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1、雌激素与抗衰老的研究雌激素与抗衰老的研究及临床应用及临床应用浙江大学医学院附属妇产科医院周坚红内容要点衰老的表现雌激素的生理作用雌激素与女性衰老的关系雌激素抗衰老的临床应用衰老（衰老（aging or senescence）随年龄增加机体逐渐出现退行性变化死亡率上升普遍性内因性进行性有害性实质：实质：身体各部分器官系统的功能身体各部分器官系统的功能普遍的普遍的逐渐衰退的过程逐渐衰退的过程衰老的细胞变化衰老的细胞变化组织中细胞数量减少，细胞分化与修复的功能明显减退细胞出现空泡样改变，有淀粉样蛋白和免疫复合物类沉积，细胞内出现脂褐素，是衰老机体的普遍现象细胞核携带的大量遗传信息被改变或丢失，细胞生
2、理活动出现紊乱，细胞丧失原有的活力，逐渐发生退行性变化衰老的机体变化衰老的机体变化体内水分和固体成分，如肌肉、肝、肾器官细胞数减少体内总水分应占体重的60%，到老年期减少到45-50%肌肉占体重的比例由年轻人的50%降到25%体液量的下降、实质细胞的减少和细胞内液的减少，体内钾含量降低与老年人常见的肌无力有关脂肪明显增多衰老的代谢机能下降衰老的代谢机能下降机体代谢所需酶类和生物活性物质含量减少，胃蛋白酶、细胞色素氧化酶、血清脂蛋白脂酶等生物活性下降老年人酶活力降低40-60%，基础代谢率下降15%，使得机体整体代谢功能减退内分泌代谢、生殖、神经传导等生理功能呈现下降趋势内分泌代谢、生殖、神经传
3、导等生理功能呈现下降趋势衰老的免疫机能改变衰老的免疫机能改变胸腺及骨髓的退化使T细胞生成受到影响，T细胞杀伤效应、增殖情况及细胞因子产生都有变化淋巴细胞对特异性抗原刺激的反应性下降，抗体效价降低免疫应答能力低下，对细菌、病毒产生的抗体效价降低患病常表现为复杂难以控制，恢复时间长患病常表现为复杂难以控制，恢复时间长衰老的抗氧化机能改变衰老的抗氧化机能改变衰老机体的血浆过氧化脂质（LPO）随龄而增高衰老过程中红细胞的超氧化物歧化酶（SOD）活性随龄而降低SOD能清除体内产生的过多自由基，已成为衰老生物学的重要标志有助于健康长寿有助于健康长寿保持机体的抗氧化能力保持机体的抗氧化能力维持维持SOD在较
4、高的水平在较高的水平衰老时各系统的生理变化衰老时各系统的生理变化循环系统 呼吸系统 消化系统 泌尿系统神经系统 内分泌系统女性寿命长于男性的主要原因女性寿命长于男性的主要原因雌激素发挥抗衰老作用有关上调抗氧化物基因长寿相关的基因表达延缓机体器官和组织的退行性变化女性比男性平均寿命长女性比男性平均寿命长510年年Vina J et al,Biol Chem,2008雌激素的生理作用雌激素的生理作用雌激素的产生器官雌激素产生的细胞雌激素的成分雌激素的作用卵巢（95%）肾上腺皮质胎盘卵泡颗粒细胞黄体颗粒细胞促进生殖系统生长发育第二性征的出现促进和维持机体多系统的发育和功能雌酮（estrone）30雌
5、二醇（estradiol）雌三醇（estriol）20雌激素的受体雌激素的受体受体的类型高度的同源性ErEr受体的分布靶器官雌激素作用的靶器官雌激素作用的靶器官脑眼睛 牙齿 血管舒缩 心脏 乳房 结肠泌尿生殖道骨质生殖系统生殖系统乳腺组织乳腺组织泌尿系统泌尿系统神经系统神经系统内脏：血管、肝、肾内脏：血管、肝、肾皮肤皮肤骨骼骨骼雌激素与女性衰老的关系雌激素与女性衰老的关系女性的卵巢储备时间约3035年随年龄增加原始卵泡逐渐耗竭青春期3050万2040岁7万40岁后1万绝经后数百个卵巢开始卵巢开始退化萎缩退化萎缩 雌激素与女性衰老的关系雌激素与女性衰老的关系绝经后雌激素的减少，无疑会引起全身各系
6、统的改变不同的器官和组织水平，雌激素的降低发挥了不同程度的作用血管舒缩症状泌尿生殖道萎缩神经精神症状老年性疾病的发生率增加与衰老直接相关雌激素低下导致泌尿生殖系统萎缩雌激素低下导致泌尿生殖系统萎缩雌激素缺乏的年轻女性子宫发育不良卵巢早衰生殖道萎缩、性欲下降等绝经后生殖泌尿系统萎缩影响非常明确影响非常明确长期的临床实践表明：长期的临床实践表明：雌激素能够有效地治疗低雌激素引起的雌激素能够有效地治疗低雌激素引起的泌尿生殖道萎缩泌尿生殖道萎缩雌激素缺乏引起骨质疏松雌激素缺乏引起骨质疏松人类的骨代谢：骨形成和骨吸收雌激素是抑制骨吸收的雌激素缺乏时，骨吸收增加，加速骨丢失骨质疏松症治疗缺乏有效地药物，预
