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1、肠道菌群和炎症性肠病课件肠道菌群的种类及分布生理状态下，正常成人肠道内含有近500种细菌，主要定植在结肠和末端小肠肠道的菌群主要分为三大类：1 1.生理性细菌（双歧杆菌、类杆菌和消化球菌双歧杆菌、类杆菌和消化球菌）2.条件致病菌（肠球菌与肠杆菌肠球菌与肠杆菌）3.病原菌（变形杆菌和假单胞菌变形杆菌和假单胞菌）第1、2类称为肠道固有菌群肠道内固有菌群与IBD的发病（小鼠）小鼠DSS模型：拟杆菌和梭状芽胞杆菌增多，提示肠道菌群很可能参与小鼠DSS结肠炎的发病2。用转基因或敲除基因方法造成免疫缺陷的IBD动物模型：在肠道无菌环境下不会发生肠道炎症，但如重新恢复肠道正常菌丛状态，则出现肠道炎症。3-4
2、高度提示：肠道菌群群成分的存在对IBD发病是不可或缺的。肠道内固有菌群与IBD的发病IBD病人粪便和肠道黏膜菌群与正常人相比含量增高组成显著不同在疾病不同时期肠道菌群的结构也存在差异肠道内固有菌群与IBD的发病（含量增高）Seksik等 rRNA分子探针定量CD患者粪便标本患者细菌浓度明显高于正常对照组,且超过30属未定型菌种。5Swidsinski等16S rRNA基因序列分析技术305例肠道炎症患者和40名对照者的结肠镜活检标本肠道炎症患者黏膜细菌含量显著高于对照者，以CD患者为著。6肠道内固有菌群与IBD的发病（组成不同）在IBD病人中存在着微生态失衡:条件致病菌的优势超过生理性细菌，而
3、且在活动期更为突出肠杆菌、肠球菌肠杆菌、肠球菌双歧杆菌、乳酸双歧杆菌、乳酸杆菌杆菌优势非优势肠道内固有菌群与IBD的发病7UCCD活动期：活动期：肠杆菌肠杆菌、肠球菌、肠球菌、小梭菌小梭菌双歧杆菌双歧杆菌、乳酸乳酸杆菌杆菌缓解期缓解期：拟杆菌、拟杆菌、双歧杆双歧杆菌菌小梭菌小梭菌活动期：活动期：肠杆菌肠杆菌、酵母菌、酵母菌双歧杆菌双歧杆菌、乳酸乳酸杆菌杆菌缓解期：缓解期：双歧杆菌双歧杆菌有回升，有回升，但仍明显低于正但仍明显低于正常常肠道致病菌群与IBD的发病大肠杆菌与CD关系密切Seksik等发现活动期和静止期CD患者结肠黏膜黏附有大量大肠杆菌，且侵入黏膜深层5。Dfeuille-Micha
4、ud等检测了63例CD患者和16例非IBD对照者的回肠标本，发现21.7的CD慢性病变可检出致病性黏附侵袭性大肠杆菌，而对照者仅6.2检出此细菌9。肠道致病菌群与IBD的发病变形梭状杆菌与UC的发病有关Ohkusa等10从UC患者分离并培养出变形梭状杆菌，培养皿的上清液具有细胞毒性，用含有变形梭状杆菌的上清液给小鼠灌肠，小鼠发生类似人类UC样改变。肠道致病菌群与IBD的发病此外,螺杆菌家族成员也被怀疑可能与IBD的发病有关。检测IBD患者肠黏膜活检标本的研究显示肠肝螺杆菌DNA阳性率为14。而对照组仅为411。另一项研究也表明IBD组肠肝螺杆菌阳性率为92，显著高于对照组的2512。肠道菌群参
5、与IBD的发病机制-理论1正常肠黏膜免疫系统对肠道内正常菌群处于免疫耐受状态，肠道菌群失调时，大量增殖的病原菌异常激活肠道免疫系统，激活的免疫系统对肠道内已发生变化的菌群不能耐受，从而发生过度免疫反应。肠道菌群参与IBD的发病机制-理论1DuchmannDuchmann等等13 13 做了一个有趣的实验做了一个有趣的实验:1.1.收集活动性收集活动性IBDIBD患者炎症肠段的黏膜固有层单个核患者炎症肠段的黏膜固有层单个核细胞细胞(LPMC)(LPMC)2.2.在体外将在体外将LPMCLPMC与自身肠道内细菌裂解液共育（其与自身肠道内细菌裂解液共育（其中细菌细胞壁是重要抗原，激活免疫反应）中细菌
6、细胞壁是重要抗原，激活免疫反应）3.LPMC3.LPMC发生强烈的增殖反应，发生强烈的增殖反应，IL-2IL-2、IFN-7IFN-7、IL-10IL-10等细胞因子大量分泌等细胞因子大量分泌4.4.健康者健康者LPMCLPMC对自身肠菌裂解液不发生增殖反应对自身肠菌裂解液不发生增殖反应说明健康人对自身的肠菌存在耐受，说明健康人对自身的肠菌存在耐受，IBDIBD患者的这患者的这种耐受打破种耐受打破。肠道菌群参与IBD的发病机制-理论2正常菌丛（益生菌）正常菌丛（益生菌）正常菌丛（益生菌）正常菌丛（益生菌）与肠道致病菌竞争机制与肠道致病菌竞争机制与肠道致病菌竞争机制与肠道致病菌竞争机制占领空间，
7、竞争必需营养与占领空间，竞争必需营养与占领空间，竞争必需营养与占领空间，竞争必需营养与上皮附着点上皮附着点上皮附着点上皮附着点制造抗微生物成份，挥发性制造抗微生物成份，挥发性制造抗微生物成份，挥发性制造抗微生物成份，挥发性脂肪酸，修饰胆酸，不利致脂肪酸，修饰胆酸，不利致脂肪酸，修饰胆酸，不利致脂肪酸，修饰胆酸，不利致病菌生长环境病菌生长环境病菌生长环境病菌生长环境诱导免疫细胞汇集，激活适诱导免疫细胞汇集，激活适诱导免疫细胞汇集，激活适诱导免疫细胞汇集，激活适当的免疫与炎症反应当的免疫与炎症反应当的免疫与炎症反应当的免疫与炎症反应肠道菌群参与IBD的发病机制-理论2正常人肠道从回肠到结肠均由粘液
