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1、临床药理临床药理第二部分第二部分名词解释名词解释1.临床试验（临床试验（clinical trialclinical trial）：指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。2.知情同意（知情同意（Informed ConsentInformed Consent）：）：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。3.监查员（监查员（MonitorMonitor）：由申办者任命并对申办者负责的具
2、备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。4.病例报告表（病例报告表（Case Report FormCase Report Form，CRFCRF）：指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。5.多中心临床试验（多中心临床试验（multicenter clinical trialmulticenter clinical trial）：由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。6.6.临床试验标准操作规程（临床试验标准操作规程（
3、standard operation procedure,SOPstandard operation procedure,SOP）：有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。第三部分简答题第三部分简答题一、临床药理学的任务有哪些？一、临床药理学的任务有哪些？临床药理学学科任务临床药理学学科任务 1.1.教学与培训教学与培训 2.2.新药临床研究与评价新药临床研究与评价 3.3.市场药物的再评价市场药物的再评价 4.4.药物不良反应监察药物不良反应监察 5.5.临床药理服务临床药理服务 6.6.技术技术与咨询服务与咨询服务二、二、何谓临床药理学？何谓临床药理学？临床药理
4、学（clinica1 pharmacology）是以人体为对象，研究药物与机体（包括人体和病原体）相互作用规律的学科。这种相互作用包括药物对机体的作用和机体对药物的作用。临床药理学既是药理学的一个分支，也是临床医学的一个分支。临床药理学涉及到基础医学、临床医学和药学的研究领域，是一门具有广泛学科交叉特点的桥梁学科。临床药理学以药理学和临床医学为基础，其范围涉及临床用药科学研究的各个领域，包括临床药效学、临床药动学、新药临床试验、临床疗效评价、不良反应监测、药物相互作用以及病原体对药物的耐药性等方面。三、何谓确定性变异？三、何谓确定性变异？指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、
5、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixed effects）。四、何谓随机性变异？四、何谓随机性变异？包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（randomeffects）。五、何谓混合效应模型？五、何谓混合效应模型？确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。六、群体药代动力学在临床的应用？六、群体药代动力学在临床的应用？群体药代动力学(Population Pharmacokinetics，PPK)即药物代谢动力
6、学的群体分析法，是应用药物代谢动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药物代谢动力学参数的分布特征，即群体典型患者的药物代谢动力学和群体中存在的变异性。在临床的应用：1.治疗药物监测 2.优化个体化给药方案 3.特殊病人群体分析 4.生物利用度研究 5.合并用药的定量化研究6.新药的临床评价七、治疗药物监测（七、治疗药物监测（TDM)TDM)？治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,简称 TDM）它是在药代动力学原理指导下，应用先进的分析技术，通过测定血液或其它体液中的药物浓度，从而用于指导临床合理用药，达到提高疗效，避免或减少不良反应的目的。同时，它也为药物过量
