢性肾功能衰竭功能衰竭肝硬化、肝性肝硬化、肝性脑病病风湿病湿病u神神经源性疾病源性疾病乳腺、胸壁乳腺、胸壁损伤，带状疱疹状疱疹躯体精神躯体精神应激激u特特发性性高高PRL血症血症第17页，本讲稿共37页诊诊 断断u病史病史月经史月经史生育史生育史分娩史分娩史手术史手术史服药史服药史采血时状态采血时状态u临床症状及体征临床症状及体征月经失调月经失调溢乳溢乳头痛，视力下降、视野头痛，视力下降、视野缺损（肿瘤压迫症状）缺损（肿瘤压迫症状）低雌激素表现低雌激素表现u实验室检查实验室检查测定泌乳素水平测定泌乳素水平第18页，本讲稿共37页临床表现临床表现u激素
13、过度激素过度分泌症状分泌症状PRL分泌过度分泌过度月经紊乱及不育：月经紊乱及不育：80%以上以上低雌激素状态：生殖器低雌激素状态：生殖器萎缩、性欲低下、骨质萎缩、性欲低下、骨质疏松疏松溢乳：溢乳：70-98%多毛：多毛：40%GH：巨人症、肢端肥大：巨人症、肢端肥大ACTH：皮质醇增多症：皮质醇增多症TSH：甲减：甲减u肿瘤压迫症状肿瘤压迫症状压迫周围组织：头疼压迫周围组织：头疼压迫视交叉、视神经：视力障压迫视交叉、视神经：视力障碍、视野缺损碍、视野缺损压迫下丘脑：肥胖、嗜睡、压迫下丘脑：肥胖、嗜睡、食欲异常食欲异常第19页，本讲稿共37页实验室检查实验室检查u血血PRL水平水平10-14AM
14、取血：取血：25ng/ml（3倍以下需查两次）倍以下需查两次）非非PRL腺瘤：腺瘤：2000mU/L，微腺瘤：，微腺瘤：2000-5000mU/L，巨腺，巨腺瘤：瘤：5000mU/Lu血血LH、FSH水平：正常或水平：正常或u其他内分泌功能腺检查（甲状腺、肾上腺、血其他内分泌功能腺检查（甲状腺、肾上腺、血GH）第20页，本讲稿共37页实验室检查实验室检查u功能检查功能检查兴奋试验兴奋试验TRH试验：试验：TRH500ug静注，静注，15分钟后，正常妇分钟后，正常妇女女PRL升高升高1-2倍，垂体瘤下降倍，垂体瘤下降；氯丙嗪试验：氯丙嗪氯丙嗪试验：氯丙嗪25-50mg肌注，肌注，60-90分钟身
15、分钟身高高1倍，垂体瘤无波动倍，垂体瘤无波动；抑制试验抑制试验左旋多巴试验：左旋多巴左旋多巴试验：左旋多巴500mg口服，口服，2-3小时小时PRL明显下降至明显下降至100ng/ml，须行，须行CT或或MRI检查检查肿瘤肿瘤1cm：微腺瘤：微腺瘤肿瘤肿瘤1cm：巨腺瘤：巨腺瘤u视野检查视野检查可估计垂体瘤的大小、扩展部位可估计垂体瘤的大小、扩展部位第22页，本讲稿共37页治疗原则治疗原则u治治疗目目标：控制高控制高PRL血症、恢复女性正常月血症、恢复女性正常月经和排卵功能、减少乳汁分泌和排卵功能、减少乳汁分泌及改善其他症状。及改善其他症状。u是否需要治是否需要治疗：垂体垂体PRL大腺瘤及伴有
16、大腺瘤及伴有闭经、泌乳、不孕不育、泌乳、不孕不育、头痛、骨痛、骨质疏松等表疏松等表现的微腺瘤的微腺瘤都需要治都需要治疗；仅有血有血PRL水平增高、而无以上表水平增高、而无以上表现，可随，可随诊观察。察。u治治疗方案方案选择：垂体腺瘤不垂体腺瘤不论是微腺瘤是微腺瘤还是大腺瘤，可首是大腺瘤，可首选多巴胺激多巴胺激动剂治治疗；对于于药物物疗效欠佳，不能耐受效欠佳，不能耐受药物不良反物不良反应及拒及拒绝接受接受药物治物治疗的患者可以的患者可以选择手手术治治疗。第23页，本讲稿共37页多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂u高泌乳素血症高泌乳素血症卵巢功能抑制所致不孕卵巢功能抑制所致不孕泌乳影响社交活动泌乳影
17、响社交活动度闭经、骨质疏松度闭经、骨质疏松u泌乳素肿瘤泌乳素肿瘤微腺瘤微腺瘤PRL 85-90%，使排卵恢复（不孕症），使排卵恢复（不孕症）大腺瘤大腺瘤抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长49%第24页，本讲稿共37页溴隐亭溴隐亭u溴溴隐亭是第一个在亭是第一个在临床床应用用的多巴胺受体激的多巴胺受体激动剂u常用常用剂量量为2.5-10.0 mg/d，分，分2-3次服用次服用溴隐亭化学结构中华妇产科杂志.2009;44(9):712-8J R Coll Physicians Edinb 2010;40:7780第25页，本讲稿共37页溴隐亭溴隐亭u从小从小剂量开始，在几天内增加到治量开始，在几天内增加到治疗