7、防较治疗更为重要HT可预防骨密度的快速下降雌激素调节心血管疾病雌激素调节心血管疾病内源性雌激素通过直接调节血管和间接调节心脏危险因素而发挥作用雌激素促进血管扩张，调节内皮细胞生长和移行年龄增加和绝经是导致脂肪代谢异常的主要因素肥胖加重脂肪代谢异常绝经后脂代谢异常与动脉粥样硬化直接相关E降低影响心血管系统功能降低影响心血管系统功能绝经后心血管病的发生率是绝经前绝经后心血管病的发生率是绝经前23倍倍HT能否预防绝经后妇女的冠心病备受关注能否预防绝经后妇女的冠心病备受关注雌激素调节心血管疾病雌激素调节心血管疾病年龄在5055岁妇女，绝经早期HT减少冠心病的发生60岁单用ET使CHD发病率减少50%而
8、年龄70岁或绝经20年以上开始HT增加CHD的发病率子宫切除者，任何年龄开始ET不增加CHD的风险HT降低所有降低所有60岁妇女总死亡率岁妇女总死亡率50%Manson JE,et al.N Engl J Med,2007雌激素调节神经系统和认知功能雌激素调节神经系统和认知功能性激素：对人体各个发育阶段脑功能有调节作用E：大脑的学习、记忆、情绪及运动协调功能绝经过渡期：部分女性出现失眠、健忘、情绪不稳定、烦躁易怒绝经后妇女：早期可表现轻度认知功能障碍最早和最突出的表现最早和最突出的表现学习记忆功能下降学习记忆功能下降是随着妇女卵巢功能自然衰退而出现的中枢神经系统退行性改变 Suzuki S,e
9、t al.Front Neuroendocrinol,2009个体差异很大：年龄、遗传个体差异很大：年龄、遗传ET：对较年轻妇女的认知功能有改进作用：对较年轻妇女的认知功能有改进作用 特别改进了词汇记忆和注意力特别改进了词汇记忆和注意力 尤其是有症状和近期绝经的妇女尤其是有症状和近期绝经的妇女雌激素与糖代谢雌激素与糖代谢绝经对糖尿病的影响尚有争议绝经后HT可能改善胰岛素抵抗而减少糖尿病的发生风险对已确诊糖尿病的患者的糖代谢有益或无影响雌激素调节皮肤生理雌激素调节皮肤生理雌激素：起着重要的调节作用上皮角化皮肤纤维化黑色素沉着年龄：皮肤干燥、粗糙变薄、皱纹增多、弹性下降人体衰老意味着机体组织结构和
10、功能发生变化人体衰老意味着机体组织结构和功能发生变化衰老在皮肤的表现尤为突出，远较其他器官明显衰老在皮肤的表现尤为突出，远较其他器官明显早绝经妇女早绝经妇女HT可明显延缓皮肤衰老可明显延缓皮肤衰老/白嫩白嫩遗传因素遗传因素生活方式生活方式雌激素与血液系统雌激素与血液系统血液系统的老化：不同程度的改变血凝活性纤溶活性血小板活动血管内皮细胞雌激素起着极其重要的作用 Stevenson S,et al,Clin Interv Aging,2007血栓风险血栓风险影响血液系统的因素：影响血液系统的因素：遗传遗传环境因素，饮食习惯、是否吸烟、运动环境因素，饮食习惯、是否吸烟、运动调节多种蛋白合成调节多种
11、蛋白合成雌激素与恶性肿瘤雌激素与恶性肿瘤乳腺癌：60岁应用HT 5年发生率下降WHI资料HT 5.2年1万个妇女增加8例对无子宫妇女，单用ET，未增加风险子宫内膜癌：应用孕激素可以避免风险结肠癌：风险显著下降上皮性卵巢癌：危险度可能轻度增加许多恶性肿瘤随着年龄增加而发病率升高许多恶性肿瘤随着年龄增加而发病率升高乳腺癌、子宫内膜癌高发年龄乳腺癌、子宫内膜癌高发年龄4049岁岁性激素治疗（性激素治疗（hormone therapy）女性因卵巢功能衰退性激素不足出现或将发生健康问题时补充是女性抗衰老治疗的重要内容之一是女性抗衰老治疗的重要内容之一雌激素抗衰老的临床应用雌激素抗衰老的临床应用探索个体化