7、中毒的诊断以及病人是否遵医嘱用药提供重要依据八、治疗药物监测的临床意义八、治疗药物监测的临床意义（一）个体化给药人体对药物的反应存在着相当大的个体差异，在使用教科书或药品说明书推荐的平均剂量后，并非所有病人都能得到有效的治疗，对有些病人无效，而对另一些病人则可能出现了毒性反应。不同的病人对剂量的需求是不同的。例如，氢氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血压药的每日剂量在不同病人相差 450 倍。由于对药物反应的个体差异，治疗用药必须遵循“个体化”原则，即所用剂量必须因人而异。只有针对不同病人的具体情况制定出给药方案，才能使药物治疗安全有效（二）药物过量中毒的诊断测定血浆药物浓度可为药物过量中毒的诊断与
8、治疗提供重要依据，特别是对一些只靠临床观察不易确诊的病例更是必要。（三）判断病人用药的依从性所谓依从性是指病人是否遵医嘱用药。在临床上有时药物治疗效果差并非由于治疗方案不当所致，而是由于病人未按医嘱用药。通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。九、下面哪种关系密切？九、下面哪种关系密切？1 1、药物作用强度与血药浓度的关系。、药物作用强度与血药浓度的关系。2 2、药物作用强度与剂量之间的关系。、药物作用强度与剂量之间的关系。血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量的相关性。十、根据血药浓度与药
9、效的关系，可将血药浓度划分为哪三个范围？十、根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为哪三个范围？根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围十一、何谓治疗范围、中毒范围十一、何谓治疗范围、中毒范围？治疗范围又称有效血药浓度范围，是指最小有效浓度（minimum effect concentration,MEC）与最大耐受浓度（maximum toleratedconcentration,MTC）之间的范围。代表一个产生预期临床反应概率高而出现严重毒性反应概率低的药物浓度范围。等于或大于最大耐受浓度的范围称为中毒范围。十二、举例说明不需进行治疗药物监测的
10、情况有哪些？十二、举例说明不需进行治疗药物监测的情况有哪些？在临床上并非所有药物都需进行治疗药物监测。当药物本身具有快速而简便的效应指标时就可不必进行血药浓度测定。例如，抗高血压药，血压值是快速而简便的药效指标，测定血压下降的程度，就可知道药物作用强弱并能对剂量进行调整。同样，利尿药（以体重为药效指标）、口服抗凝血药（以凝血酶原时间为药效指标）或降血糖药（以血糖为药效指标）等都不需要进行治疗药物监测。对于毒性小且有效治疗浓度范围很大的药物，亦无需进行血药浓度测定。十三、哪些情况需要进行治疗药物监测？十三、哪些情况需要进行治疗药物监测？（一）治疗指数低的药物（二）具有非线性动力学特征的药物（三）
11、治疗作用与毒性反应难以区分（四）肝肾心功能不全（五）合并用药十四、举出治疗指数低药物的例子。十四、举出治疗指数低药物的例子。如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。十五、何谓具有非线性动力学特征的药物？十五、何谓具有非线性动力学特征的药物？此类药物在体内的消除能力有一定限度，即体内消除药物的能力易为药物用量所饱和。当出现饱和限速时，剂量稍有增加其血药浓度可超比例的增加，半衰期也随着剂量增加而延长，药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。十六、举例说明药物治疗监测（十六、举例说明药物治疗监测（TDMTDM）在治疗作用与毒性反应难以区分
12、时的应用。）在治疗作用与毒性反应难以区分时的应用。某些药物随治疗目的不同，所需有效血药浓度将发生改变。地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性反应。测定血浆药物浓度有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用药过量所致。据文献报道，有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。经血药浓度测定发现一人血药浓度为 2.9 ng/ml，已达到中毒浓度；另一人的血药浓度仅为 0.7 ng/ml，低于有效血浓度。前一个病人减量，避免了毒性进一步加剧，后一个病人增加剂量，心室律得以控制。十七、解释肝肾心功能不全病人需进行药物治疗监测（十七、解释肝肾心功能不全病人需进行药物
