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1、药理学重要基础知识第1页，本讲稿共45页什么是药物？什么是药物？用于防治或诊断疾病的物质用于防治或诊断疾病的物质 能影响机体器官生理功能和能影响机体器官生理功能和/或或细胞代谢活动的化学物质细胞代谢活动的化学物质与毒物没有本质的区别与毒物没有本质的区别无药不毒无药不毒!第2页，本讲稿共45页药物与机体有何关系？药物与机体有何关系？Pharmacokinatics（药代学）（药代学）Pharmacodynamics（药效学）（药效学）第3页，本讲稿共45页药理学药理学研究药物和机体（包研究药物和机体（包括病原体）相互作用括病原体）相互作用的规律及其原理的医的规律及其原理的医学科学学科学,二级学科
2、二级学科第4页，本讲稿共45页药效学药效学研究在药物作用下机体生命活动过程研究在药物作用下机体生命活动过程的变化规律，的变化规律，即药物对机体的作用即药物对机体的作用药代动力学药代动力学研究机体对进入体内的药物的处置规研究机体对进入体内的药物的处置规律，律，即药物的体内过程即药物的体内过程第5页，本讲稿共45页学科特点学科特点药理学是为指导临床各科合理用药理学是为指导临床各科合理用药提供理论基础的桥梁学科药提供理论基础的桥梁学科药理学的研究对象是机体药理学的研究对象是机体药理学的方法是实验性的，在严药理学的方法是实验性的，在严格控制的条件下观察药物对机体的格控制的条件下观察药物对机体的作用规律
3、和原理作用规律和原理第6页，本讲稿共45页第二章第二章 药效学药效学掌握药物的基本作用、不良掌握药物的基本作用、不良反应，药物作用量效关系的反应，药物作用量效关系的基本理论和术语基本理论和术语熟悉药物的作用机制熟悉药物的作用机制了解药物的受体学说了解药物的受体学说第7页，本讲稿共45页药物基本作用药物基本作用作用作用:药物对机体细胞的初始药物对机体细胞的初始作用，是产生效应的起因（特作用，是产生效应的起因（特异性）异性）效应：效应：机体细胞对药物作用的机体细胞对药物作用的反应（选择性），表现为细胞反应（选择性），表现为细胞功能的改变：功能的改变：兴奋兴奋 (亢进亢进),),抑制抑制(麻痹麻痹)
4、和衰竭和衰竭第8页，本讲稿共45页药物的作用范围药物的作用范围局部作用局部作用 药物吸收入血之前，在用药部药物吸收入血之前，在用药部位产生的作用位产生的作用吸收作用吸收作用 药物吸收入血之后，分布到药物吸收入血之后，分布到全身各部发生的作用全身各部发生的作用第9页，本讲稿共45页药物的作用方式药物的作用方式直接作用直接作用 药物在分布的组织器官直接产生药物在分布的组织器官直接产生的作用，如血压升高的作用，如血压升高间接作用间接作用 由直接作用引发的其他作用，由直接作用引发的其他作用，如反射性心率加快如反射性心率加快第10页，本讲稿共45页药物作用的选择性药物作用的选择性药物对不同组织器官在作用
5、药物对不同组织器官在作用性质和作用强度上的差异性质和作用强度上的差异选择性选择性高高，针对性强，应用，针对性强，应用范围小，不良反应少范围小，不良反应少选择性选择性低低，针对性差，应用范，针对性差，应用范围广，不良反应多围广，不良反应多第11页，本讲稿共45页药物作用的效果药物作用的效果药物作用的效果具有药物作用的效果具有两重性两重性治疗效应治疗效应不良反应不良反应第12页，本讲稿共45页治疗效应治疗效应用药物治疗某种疾病的良用药物治疗某种疾病的良性效果，与药理效应不是性效果，与药理效应不是同义词同义词分为对因治疗和对症治疗分为对因治疗和对症治疗（替代疗法）（替代疗法）急则治其标，缓则治其本急
6、则治其标，缓则治其本第13页，本讲稿共45页 不良反应不良反应不符合用药目的，并给病人不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应带来不适或痛苦的反应包括：包括：副作用、毒性反应、副作用、毒性反应、后遗效应、继发反应、变态反后遗效应、继发反应、变态反应和特异质反应应和特异质反应第14页，本讲稿共45页副作用副作用治疗剂量下治疗剂量下发生的与治疗目的无发生的与治疗目的无关的效应，与选择性低有关关的效应，与选择性低有关毒性反应毒性反应剂量过大或蓄积过多剂量过大或蓄积过多时发生的危害性时发生的危害性反应，包括反应，包括急性毒性急性毒性、慢性毒性慢性毒性以及以及特殊毒性特殊毒性反应（反应（三致三致：致