8、覆盖，从而保护了肠粘膜不受细菌侵袭8。IBD病人肠粘膜粘液屏障消失，肠上皮粘附一层细菌壳，多见于上皮隐窝底部，甚至可零星分布于肠上皮细胞内，从而激活粘膜免疫，破坏免疫耐受，诱发IBD的发病。虽然IBD病人的粘液屏障的缺失原因至今未明，但有证据显示与吸烟、刺激性食物等生活方式有关。目前IBD肠道菌群的研究局限目前肠道菌群的研究局限1.肠道菌群数量庞大，菌群组成复杂，目前有大量人类尚未识别的细菌种类存在。2.菌群数量和构成个体差异很大。3.方法学的限制，例如动物模型和人类肠道菌群构成不同，不方便深入研究。4.IBD病因复杂，是一种社会-心理-生物学各因素综合致病的疾病。总结肠道菌群失调与IBD发病
9、高度相关。表现为致病菌滋生、益生菌缺失，但目前还不清楚微生态失调是IBD的继发事件，还是IBD的发病原因。而且至今尚未找出IBD的直接致病菌。参考文献参考文献：1.1.刘重阳；肠道茵群在炎症性肠病发病中的作用；重庆医学刘重阳；肠道茵群在炎症性肠病发病中的作用；重庆医学20092009年年5 5月第月第3838卷第卷第1010期期 2.Hails W2.Hails W，SchOlmerich JSchOlmerich J，Gross VGross V，et alet alThe role of the The role of the resident intestinal flora in ac
10、ute and ckomc dextral sulfale sodium-resident intestinal flora in acute and ckomc dextral sulfale sodium-induced colitis in miceinduced colitis in miceEur J Gastroenterol HepatolEur J Gastroenterol Hepatol，20002000，1212：267-273267-273 3.Tanrog JD3.Tanrog JD，Richardson JARichardson JA，Cmft JTCmft JT。
11、et alet alThe germfree slale The germfree slale prevents development of gut and joint inflammatory disease in HLA-prevents development of gut and joint inflammatory disease in HLA-B27 transgenic ratsB27 transgenic ratsJ Exp MedJ Exp Med，19941994，180180：2359-23642359-2364 4.Sellon RK4.Sellon RK，Tonko
12、nogy STonkonogy S，Schulm MSchulm M，et alet alResident enteric Resident enteric bacteria are necessary for development of spontaneous colitis and bacteria are necessary for development of spontaneous colitis and immune system activation in interleukin-10-deficient miceimmune system activation in inte
13、rleukin-10-deficient miceInfect Infect linlTlunlinlTlun，199B199B6666：5224523152245231参考文献参考文献 5.Seksik PRigottier-Gois L5.Seksik PRigottier-Gois L，Gramet GGramet G，et alet alAIterations of the AIterations of the dominant faecal bacterial groups in patients with Crohns disease of dominant faecal bact
14、erial groups in patients with Crohns disease of thecolonthecolonGutGut，20032003，5252：237242237242 6.Swidsinski A6.Swidsinski ALadhoff ALadhoff A，Pemthaler APemthaler A，et alet alMucosal flora Mucosal flora inflammatory bowel diseaseinflammatory bowel diseaseGastroenterologyGastroenterology，20022002，