13、治疗监测（TDMTDM）的理由。）的理由。肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消除变慢，血浆中药物结合蛋白减少。肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减少。在这些情况下常需通过测定血药浓度进而对剂量进行反馈调整十八、试说明在某些合并用药时需进行药物治疗监测（十八、试说明在某些合并用药时需进行药物治疗监测（TDMTDM）的理由。）的理由。合并用药常致药物相互作用而使药物的吸收、分布、生物转化和排泄发生改变，可通过测定血药浓度对剂量进行调整。例如奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓度增加 2.5 倍，应减少地高辛给药剂量以避免药物中毒。长期合并
14、使用肝药酶诱导剂或抑制剂时，导致药物代谢改变，亦可使血药浓度降低或升高。十九、下列那种药物通常不需要进行药物治疗监测（十九、下列那种药物通常不需要进行药物治疗监测（TDMTDM）?苯妥英那、苯巴比妥、丙戊酸钠、乙琥胺、卡马亚平、硝苯地平苯妥英那、苯巴比妥、丙戊酸钠、乙琥胺、卡马亚平、硝苯地平硝苯地平二十一、影响血药浓度与药效关系的因素有哪些？二十一、影响血药浓度与药效关系的因素有哪些？治疗药物监测中的理论基础是血药浓度与药效直接相关。但应指出，许多因素如活性代谢物、手性药物对映体、效应器官对药物的反应性等均可影响血药浓度与药效之间的相关性。由于有上述复杂因素的存在，对测得的血药浓度结果作解释时
15、必须慎重。二十二、举例说明靶器官对药物的反应性的情况有那些？二十二、举例说明靶器官对药物的反应性的情况有那些？在评价血药浓度时必须重视靶器官（效应器官）对药物反应性的影响。疾病的病理过程或某些治疗措施能够改变靶器官对药物的反应性。这时，即使血药浓度相同，也能可引起不同的药理效应。例如低血钾、高血钙、甲状腺功能低下以及心肌缺血等因素均能增强心肌对地高辛的敏感性。此时，地高辛的血浆浓度虽在治疗范围之内也可出现毒性反应。特殊病人群体如在老年、儿童，靶器官对药物的反应性也可发生改变，这种改变与药代动力学改变无关。二十三、举例说明血药浓度与药效无关或很少相关的情况。二十三、举例说明血药浓度与药效无关或很
16、少相关的情况。血药浓度与药效无关主要指那些与受体呈不可逆性结合的药物以及称之为“打了就跑”（hit and run）的药物。因为它们的效应持续时间较药物在血中停留时间长，即使它们在血浆中浓度消失，其作用仍能维持较长时间。1-酸性糖蛋白结合。因此，在炎症状态时这些药物的血浆总浓度增高，这是由于血浆中结合型药物（无药理活性）浓度增高，而游离型药物（有药理活性）浓度并不增加。1-酸性糖蛋白含量增加。许多碱性药物如利多卡因、丙吡胺等主要与例如单胺氧化酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、利血平以及抗癌药等。炎症时血浆中二十四、血药浓度测定方法的基本要求有哪些？二十四、血药浓度测定方法的基本要求有哪些？1特异性特异
17、性（specificity）即专一性，是指所建立的方法必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的分析。2线性范围和标准曲线线性（linearity）是指所测定物质与响应间的相关性。这种相关性用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内的浓度测定结果应能达到试验要求的精密度和准确度，并应覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度3精密度精密度（precision）又称之为重复性（reproducibility），测得的结果应能够重复。测定方法的精密度用日内、日间相对标准差（RSD
18、。4准确度准确度（accuracy）是指测得的生物样品的浓度与真实浓度的符合程度，一个好的测定方法所得结果应与真实值一致或十分接近。准确度可用偏差（bias）或回收率表示。偏差即为测定结果与真实值之间的差值，差值越小说明与真实值越吻合，即方法越可靠。偏差一般应小于 15%。回收率是将药物纯品加到生物样品中，以测得的含量与加入纯品含量相比求出回收率，同样在标准曲线范围内选择低、中、高三个浓度，每个浓度重复 5 次，一般应高于 60%。5.灵敏度灵敏度用最低检测浓度或定量限（limit of quantitation,LOQ）表示，g/ml 水平，测定方法的最低定量限必须在这一水平内。g/ml（m
