婴幼儿反复肺炎常见病因及其临床特点研究_雷小雨.docx

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1、综述 儿童胃食道反流病研究进展 雷小雨综述 崔 振 泽 黄 燕 审 校 胃食道反流病 （ gastroesophageal reflux disease GERD)在婴幼儿时期为常 见病。由于儿童尤其婴幼儿无法确切的表述症状，且症状复杂多样缺乏特异性， 往往延误了诊断和治疗。近年来随着 24小时 ph-阻抗技术的开展和有效抗酸药物 的出现，胃食道反流病越来越受到人们的重视。胃食道反流病与呼吸系统疾病之 间的关系及新的诊断方法成为近几年研究热点。现将儿科领域的进展做一简要介 绍。 一胃食道反流病 胃食道反流 （ gastroesophageal reflux GER)是指胃内容物不自觉的进入食

2、道甚至口咽部的过程，是一种正常的生理过程，俗称为生理性反流。一般 4个月左 右婴儿反流达高峰， 1岁以后逐渐减少。当反流引起症状和组织损害时，称为胃食 道反流病。即病理性反流。病理性反流的特点是反流频发，且持续时间长多 5分 钟，多发生于卧位、睡眠及空腹时 14。当存在食道清除能力下降、胃排空延迟等 情况时，生理性反流可以转变成病理性。 2006年蒙特利尔共识意见对 GERD进行了 重新定义和分类。胃食道反流病是指：因胃内容物反 流引起不适症状和 /或并发症 1。其中定义中所提到的不适必须是对患者的生活质量造成影响。根据反流物位 置的不同，分为胃食道反流（胃内容物反流至食道）和十二指肠胃食道反

3、流（十 二指肠内容物反流至胃和食道）。根据胃镜下食道粘膜表现分为 3类：非糜烂性反 流病 （ nonerosive reflux diseas NERD),反流性食管炎 (reflux esophagitis RE)和 Barrett (BE)食管。既往认为 GRED的发展过程是从 NERD发展到 RE， 然后演变成 Barrett食管，目前认为 NERD， RE， BE是 GRED范畴内的 3个独立疾病，发病机制 不同2。国外报道 50-70%的 GERD表现为 NERD。 流行病学研究提示 GERD在成人属于常见病。目前缺乏儿童 GER流行病学确切 完整资料。国外的一组资料表明，婴幼儿中

4、GER症状在 1-10%6。国内 1000例小儿 GER综合资料，新生儿 GER检出阳性率为 29.88%， 2-6个月 GER检出阳性率为 8.35%， 7个月 -14岁GER检出阳性率为 61.77%。但在婴幼儿，学龄前及学龄期儿童 32 缺乏细致的分组统计资料 9。另一组国内资料报道，新生儿 GER检出阳性率为 64.8%，其中足月儿为 51.7%，早产儿高达 80%15。文献报道胃食道反流病为婴幼 儿呼吸暂停，窒息，甚至猝死的主要原因之一。 诱发 GERD的危险因素很多。英格兰和新加坡的一项成人患者的调查中显示 ; 生活压力大酒精，吸烟，药物，肥胖等因素可以増加发生率。阿司匹林和非甾体

5、 抗炎药物的应用是严重 GERD的重要影响因素。在美国成年患者中，白种人比美 国黑人和土著人更容易患 GERD。 两性之间发病率没有显著不同。在美国儿童的 一项调查中 指出，男孩患腐蚀性食道炎几率更大。 Barrett食管发生与基因相关。 有报道基因是定位在 9号和 13号染色体上。 二胃食道反流与呼吸道症状之间的关系 GERD临床表现分为食管综合征和食管外综合征。前者包括症状综合征 (典型 反流症状和反流相关胸痛 )和食管损伤综合征 (反流性食管炎，食管狭窄， Barrett食 管及食管腺癌 )； 后者包括一些已肯定与反流相关的综合征如反流性咳嗽、反复肺 炎，反流性喉炎、反流性哮喘及反流性牙

6、侵蚀，同时还包括了一些与反流可能相 关的综合征如咽炎、鼻窦炎、特发性肺纤维化及复发性中耳炎 13。食道外症状也 可以是 GERD的唯一表现。食道外症状又以呼吸道症状最常见，肺部表现包括呼吸 暂停，喘鸣，咳嗽，哮喘及反复肺炎等。对儿童来说，而食道外的症状在儿童根 据年龄不同，临床表现多种多样。 反流引起呼吸道疾病的机理目前还不十分明确，存在多种假说。主要有： （ 1) 反射学说：食管一支气管迷走神经反射。气管与食管有共同的胚胎起源 (前肠 )和神 经支配。食管机械感受器 A 6传人纤维、伤害刺激感受器 C纤维与气道 RARs均来自 迷走神经的节状神经节和颈神经节，传入神经纤维都投射到脑干孤束核。