18、量量u开始：每次开始：每次1.25mg/1.25mg/日，一周后日，一周后2.5mg/2.5mg/日日u每月每月测定血定血PRLPRL一次，依据血一次，依据血PRLPRL水平水平调整整剂量量u达到达到疗效后可分次减量到效后可分次减量到维持量，每月减量一次，一次减持量，每月减量一次，一次减少原少原剂量量1/3-1/21/3-1/2，直到最小，直到最小维持持剂量量u最大量最大量10mg/30mg/d时，可能发生腹膜后纤维化时，可能发生腹膜后纤维化中华妇产科杂志.2009;44(9):712-8第28页，本讲稿共37页新的治新的治疗药物物-克瑞帕克瑞帕u成分：甲磺酸成分：甲磺酸-二二氢麦角麦角隐亭亭
19、u天然麦角碱的天然麦角碱的氢化衍生物，不同于化衍生物，不同于溴溴隐亭，在亭，在C9-C10处发生生氢化，并化，并且且C2位置缺溴位置缺溴Gynecol Endocrinol.1993 Jun;7(2):129-33.Acta Neurol Scand 2003:107:34955第29页，本讲稿共37页药物治疗的随诊药物治疗的随诊u多巴胺激多巴胺激动剂治治疗都是可逆性的，需都是可逆性的，需长期用期用药维持治持治疗u血血PRL水平正常、月水平正常、月经恢复后原恢复后原剂量可量可维持不持不变u36个月微腺瘤患者即可开始减量，大腺瘤患者个月微腺瘤患者即可开始减量，大腺瘤患者肿瘤已明瘤已明显缩小，小，
20、PRL正常后也可正常后也可开始减量。开始减量。u减量减量应缓慢（慢（2个月左右一次）个月左右一次）进行，通常每次行，通常每次1.25mg，用保持血，用保持血PRL水平正常水平正常的最小的最小剂量量为维持量。持量。u每年随每年随诊至少至少2次血次血PRL以确以确认血血PRL正常。正常。u对小小剂量溴量溴隐亭亭维持治持治疗PRL水平保持正常、水平保持正常、肿瘤基本消失的病例瘤基本消失的病例5年后可年后可试行行停停药，若停，若停药后血后血PRL水平又升高者，仍需水平又升高者，仍需长期用期用药。第30页，本讲稿共37页微腺瘤治疗及疗效微腺瘤治疗及疗效u微腺瘤生长缓慢，仅微腺瘤生长缓慢，仅5-10%增大
21、，抑制肿瘤生长不是微腺瘤治疗目标增大，抑制肿瘤生长不是微腺瘤治疗目标u育龄无生育要求者育龄无生育要求者度闭经或无排卵预警失调度闭经或无排卵预警失调-甾体激素序贯治疗或孕激素抑制月经周期甾体激素序贯治疗或孕激素抑制月经周期度闭经度闭经-小剂量溴隐亭小剂量溴隐亭+孕激素或孕激素或E/P序贯序贯/联合治疗联合治疗6-12个月测个月测E基础值基础值2倍时，应加用溴隐亭倍时，应加用溴隐亭u育龄有生育要求者：克瑞帕治疗育龄有生育要求者：克瑞帕治疗正常月经周期恢复率正常月经周期恢复率80%-90%恢复排卵率恢复排卵率73-92%，需要再用多巴胺激动剂基础上，用诱发排卵药物，需要再用多巴胺激动剂基础上，用诱发
22、排卵药物治疗后治疗后2个月妊娠率个月妊娠率70%u绝经者绝经者随访随访第31页，本讲稿共37页手术治疗适应证手术治疗适应证u溴隐亭等药物治疗效果欠佳者溴隐亭等药物治疗效果欠佳者u不能耐受或拒绝药物治疗者不能耐受或拒绝药物治疗者u合并精神症状的垂体腺瘤患者，药物治疗会加重精神症状合并精神症状的垂体腺瘤患者，药物治疗会加重精神症状u伴有神经系统症状体征垂体卒中患者伴有神经系统症状体征垂体卒中患者u存在神经系统功能障碍表现的囊性大腺瘤患者存在神经系统功能障碍表现的囊性大腺瘤患者 （10%药物治疗后不能缩小）药物治疗后不能缩小）第32页，本讲稿共37页手术治疗副作用手术治疗副作用u尿崩症（一过性）尿崩
23、症（一过性）u脑脊液鼻漏脑脊液鼻漏u垂体功能低下垂体功能低下第33页，本讲稿共37页药物治疗对手术疗效影响药物治疗对手术疗效影响u药物治疗后药物治疗后6周开始瘤周血管纤维化且质地改变周开始瘤周血管纤维化且质地改变u手术难度增大手术难度增大u肿瘤治愈率下降肿瘤治愈率下降u术后并发症增多术后并发症增多u建议药物治疗建议药物治疗3月内手术月内手术第34页，本讲稿共37页放射治疗放射治疗u适应适应证证药物治疗无效，外科手术未治愈者；药物治疗无效，外科手术未治愈者；恶性泌乳素腺瘤（极其少见）恶性泌乳素腺瘤（极其少见）u不良反应严重不良反应严重垂体功能低下垂体功能低下损伤视神经损伤视神经神经功能障碍神经功能障碍卒中卒中继发脑脓肿继发脑脓肿第35页，本讲稿共37页流流 程程临床表现高泌乳素血症（排除其他因素和测定技术因素的影响）随访特发性或微腺瘤缺乏症状MRI无效大腺瘤存在症状药物治疗有效手术治疗第36页，本讲稿共37页谢谢谢谢！第37页，本讲稿共37页