19、g/L）表示。多数药物的有效血浓度在 ng 或g/L）或定量限是标准曲线上最低浓度点，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度，一般以 ng/ml（6.样品稳定性对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下进行稳定性考查。7.方法学质控在测定血浆或其它生物样品中药物浓度时应进行质量控制：（1）分析方法基本建立后，应由项目负责人提出未知浓度样品管（510 个），用单盲法具体方法研究者盲）考查其方法的可靠法。（2）在每批样品测定时应同时制备低、中、高 3 份质控（标准浓度）管或制备标准曲线。二十五、进行治疗药物监测（二十五、进行治疗药物监测（TDMTDM）时，采血时间与方法如何确定？）时，采血
20、时间与方法如何确定？1.多次给药时应在达稳态浓度时采血一般需 45 个半衰期，以便考查与设定的安全有效血药浓度（目标浓度）的符合程度。若改变给药方案，采血时间也应重新等待 45 个半衰期。对于毒性大的药物也可考虑在连续给药后 2 个半衰期采血，根据此次血药浓度可对剂量进行必要的调整，以避免药物中毒。对于因药酶诱导而改变自身代谢的药物如卡马西平、苯妥英钠等，在改变给药剂量后应等待 24 周再采血，以避免血药浓度出现偏高或偏低的误差。2.用于设计给药方案时应按方法不同的要求，在设定的时间采血。3.当怀疑病人出现药物中毒时可在任意时间采血。4.应考虑对峰谷血药浓度的测定对于半衰期短的药物如庆大霉素（
21、t1/2=2.5h）等，最好知道峰谷浓度。在给药后不久（例如静脉注射后 15 分钟）采血一次，以测峰浓度。下次给药前再采血一次，以测谷浓度。以考证血药浓度波动是否在有效无毒范围之内。对于半衰期长的药物如环孢素（t1/227h）等，最好知道谷浓度。在下次给药前采血一次，以考证血药浓度水平是否在有效浓度之下。二十六、血药浓度测定有哪些方法？二十六、血药浓度测定有哪些方法？血药浓度测定大致有三种方法，即免疫学方法，光谱学方法与色谱学方法。由于光谱学方法的灵敏度低，专一性差，已很少单独使用，常与色谱学方法结合使用。二十七、碱的二十七、碱的 t t1/21/2为为 8 8 小时，某哮喘病人口服茶碱，每小
22、时，某哮喘病人口服茶碱，每 8 8 小时一次，每次小时一次，每次 100mg100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度浓度 4.0mg/ml4.0mg/ml，茶碱的有效浓度最低值一般为，茶碱的有效浓度最低值一般为 7mg/ml7mg/ml，求算该病人的调整剂量？，求算该病人的调整剂量？解：茶碱的 t1/2 为 7.7 小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为 7mg/ml，因此设 C=8mg/ml，原剂量 D1003，测得血药浓度 C4.0mg/ml。代入下式得：若按每日 3 次给药，则每次剂量为 200mg。即每次剂量由原 100m
23、g，调整为每次剂量 200mg。二十八、试述新药的概念二十八、试述新药的概念新药（new drug）指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。二十九、试述新药的分类原则。二十九、试述新药的分类原则。（1）新药的类别要是从药政管理角度划分，以便于新药的研究和审批，而不完全从药物的药理作用角度考虑。对每类药品都相应规定必须进行的研究项目和审批必须申报的资料。（2）对每类新药，要求呈报相应别的资料，必须能够保证该类药品的安全与有效。而不能仅仅为了简化手续或减少人财物的消耗而忽视新药研究的质量并进而影响到新药的评价。（3）属于同一类别的新
24、药，原则上应该具备相似的条件，即它们所需要研究的项目和审批时必须提供的资料是相同的或大部分是相同的。（4）新药的类别中，尽可能包含各种类的新药，以便于研究者对号入座，正确地执行国家关于新药的规定。三十、新药研究基本要求三十、新药研究基本要求获得国家食品药品监督管理（SFDA)局批准符合国家药品监督管理局药品临床试验管理规范的有关规定。临床研究的病例数应符合统计学要求。4在 SDA 确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责和承担单位 临床研究单位应了解和熟悉试验用药的作用和安全性，按 GCP 要求制定临床研究方案。应指定具有一定专业知识的人员遵循 GCP 的有关要求，监督临床研究的进行。三十一、
25、临床试验分为几期？三十一、临床试验分为几期？临床试验一般分为临床试验一般分为 I I、IIII、IIIIII 和和 IVIV 期临床试验。期临床试验。三十二、何谓三十二、何谓 I I 期临床试验？期临床试验？I 期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。三十三、何谓三十三、何谓 IIII 期临床试验？期临床试验？II 期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III 期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。三十四、何谓三十四、何谓 IIIIII 期临床试验？期