12、的用药方案（病例）探索个体化的用药方案（病例）对每个人的用药剂量需要进行摸索雌激素剂量的判断依据症状缓解的程度E2达到月经周期早卵泡期水平180pmol/L孕激素剂量序贯方案每月1014天，使内膜转化地屈孕酮1020mg/d甲羟孕酮410mg/d微粒化黄体酮200300mg/d连续联合1/21/3序贯剂量因人而异按需用药注重监测个体化用药是关键个体化用药是关键考虑因素考虑因素：1.年龄2.有无子宫3.危险因素4.卵巢功能衰退情况 绝经过渡期 绝经后早期 绝经晚期 5.症状（仅外阴阴道症状，局部）每位妇女都是独一无二的，有她自己的危险和利益个体危险谱对每一位妇女都是最重要的当妇女相望HT时，个体
13、化治疗获得健康利益危险最小提高QOL用药原则用药原则效果最好效果最好副作用最少副作用最少剂量最低剂量最低接受性最佳接受性最佳价格最适宜价格最适宜对于提前绝经的妇女对于提前绝经的妇女剂量较一般要大剂量较一般要大至少用至正常自发性绝经年龄至少用至正常自发性绝经年龄之后，应按照正常绝经后妇女管理指南之后，应按照正常绝经后妇女管理指南严格掌握严格掌握HTHT的适应证和禁忌证的适应证和禁忌证应用雌激素对绝经期妇女的机体各系统和疾病的发生和进展产生近期和远期影响，存在较大的个体差异 Bucciarelli P,Climacteric,2009由于个体遗传因素、健康状况、生活方式等差异，掌握适应证和禁忌证探
14、索个性化抗衰老用药方案，是临床医师具有挑战性的长期任务适应证：适应证：A A级推荐级推荐1.1.绝经绝经相关症状相关症状血管舒血管舒缩缩障碍，潮障碍，潮热热、盗汗、盗汗 睡眠障碍睡眠障碍疲倦，情疲倦，情绪绪不振，易激不振，易激动动烦烦燥，燥，头头痛，痛，轻轻度抑郁度抑郁2.2.泌尿生殖道萎泌尿生殖道萎缩缩相关的相关的问题问题阴道干阴道干涩涩、疼痛、反复性阴道炎、疼痛、反复性阴道炎 细细菌引起的膀胱炎、性交后膀胱炎菌引起的膀胱炎、性交后膀胱炎 尿尿频频和、尿急、排尿困和、尿急、排尿困难难、夜尿、夜尿3.3.骨骨质质疏松症的高危因素（含低骨量）疏松症的高危因素（含低骨量）及及绝经绝经后骨后骨质质疏
15、松症疏松症禁忌证：禁忌证：1.已知或怀疑妊娠已知或怀疑妊娠2.原因不明的阴道出血或子宫内膜增生原因不明的阴道出血或子宫内膜增生3.已知或怀疑患有乳腺癌已知或怀疑患有乳腺癌4.已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤5.患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病 （最近（最近6个月内）个月内）6.严重肝肾功能障碍严重肝肾功能障碍7.血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮8.脑膜瘤（禁用孕激素）脑膜瘤（禁用孕激素）子宫内膜癌子宫内膜癌乳腺癌乳腺癌慎用情况慎用情况子宫肌瘤子宫肌瘤子宫内膜异位症子宫内膜异位症尚未控
16、制的糖尿病及严重高血压尚未控制的糖尿病及严重高血压有血栓栓塞性疾病史或血栓形成倾向有血栓栓塞性疾病史或血栓形成倾向胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症素血症系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮乳腺良性疾病、乳腺癌家族史乳腺良性疾病、乳腺癌家族史把握把握HT的启动时间的启动时间绝经过渡期可开始使用卵巢功能减退的相关症状出现发生于4350岁绝经10年内小于60岁不推荐对70岁绝经期妇女启动HT WHI Steering Committee.JAMA,2004HT的持续时间的持续时间没有必要和理由做强行限制没有必要和理由做强行限制共识 只要益处大于害处应一直给予应定期进行个体化危险/受益评估可以根据评估情况决定疗程的长短，并决定是否继续或长期应用密切进行密切进行HTHT的动态监测的动态监测判断应用的目的是否达到有无不良反应个体危险/受益比是否发生改变病史PE和PV化验五项评价是否继续或调整方案小结小结雌激素与女性衰老有明确的相关性HT的有效性是肯定的如何应用最好的HT仍在争论和探讨中效果与妇女的机体状态极其相关必须强调HT的个体化，并遵循最新的循证医学的证据在低风险下获得最大的收益，充分发挥抗衰老的作用