15、122122：44-5444-54 7.7.钱家鸣、沈冰冰；肠道菌群与炎症性肠病；现代消化及介入诊疗钱家鸣、沈冰冰；肠道菌群与炎症性肠病；现代消化及介入诊疗20102010年第年第1515卷第卷第3 3期期.8.8.Swidsinski ASwidsinski A,Loening-Baucke VLoening-Baucke V,Herber AHerber A;Mucosal flora in;Mucosal flora in Crohns disease and ulcerative colitis-an overview.Crohns disease and ulcerative col
16、itis-an overview.J Physiol J Physiol Pharmacol.Pharmacol.2009 Dec;60 Suppl 6:61-71.2009 Dec;60 Suppl 6:61-71.9.Darfeuille-Michand A9.Darfeuille-Michand A，Boudeau JBoudeau J，Bulois PBulois P，et alet alHigh High prevalence of adherent-invasive Escherichia eoli associated with ileal prevalence of adher
17、ent-invasive Escherichia eoli associated with ileal mucosa in Crohns diseasemucosa in Crohns diseaseGastroenterologyGastroenterology，20042004，127127：412-412-421421 10.Ohkusa T10.Ohkusa T，Okayasu IOkayasu I，Ogihara T et alOgihara T et alInduction of Induction of experimental ulcerative colitis by fus
18、obacterium varium isolated from experimental ulcerative colitis by fusobacterium varium isolated from colonic mucosa of patients with ulcerative colitisJcolonic mucosa of patients with ulcerative colitisJGutGut，20032003，5252：7979参考文献参考文献11.Zhang L11.Zhang L，Day ADay A，MeKenzie GMeKenzie G，et al;Nong
19、astric et al;Nongastric Helicobacter species detected in the intestinal tract of Helicobacter species detected in the intestinal tract of children.Jchildren.J J Clin MicrobiolJ Clin Microbiol，2006200644(6)44(6)：2276227612.Ryan P12.Ryan P，Kelly RGKelly RG，Lee GLee G，et alet alBacterial DNA Bacterial
20、DNA within granulomas of patients with Crohns disease within granulomas of patients with Crohns disease detection by laser capture mierodissection and PCRJdetection by laser capture mierodissection and PCRJAm J GastroenterolAm J Gastroenterol，20042004，99(8)99(8)：1539153913.Duchmann R13.Duchmann R，Ma
21、y EMay E，Heike MHeike M，et alet alT cell T cell specificity and cross reactivity towards enterobacteriaspecificity and cross reactivity towards enterobacteria，bacteroidesbacteroides，bifidobacteriumbifidobacterium。and antigens from and antigens from resident intestinal flora in humansJresident intestinal flora in humansJGutGut，19991999，44(6)44(6)：812812