26、临床试验？期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。三十五、何谓三十五、何谓 IVIV 期临床试验？期临床试验？IV 期临床试验为新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。3636、临床试验设计原则有哪些？、临床试验设计原则有哪些？随机性（randomization）：两组病人的分配均匀，不随主观意志为转移。合理性（rationality）：既要符合专业要求与统计学要求，又
27、要切实可行。代表性（representativeness）：受试对象的确定应符合样本抽样符合总体的原则。重复性（replication）：经得起重复验证。排除系统误差。3737、何谓药品临床试验管理规范（、何谓药品临床试验管理规范（GCPGCP）？）？GCP 的核心是保障受试者与患者的权利，保证临床试验的科学性。这些规范规定了临床试验的有关各方，即申办者、研究者及管理当局在临床试验中的职责、相互关系和工作方式。3838、何谓围生期药理学？、何谓围生期药理学？研究在围生期阶段药物对母体、胎儿和新生儿作用规律与特点，包括有效性和安全性的一门科学。3939、老龄对药物与血浆蛋白结合的影响有那些类型？
28、、老龄对药物与血浆蛋白结合的影响有那些类型？大量研究结果显示，老龄对药物与血浆蛋白结合的影响可分为三种情况：1与血浆蛋白结合减少的药物：醋唑磺胺、头孢三嗪、地西泮、保泰松、苯妥英钠、水杨酸、萘普生、甲苯磺丁脲、茶碱、丙戊酸钠、华法林等。2与血浆蛋白结合增加的药物：氯丙嗪、双异丙吡胺、利多卡因、普萘洛尔等（与 AGP 结合）3结合无改变者：阿托品、阿米替林、阿替洛尔、咖啡因、氯噻酮、呋塞米、布洛芬、米帕明、青霉素 G、哌替啶、苯巴比妥、奎尼丁、磺胺嘧啶、奥沙西泮、吡罗昔康等。4040、老年人对药物的排泄有河变化？、老年人对药物的排泄有河变化？大多数药物经肾脏排泄。老年人肾血流量及肾小球滤过率随增
29、龄而降低。因此，肾脏对药物的排泄能力下降，排泄速度减慢，半衰期延长，易出现蓄积中毒。如地高辛、氨基糖苷类抗生素、青霉素 G、苯巴比妥、磺胺类、降血糖药及别嘌醇等药都会由于老年人肾排泄的减少而至半衰期延长。4141、老年人药动学和药效学有那些变化？、老年人药动学和药效学有那些变化？一、神经系统功能改变与药效学老年人脑血流量减少，脑内酶活性减弱，一些受体数量及亲和力发生变化均会影响药效。伴随增龄出现的神经递质代谢及功能的改变也会对药效产生影响。苯巴比妥和苯二氮卓类在老年人易出现精神错乱和共济失调，跌倒致骨折。二、心血管系统功能改变与药效学老年人心血管系统功能减退。交感神经控制的血管感受器敏感性下降
30、，心脏本身和植物神经系统反应障碍，故血压调节机能不全。因此，在使用利尿药、受体阻断药、亚硝酸酯类、吩噻嗪类、抗高血压药等时，即使血药浓度在正常范围也可能引起长时间明显的体位性低血压。老年人凝血功能减弱，因此抗凝血药的用量须相应减少。老年人对洋地黄类强心药敏感性增加，应适当调整剂量，密切注视洋地黄中毒反应。三、药物耐受性减低与年轻人相比老年人对药物的敏感性增加而耐受性降低。老年人中枢神经系统有些受体处于高敏状态，小剂量即可引起治疗作用，常规剂量即可出现较强的药理效应，出现耐受性降低的现象。如老年人对三环类抗抑郁药、抗惊厥药、镇静催眠药等都较敏感。用药后可能严重干扰中枢神经系统的功能，出现精神错乱
31、、烦躁、抑郁、过度激动、幻觉及失眠等不良反应。四、老年人对药物治疗的依从性下降老年人对药物治疗的依从性较差，有统计资料显示近半数老年患者不遵医嘱服药。原因可能是记忆力减退，对药物了解不足及忽视按规定服药的重要性等。42.42.按与剂量是否有关药物不良反应的类型有哪些？按与剂量是否有关药物不良反应的类型有哪些？A 型不良反应（量变型异常）与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。在药物不良反应中，副作用、毒性反应属 A型不良反应。首剂效应、撤药反应、继发反应等因与药理作用有关，也属 A 型反应范畴。4343、举例说明特殊毒性的类型。、举例说明特殊毒性的类型。致畸作用（teratogenesi