7、反流的 胃酸刺激由于炎症 已暴露的远端食管粘膜的化学感受器，同时胃食管动力障碍， 腔内牵张感受器受刺激，两种感受器均通过迷走神经反射弧导致气管的敏感性増 加，从而引起气管痉挛、支气管收缩増强。有研究表明采用双电极 24小时食管 pH 值监测，结果发现 78%的咳嗽与反流同时发生，其中 90%的咳嗽在反流后 5分钟内 发生，认为 GERD通过食管一支气管反射引起咳嗽。Irwm等同样认为，咳嗽是由于 酸刺激食管远端的黏膜感受器，而非胃酸吸人气管所致 15LHamam t 等发现，向 豚鼠食管下段灌注盐酸，导致气管和大支气管黏膜血浆外渗明显增多，说明 食管 33 一支气管反射的存在，也提示盐酸诱导的

8、气道血浆外渗既有外周感觉神经的作用， 也有中枢神经的参与 16。 （ 2)反流学说：近端反流和微量误吸原理。呼吸道和 消化道在喉部有一共用空间，机体通过神经、肌肉调节防止分泌物和食物进入气 管或支气管。当食道下括约肌压力暂时性降低时引起反流，过多或反复发作的反 流，尤其在夜间出现时，经气道吸入少量胃内容物 (主要是胃酸 )形成的气雾，引起 呼吸道粘膜炎症渗出、水肿，使得呼吸道痉挛，从而在临床上表现为哮喘等呼吸 道疾病。 Close等观察发现， GERD患者喉炎发生率很高，喉部及近端食管 pH测量 发现，胃酸反流可以到达咽喉部，即使一些短暂反流也能诱导喉部损伤 1。放射 性核素临床研究表明，在相

9、当一部分哮喘、慢性支气管炎和反复性肺炎患者确实 存在误吸现象 15。肺组织中的巨噬细胞在清除外来异物中起重要作用，当有少量 胃内容物反流误吸到肺内时，肺巨噬细胞吞噬现象明显增多。有研究发现 GERD患 者诱导痰中巨噬细胞吞噬脂滴现象明显増加，说明 GERD患者有微量误吸，并认为 诱导痰中富含脂肪的巨噬细胞可以作为反流误吸的标记之一。 GER常与呼吸道疾病并存，互为因果，相互影响，并形成恶性循环。原因是： 呼吸道疾病特别是重症时，高碳酸血症使胃壁细胞碳酸苷酶活性增加，导致胃酸 分泌过多，从而能反馈性地抑制胃泌素释放，使 LES压力下降；同时低氧血症与高 碳酸血症可导致食管长时间黏膜缺氧，食管壁血

10、管收缩，食管黏膜抵抗力降低， 造成糜烂和溃疡，促进了反流的发生和发展。呼吸系统疾病的症状，如咳嗽、哮 喘等可引起腹内压升高、胸内压下降，导致食道下括约肌 （ Low esophageal sphincter LES)压力下降，进而出现 LES松弛并发生反流。治疗 哮喘、咳嗽及支气管扩张药 物可能也会促进 GER， 如茶碱能增加胃酸分泌，降低食管下段括约肌张力。 P2 肾上腺素能受体激动剂能松弛全身平滑肌张力，有潜在促进 GRE的作用，进入食 管的反流物可直接 (吸入 ； )或间接 (神经反射 ； )引发呼吸系统疾病，形成恶性循环 17。 三诊断技术的进展 随着科学技术的发展， GERD的诊断技

11、术得到了很大发展。现将诊断技术做一 介绍。 放射学检查 主要有消化道造影和核素胃食管反流监测两种方法。近年来应用胃肠双重对 比造影，明显提高了对粘膜病变的检出率。许道嵩等在胃肠道双重对比造影的基 34 础上加用吸水试验的方法可大大提高检出率。吸水试验简单易行，而且不必长时 间反复观察，符合人的正常生理状态，不增加经济负担，对不愿行内镜、 24小时 ph监测的患者是较好的选择。但敏感性特异性较差。许军英等观察 27例 RE患者 .9 例出现胃食管反流阳性，敏感性仅 30. 3%。溃疡性食管炎可被检出，但轻度食管 炎者不易被发现。其诊断 GERD的敏感性为 40% 50%，特异性为 85% 90%

12、。无 法区分生理性还是病理性反流，故在无并发症的 GRED患者不推荐此检查 19。 核素胃食管反流监测目前由于监测方法各异，诊断 GERD的准确性各家报道不 一。国外大量文献报道核素法敏感性为 14% 90%，特异性 71 % 93%7。国内 一些学者报道 ”敏感性为 80% 100%，特异性为 69%1。该检查虽为一种相对简 便的非侵入性检查，不需插管、无创伤、使用核素剂量甚微等优点，但是核素显 像检查时间过短，检查时的饮食和状态并非生理性的，造成该监测方法的敏感性 和特异性存在一定的争议，加之目前国内较多医院尚缺乏相应监测设备 .较难普 及 18。 (二）彩色多普勒超声 彩色多普勒超声可用

13、于小儿 GERD的筛查，由于小儿腹壁薄，多无脂肪肝，安 静状态较易获得较清晰的腹段食管图像。因超声具有无创，可重复，操作简便的 优点，可作为儿童胃食道反流一线的检查手段。 食管酸灌注试验 Smith等对 25例 GERD作酸灌注试验，仅一半出现烧心症状，而 Waston等对 244 例有烧心症状患者进行 pH监测，结果有 18%无病理性反流，说明酸与烧心症状密 切相关，但两者不一定同时并存 2。因此食管酸灌注试验并不能直接证明 GRED的 存在。而它对易激食管其中的酸敏感性食管可能有一定的诊断价值。 _反流问卷调查 尽管小儿 GER症状多种多样，但能否以临床症状来诊断 GERD 直备受关注，

14、Orenstein等和 Klemman等在 1993年设定了婴儿 GER问卷， （ I-GERQ)， 可有效鉴别 GERD与健康儿童 16。 等 认 为 I-GERQ简易可重复，特别适用于发展中 国家，其诊断GER敏感性为 43%，特异性为 79%16。 PPI试验 对拟诊患者或怀疑反流相关食管外症状患者，尤其是上消化道内镜检杳阴性 35 者，可采用诊断性治疗。根据治疗反应来决定是否存在反流，但至今仍缺乏统一 的诊断标准。目前多采用症状积分进行评估，一般认为症状积分（烧心，反流， 胸痛或其他症状）较基线改善超过 50%，及诊断试验阳性 。一 项荟萃分析结果显示 PPI试验可明显缓解胸痛症状，是

15、识别 GERD相关非心源性胸痛的有效工具，其敏 感性 80%，特异性 74%11。但有报道 PPI试验对反流症状（除外胸痛症状）的特异 性相对较低 。一项纳入了 544例患者的前瞻性研究结果显示 PPI试验对反流的敏感 性 95.5%-98.8%，而特异性低于 36.3%2。总之 PH试验具有安全，简便，无创， 敏感性高等优点，且经济 -效益比高于其他诊断方法。此外 PPI试验不禁有助于诊断 还启动了治疗。 消化内镜检查 上消化道内镜检查可以在直视观察病灶并可以进行病理检查，还可以进行食 道扩张，对于确定有无食管炎症极其严重程度，有无 BE及食道狭窄具有重要价值。 我国胃食道反流共识意见提出将

16、内镜作为 GERD的常规首选检查。但超过半数 的 GERD表现为非糜烂性反流病，内镜下无粘膜表现，限制了检出率，还需要其他 检查助诊。 食道胶囊内镜是一种新型的无创内镜监测技术，与传统内镜相比具有无痛， 无创，无须镇静，用过可抛的特点，但价格昂贵，研究提示食道胶囊内镜不作为 推荐的初筛方法，但可用于拒绝传统内镜的患者。 食道测压 食管测压不能反映是否有反流存在，但能直接反映食管腔内压力变化，了解 食管的蠕动功能、 LES的压力及一过性 LES松弛的发生频率，排除一些食管动力性 疾病。大部分的患者不需要食道测压，它主要用于术式的选择和术后疗效的判定。 检查 LES的压力及食管体蠕 动的情况。包括

17、静态食管测压和 24小时食管连续测压， 可以用来排除食管的其他异常情况，如：贲门失迟缓，硬皮病，食管痉挛等。短 时测压主要用于确定 LES的位置 2。 W食道 ph监测 24小时食道 ph监测是将 ph导管从鼻腔插入食道内，并在体外连接一个记录仪， 在体外监测食道 ph变化，证实反流是否存在。由于它具有较高的敏感性、特异性、 可重复性，可用来评价症状和反流的相关性。对内镜检杳阴性但症状典型者，判 36 断食道外症状是否由反流引起并判断抗返流治疗疗效犹有价值。已广泛应用于临 床并成为 “ 金标准 ” 。随着医学发展，研究发现反流物质不仅仅包括酸性物质，还 包括非酸物质反流， 24 h pH监测对