32、s）妊娠二周到三个月为胚胎发育最活跃时期，在此期间用药容易引起胎儿畸形。致癌作用（carcinogenesis）致癌因子可分为遗传因子和环境因子，有人认为 90%以上为环境因子所致，如放射线、病毒感染和化学物质等。已确定的有致癌作用物质为砷化合物、氯霉素、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、己烯雌酚、康复龙、非那西汀、苯妥英等。致突变作用（mutagenesis）另外某些化学、物理因素和生物因子也可使遗传因子 DNA 产生突变及染色体异常。突变与癌变有密切关系。已知的突变物中，90%有致癌性。4444、何谓药源性疾病？、何谓药源性疾病？指药物所引起的疾病，它既是医源性疾病的组成部分之一，又是药物不良反应的
33、延伸。在临床用药治疗疾病时，可使机体产生某些病理性改变，在临床上表现出各种症状，这种疾病称药源性疾病，是选药不当或滥用、误用等不合理用药的必然结果。4545、药源性疾病如何分类？、药源性疾病如何分类？根据临床用药的实际情况，分为四类：（1）A 型不良反应引起的药源性疾病：是临床上最常见的药源性疾病，约占药源性疾病的 80%，是由于药物的吸收、分布，生物转化排泄等药动学的个体差异和机体靶器官的敏感性增高引起的。（2）B 型不良反应引起的药源性疾病：是由于药物异常性和机体的遗传、免疫异常性引起的。（3）长期用药引起的药源性疾病：是由于机体的适应性反跳现象引起的。（4）后遗效应引起的药源性疾病：包括
34、致畸、致癌、致突变等。4646、试述抗菌药物现状、试述抗菌药物现状近年来，新的抗菌药物的研制与开发最为活跃的领域为：-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素以及氟喹诺酮类等。1-内酰胺类抗生素现已发展为青霉素类、头孢菌素类和新型-内酰胺类三大类。2氨基糖苷类抗生素中丁胺卡那霉素、乙基西梭霉素成为治疗 G(-)杆菌感染的重要药物。大环内酯类中的新品种（罗红霉素、阿齐红霉素、地红霉素、6-氧甲红霉素等）具有在组织及吞噬细胞内分布浓度高、生物半衰期长、对某些病原体活性强、消化道不良反应少等优点。4氟喹诺酮类是二十世纪 90 年代飞速发展的合成药物，属于杀菌性抗菌药，与-内酰胺类、氨基糖苷类作用机制不
35、同，可作为对-内酰胺类或其它抗菌药耐药菌感染的治疗药物。氟喹诺酮类药抗菌谱广、吸收良好、组织和细胞内浓度高、不良反应少而轻微。但自该类药物普遍应用之后，耐药菌株迅速产生，应引起重视。动物试验证明本类药物可致幼龄动物软骨及关节损害。目前国内已用于临床的有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、伊诺沙星、培氟沙星、洛美沙星等。5其它抗菌药物，如对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌极有效的去甲万古霉素与万古霉素，抗厌氧菌的甲硝唑，治疗深部真菌感染的酮康唑、氟康唑等。4747治疗感染性疾病时，抗菌药物选择原则？治疗感染性疾病时，抗菌药物选择原则？(1)正确诊断是合理选用抗菌药的基础对感染性疾病的诊断应根据临床医生的临床
36、经验以及必要的病原学检查和细菌敏感性试验结果。（2）根据致病菌的特点选药选药时应当分析病原菌与抗菌类药物间的相互关系，根据细菌对抗菌药物的固有耐药性及获得性耐药性，结合药物敏感性试验选择药物。（3）注意病人的机体状态选药时在考虑感染严重程度的同时，要考虑患者的年龄、性别、生理、病理及免疫状态。4848如何根据如何根据 MIC,MIC,估算抗菌药物在体内的有效浓度？估算抗菌药物在体内的有效浓度？在制订抗菌药物给药方案时通常以抗菌药物对致病菌的最低抑菌浓度（MIC和血药浓度的关系作为主要依据，MIC 值低表明细菌对该药敏感，MIC 值高则提示细菌对药物敏感性差或耐药。一般而言，抗菌药物的组织或体液
37、浓度常为血药浓度的 1/2 11O。因此，若使感染灶内药物浓度达有效杀菌或抑菌水平,血药浓度应为 MIC 的 210 倍。药物对细菌的MIC 各不相同，因此需根据药敏试验结果(即抗菌药物的 MIC选择抗菌药物，确定给药剂量、间隔时间以及疗程等。4848应用抗菌药物时，需要进行药物监测的有几种情况？应用抗菌药物时，需要进行药物监测的有几种情况？应用抗菌药物时，需要进行药物监测的有如下几种情况：（1）.药物毒性大其治疗浓度与中毒浓度接近者，例如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、万古霉素、氯霉素等。（2）.肾功减退时易发生毒性反应者如氟胞嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄胺嘧啶等在肾功减退时易引起中毒。
38、（3）青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类药物毒性低，安全范围广，通常不做常规药物监测，一般在治疗剂量范围内根据病情调整剂量，使药物达有效浓度，而不发生毒性反应。但在特殊情况下大剂量应用时，需进行血药浓度监测。例如，需确定感染部位（例如脑脊液中）是否已达有效药物浓度；浓度过高时有导致毒性反应发生可能时，可测定青霉素在脑脊液中的浓度；肾功减退患者伴发严重感染需用大剂量青霉素时，为防止脑脊液内药物浓度过高而发生中枢神经系统毒性反应，进行脑脊液及血药浓度监测并根据监测结果调整给药剂量。4949抗菌类药物引起的变态反应有哪些类型？抗菌类药物引起的变态反应有哪些类型？几乎所有的抗菌药物都能引起变态反应，其临
39、床表现包括皮疹、过敏性休克、血清病样反应、药物热、血管神经性水肿、溶血性贫血、嗜酸性粒细胞增多症、再生障碍性贫血、剥脱性皮炎等。5050试述细菌耐药性的机制试述细菌耐药性的机制细菌耐药性可分为固有耐药性（intrinsc resistance)与获得耐药性（aquired resistance)二类。固有耐药性是细菌的基因所决定的，亦称天然耐药性。肠道阴性杆菌对青霉素、铜绿假单胞杆菌对氨苄西林以及链球菌属对庆大霉素均属天然耐药。获得耐药是指细菌在接触抗生素后，通过某种机制，产生不被药物杀灭的抵抗力。获得耐药性大多由质粒介导，但也可由染色体介导。获得耐药性随着许多新抗生素的不断开发和应用变得愈来
40、愈复杂。这种耐药菌的传代、扩散以及不断变异形成高度和多重耐药。5151试述细菌对抗生素的获得耐药性机制试述细菌对抗生素的获得耐药性机制细菌对抗生素的获得耐药性机制包括：（1）产生降解抗生素的酶或钝化酶改变抗生素的结构细菌通过合成及释放酶灭活酶或钝化酶机制产生耐药性。-内酰胺酶多数致病菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的主要机制是产生-内酰胺酶。该酶破坏-内酰胺环，使抗生素失活。钝化酶的作用现已发现针对氨基糖苷类抗生素的钝化酶有 20 余种。常见的氨基糖苷类钝化酶，如乙酰化酶（AAC）、磷酸化酶、腺苷化酶（AAD），能将氨基糖苷类抗生素的游离氨基乙酰化，将游离羟基磷酸化、核苷化。药物不易进入菌体内，
41、也不易与细菌内靶位（核糖体 30S 亚基）结合，从而失去抑制蛋白质合成的能力。（2）改变抗生素发挥作用的靶位蛋白的构型细菌改变抗生素靶位蛋白的构型的方式有三种：改变靶位蛋白与抗生素的亲和力，使抗生素难于与之结合；增加靶蛋白数量，使未结合的靶蛋白仍能维持细菌的正常形态与功能；产生出敏感菌所没有的新的靶位蛋白对抗生素产生耐药性。（3）细胞膜屏障与主动流出（active eff1ux）机制。细胞膜屏障机制细胞膜和细胞壁构成细菌的防御屏障。细菌可通过改变细菌外膜 porin 蛋白的组成或数量而改变其通透性，从而增强外膜的屏障机制。主动流出（active eff1ux）机制细菌体内存在多种主动排出系统（
42、efflux-内酰胺类等。system）。该系统由细菌细胞膜上的蛋白质构成，通过主动转运机制将不同结构的抗生素排出菌体细胞。具有主动流出机制的致病菌有大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、空肠弯曲杆菌等。能被细菌流出机制泵出菌体外的抗菌药物有四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素以及5252防治细菌耐药性应注意的问题？防治细菌耐药性应注意的问题？抗菌药物广泛应用，特别是不合理应用导致细菌耐药性的发生和发展。无论是质粒或染色体介导的耐药性，一般只发生在少数细菌内，但当本来占优势的敏感菌因抗菌药物的应用被大量消灭后，耐药菌株便有机会迅速繁殖，引起感染。因此，细菌耐药性的问题在应
43、用抗菌药物中，应予以充分注意。应当严格掌握抗菌药物的适应证，合理用药。加强抗菌药物的质量监督，进行细菌耐药性的监测，控制或限制使用耐药性严重的药物。严格执行消毒隔离制度，尤其是在耐药菌严重的重症监护病房等单位，防止耐药菌的交叉感染。进一步深入研究细菌耐药机制,不断寻找和开发新的抗菌药物以及对抗耐药菌措施，并有效地治疗和控制耐药菌感染。5353如何理解正确诊断是合理选用抗菌药的基础？如何理解正确诊断是合理选用抗菌药的基础？对感染性疾病的诊断应根据临床医生的临床经验以及必要的病原学检查和细菌敏感性试验结果。一份完整的诊断应包括感染的部位或器官、可能引起感染的细菌以及病源微生物对药物的敏感性。病原学