18、酸反流的敏感性很高，却无法监测非酸反流的 存在。具有一定局限性。 食道胆汁反流监测 部分的 GERD与胆汁反流有关，胆汁反流监测仪可用来监测胆红素来反应胆汁 存在与否及反流程度。其缺点是固体食物颗粒易堵塞探头，患者在检查时需避食 与胆汁吸收光谱类似的食物，因胆汁反流与胃反流多同时存在，且抑酸治疗后多 有所缓解，随着多通道阻抗技 术的出现，应用受到了限制 21。 24小时 pH-阻抗监测 24小时 pH-阻抗监测技术于上世纪八十年代后期诞生于德国 3。食管阻抗是一 项新型的食管监测技术，可以观察到食管内食团的传输运动，包括吞咽和胃食管 反流事件的发生。其应用于胃食管监测的理论基础是：通过记录食管

19、腔内食团通 过所引起的阻抗变化来反映食团的性质及运动情况 3。测量阻抗所用的是一根直径 约 2mm的绝缘软管，在导管上包埋有若干个间隔 2cm的金属电极环，每两个相邻的 电极环组成一个阻抗通道，金属环通过软管内部的细金属丝与体外的记录设备连 接，以每秒 50Hz的频率进行数据采集，可记录并保存超过 24小时的监测数据。当 阻抗软管置于食管内时，每个阻抗通道测量固定区域的食管内阻抗。当有食团或 反流物同时接触到某个电极环上，则立即形成一个闭合通路，可以测出该物质的 阻抗值。在连续的食管阻抗监测过程中，由于食管内物质及其位置的改变而引起 的阻抗变化可以通过具体的动态数值曲线反应出，根据这些特征性的

20、曲线进行食 团传输和胃食管反流事件的评估 5。 阻抗指的是电压与电流的比值，其测量单位用欧姆 (Q)表示。阻抗值的大小与 所接触物质的导电率及横断面积呈反比。 空气的导电率几乎为零，故其阻抗值最 高。在食管腔内，食管壁、饮用水、唾液、胆汁及胃内容物的阻抗值依次降低 4。 因此当空气接触到阻抗通道时，阻抗值升高，而胃内容物等通过时阻抗值降低。 此外当食团通过阻抗通道时，食管腔打开，相应增加了腔内的横断面积，引起阻 抗值的下降；反之，管腔的闭合引起阻抗值的小幅增加。这样两个电极间，也就 是一个阻抗通道，根据电极周围不同物质的导电率及不同时相的收缩波而发生特 37 征性的变化，连续的阻抗值变化构成了

21、阻抗曲线形态的改变。因此可以根据阻抗 曲线特征性的形态来判断食管内食团的性状、运动情况、以及食管的蠕动功能等。 当导管位于食管腔内时，围绕在阻抗通道周围物质的变化以及时相上的变化都会 引起阻抗值的改变6。此外，阻抗曲线的变化也可以从横向的单个阻抗通道以及纵 向的所有阻抗通道来进行分析。首先，从单个阻抗通道来看，食管壁对于阻抗通 道的接触构成了静息状态下的阻抗基线，当有食团被吞咽时，随着食管的蠕动， 首先接触到阻抗通道的是食团前方的小团空气，由于空气的阻抗值较高，即引起 阻抗曲线短期内的升高，当随后的食团开始通过时，便迅速引起阻抗曲线的下降， 食团通过后紧跟的食管蠕动波对阻抗通道产生的压力引起阻

22、抗曲线的小幅上升， 最后，食管蠕动波过后，食管壁恢复到静息时的状态，阻抗曲线也回复到原先的 基线。纵向分析所有阻抗通道，当阻抗曲线的变化首先出现在近端的阻抗通道， 并依次向远端的阻抗通道传递，则表示一次吞咽的过程；反之，当阻抗曲线变化 首先出现在远端的阻抗通道，并依次向近端阻抗通道传递，则表示反流或者嗳气 的过程 7。此外，在连续的阻抗通道，根据不同通道有无阻抗曲线的变化及持续时 间，可以判断反流到达食管内的高度及反流持续时间，评估反流的严重程度；通 过固定的电极间距离及出现阻抗曲线的时间差，可以计算出每个测量区段的食管 传输速度和食团的自然长度，从而了解食管的蠕动功能。应用 24小时 pH-