44、的检查结果和细菌药敏试验都是选择药物的重要依据，这对败血症、感染性心内膜炎以及免疫缺陷患者合并感染时的选药用药尤为重要。不同抗菌药物有不同的抗菌谱、作用特点和适应证，临床应避免无指征或在指征不明确的情况下应用抗菌药。在作用基本一致的抗菌药中，应尽量选用毒副作用小的药物。对一般感染，宜单一用药。一般而言，不同器官感染的致病菌不同，诊断时应予以注意。例如：（1）肺部感染早期通常由肺炎球菌和流感杆菌引起，继发感染则常为大肠杆菌和铜绿假单胞杆菌所致，有肺脓肿时，应考虑厌氧菌感染。（2）泌尿系统感染的致病菌约 80为大肠杆菌。（3）女性生殖系统感染常由链球菌或厌氧菌引起。（4）肠道感染的致病菌以大肠杆菌
45、、沙门氏菌属和厌氧菌最为常见。（5）软组织损伤后的感染、疖、痈，及其扩散到骨、关节的感染以金黄色葡萄球菌为主。（6）乳腺炎或乳腺脓肿，需考虑是否为金黄色葡萄球菌感染。诊断时还应要考虑是否为院内感染。院内感染通常具备以下特点：G(-)菌感染率高（可达 5060）；耐药金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、克雷伯杆菌、沙雷菌等多见；某些细菌对常用抗菌药已产生耐药性；患者抵抗力低下。5454如何控制抗菌药物的预防应用？如何控制抗菌药物的预防应用？抗菌药物的预防应用很常见，其用量约占临床总应用量的3040，但有明确指征者仅见于少数情况。合理的预防性应用必须有明确的指征,针对可能发生的感染，有目的性地选用抗菌
46、药，方可得到预期的效果。预防性应用的指征包括如下情况：结肠手术前应用氨基糖苷类抗生素及甲硝唑杀灭肠道细菌，防止术后感染；风湿性心脏病或其它心脏病患者在拔牙或或进行其它手术的前后,应用青霉素预防细菌性心内膜炎；切除感染病灶时，应用致病菌敏感的抗菌药防止感染扩散；复杂的外伤或战伤时,应用青霉素预防气性坏疽；尿路感染有复发可能时,应用抗菌药物；烧伤患者有发生感染的可能以及对某些危重患者的口腔护理等。缺乏针对性的预防用药一般得不到预期效果，还可能引起耐药菌株的产生或其它不良后果。例如病毒性疾病、心衰、休克或无菌手术时应用抗菌药，通常是有害无益的。5555试述抗菌药物给药途径、剂量和疗程如何确定？试述抗
47、菌药物给药途径、剂量和疗程如何确定？不同的给药途径各有其优点和适应证。生物利用度高的口服或肌内注射可用于轻、中度感染，严重感染患者则常需静脉给药。宜按药动学计算的结果，制订给药方案。剂量宜适当，过小不能产生治疗作用,过大不仅造成浪费，而且容易诱发不良反应。抗菌药物应足剂量、足疗程地应用。在取得稳定的疗效后始可停止使用，中途不可随便减量或停药，以免治疗不彻底使疾病容易复发，或诱导耐药菌株产生。抗菌药的疗程依感染性质而定。一般急性感染体温恢复正常，症状消失后继用 23 天；体质好、急性感染病程不易迁延者（如急性肠炎）病情基本控制后 13 天即可停药；急性感染应用抗菌药物后临床疗效不显著者，应考虑在
48、 4872 小时内改用其它抗菌药物。严重感染如心内膜炎、急性骨髓炎，疗程可达 48 周；脓毒血症病情好转，体温正常710 天后可停药。这里提出的用药时间仅供确定疗程时的参考,临床确定停药或继续用药要根据全面的临床检查及具体地分析调整。例如有免疫缺陷的病人比健康需要治疗的时间要长；一次给予有效抗菌药物可能治愈下尿路感染，但在治疗肾内感染时，则需要较长的治疗时间，一般需几周才能治疗成功。一、一、A A 型题型题1关于抗菌后效应（PAE）错误的是（B）A停药后持续存在的抑菌作用B是评价药物抗菌谱的重要指标C反映药物作用的亲和力及占领程度D低于最小抑菌浓度后持续存在的抑菌作用E几乎所有的抗菌药物均具有
49、 PAE2以下属于杀菌的药物是（A）A青霉素 B红霉素 C多西环素D氯霉素 E四环素3 以下不通过影响蛋白质合成而起作用的是（E）A氨基苷类 B四环素类 C氯霉素类D林可霉素 E青霉素4能与细菌和蛋白体 50S 亚基结合，抑制肽酰基转移酶的抗菌药是（B）A四环素 B氯霉素D阿米卡星 E红霉素5某些细菌通过改变叶酸的代谢途径而对以下哪种药物产生耐药（C）A链霉素 B氯霉素D庆大霉素 E阿米卡星6青霉素与庆大霉素合用可产生（D）A无关作用 B相加作用D协同作用 E耐药性7青霉素和四环素合用可产生（C）A无关作用 B相加作用D协同作用 E耐药性8抑制细菌细胞壁合成的是（A）A万古霉素B红霉素D氯霉素
50、 E诺氟沙星9甲氧西林耐药的金葡菌感染应选择（E）A青霉素 B头孢曲松D氯唑西林 E万古霉素10肺炎链球菌感染首选药物为（E）A苯唑西林 B阿莫西林D头孢菌素 E青霉素11破伤风杆菌感染应用青霉素或多西环素时需（B）C庆大霉素C磺胺嘧啶 C拮抗作用 C拮抗作用 C链霉素 C苯唑西林 C氨苄西林A口服给药 B静脉给药 C肌肉注射D口服给药或静脉给药 E皮下注射12以下用药组合一般不推荐使用的是（B）A杀菌剂+静止期杀菌剂 B繁殖期杀菌剂+繁殖期抑菌剂C静止期杀菌剂+繁殖期抑菌剂 D繁殖期抑菌剂+静止期抑菌剂E繁殖期杀菌剂+静止期抑菌剂13可引起粒细胞减少不良反应的药物不包括（D）A氯霉素 B新生