23、阻抗监测 可以真实地反映食管内液体或食团的运动，发现的胃食管反流事件不依赖于反流 物的 pH值。根据单个阻抗通道的曲线形态变化，可以识别液体、气体或者是气 .液 混合物；根据阻抗曲线出现变化的顺序，可以识别是吞咽还是反流的过程。目前 使用的 24小时 pH-阻抗监测是诊断胃食管反流病的重要手段，能连续记录食管末端 的 pH值，发现 pH从 4以上降至 4以下的胃食管反流事件，量化末端食管的酸暴露时 间，用于胃食管反流事件的直接诊断 8。 根据食管 pH监测，将酸反流定义为 PH4的胃食管反流。现已明确酸反流在 GERD的症状产生以及食管黏膜损伤中起主要的作用，然而，酸反流并不是引起 GERD症

24、状的唯一因素。 pH4的反流以及混合反流等均与 GERD的发病有关，而 24h 食管 pH监测不能对 PH4的反流以及气体反流加以识别，由于无法评估食管内液体 或食团的运动方向，假若有酸性物质摄入，可能造成假阳性的结果。此外，食管 pH监测还受到运动、呼吸或电极漂移等外部因素的影响，因而诊断 GERD的 “ 金标 38 准 ” 受到挑战。 24h食道 pH-阻抗监测可以弥补单独 pH监测的局限性， pH监测测得 的不同酸碱度亦可进步将胃食管反流事件分为酸反流、弱酸反流及弱碱反流 1。 当食管内存在 pH4的反流时， pH及阻抗监测均会出现曲线变化提示酸反流的存 在；而当食管内出现pi它 4的反

25、流或者是气体反流，此时 pH监测无法识别，而阻抗 曲线则有特征性的改变提示相应反流的存在。故 24小时 pH-阻抗监测可以发现所有 的胃食管反流事件，真实地反映食管内容物的传输情况。 目前主要用于 GERD患者的诊断，尤其是以非酸反流为主的 NERD患者的诊断 和抗返流术前和术后的评估，寻找难治性 GERD的病因，不典型反流症状的 GERD 患者的诊断以及确诊功能性胃灼热者，判断不明原因的慢性咳嗽，呼吸暂停的病 因。对于未治疗的 GERD患者多通道阻抗的敏感性与 ph相当，但是对于经治疗的 GERD患者敏感性明显増高。综合评价 24小时 pH-阻抗监测在功能上可以完全取代 ph监测。 24小时

26、 pH-阻抗监测的缺点在于不能定量测量反流量，有时无法鉴别少数吞咽 和反流。由于阻抗值的大小取决于电极周围环境构成的电传导性，包括管腔内的 横径，食管壁的厚度，食管粘膜，最重要是食管腔内物质的导电性能，所以该检 查的缺点是在于受食管粘膜的影响， EE和 Barrett食管的阻抗监测基线较低，影响 监测结果。而且目前尚无儿童标准。 (1 0无线 ph监测 （ Bravo技术） 新研制的 Bravo无线便携式食管 ph监测方法是将一个 6毫米 *6毫米 *26毫米的 ph胶 囊通过胃镜固定于食管齿状线上方的 6厘米处，利用生物遥测技术将记录到的 ph数 据以无线的方式输到受试者腰间的接收器上，因而

27、无导管电极留置的问题 21。 该技术克服了传统 ph监测技术对患者行动和饮食的限制，提高了耐受性，避 免了导管移位，置管引起鼻出血等并发症的发生率，尤其适用于无法耐受置管的 患者。因此通过 Bmvo技术可监测更长时间，如 48小时以上，提高了诊断的阳性率， 还可以进行药物的疗效评价。 Bravo技术在一些需监测较长时间但又无法耐受常规 ph监测的患者中有一定前景。 四 结 束 语 胃食道反流病发病率在 世界上呈逐年上升的趋势，相关研究越来越深入。然 而目前在基因研究和食道外症状发病机制上还有待进一步探索。综合比较 GERD 39 诊治技术， 24小时 ph-阻抗监测是一项具有较高敏感性及特异性的监测技术，成为 诊断儿童胃食道反流病的 “ 金标准 ” ，但由于价格较昂贵，需要插管部分患者不宜 接受，且在儿童中缺乏诊断标准，所以限制其在儿童中的应用。儿科医生应该加 强对 GRED的认识，早期发现胃食道反流症状，选择适当的监测方法，早期诊断 治疗，以达到经济有效治愈患儿的目的。 40