7、癌、致畸、：致癌、致畸、致突变）致突变）第15页，本讲稿共45页后遗效应后遗效应停药后停药后血药浓度已降到阈水平以下时血药浓度已降到阈水平以下时残留的药理效应，残留的药理效应，如长期使用糖皮质如长期使用糖皮质激素停药后的肾上腺皮质功能低下激素停药后的肾上腺皮质功能低下继发反应继发反应直接由药物的治疗效应引发的不良反直接由药物的治疗效应引发的不良反应，应，如二重感染如二重感染第16页，本讲稿共45页停药反应停药反应长期使用某药，突然停药时长期使用某药，突然停药时原有疾病症状迅速重现或加原有疾病症状迅速重现或加重重第17页，本讲稿共45页变态反应变态反应也称过敏反应也称过敏反应常见于过敏体质者，非
8、肽类药物常见于过敏体质者，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合，引作为半抗原与机体蛋白结合，引起的免疫反应起的免疫反应其性质与药物原有效应无关，其其性质与药物原有效应无关，其严重程度与剂量无关严重程度与剂量无关.第18页，本讲稿共45页特异质反应特异质反应 少数特异体质病人对某些药物特别少数特异体质病人对某些药物特别敏感的反应，为药理遗传异常所致敏感的反应，为药理遗传异常所致不是免疫反应，是一类先天遗传异常不是免疫反应，是一类先天遗传异常所致的反应所致的反应第19页，本讲稿共45页药物量效关系药物量效关系量效曲线量效曲线量反应曲线量反应曲线质反应曲线质反应曲线安全性评价安全性评价治疗指数治疗指数
9、安全范围安全范围第20页，本讲稿共45页量效关系量效关系药物的药理效应与剂量在药物的药理效应与剂量在一定范一定范围内围内成成正相关正相关关系关系量效曲线量效曲线以效应为纵坐标，药物浓度为以效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线横坐标所作的曲线如将浓度取对数值，曲线为典如将浓度取对数值，曲线为典型的对称型的对称“S”S”型型.第21页，本讲稿共45页量反应量效曲线量反应量效曲线ECminEC50Emax效价效能第22页，本讲稿共45页效能与效价效能与效价第23页，本讲稿共45页质反应量效曲线质反应量效曲线累加量效曲累加量效曲线线 EDminEDmin ED50ED50 TD50 TD50 LD
10、50 LD50频数分布曲频数分布曲线线第24页，本讲稿共45页治疗指数治疗指数(TI)(TI)动物：动物：TI=LD50/ED50TI=LD50/ED50临床：临床：TI=TD50/ED50TI=TD50/ED50安全范围安全范围(SM)(SM)动物：动物：SM SM ED95 LD5ED95 LD5的距离的距离临床：临床：SM SM ED95 TD5ED95 TD5的距离的距离第25页，本讲稿共45页药物的安全性药物的安全性有效数有效数中毒数中毒数 有效数有效数-中毒中毒数数A A药的药的TITI B B药药A A药的药的TITI=C C药药C C药的药的TITI B B药药A A药的药的S
11、MSM C C药药C C药的药的SMSM=B B药药第26页，本讲稿共45页药物的作用机制药物的作用机制参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢影响生理物质转运影响生理物质转运影响酶的活性影响酶的活性影响膜上离子通道影响膜上离子通道影响核酸代谢影响核酸代谢影响免疫功能影响免疫功能激活或阻断受体激活或阻断受体第27页，本讲稿共45页药物药物-受体作用机制受体作用机制 受体受体配体配体亲和力亲和力内在活性内在活性第28页，本讲稿共45页受体受体细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合之结合并通过中
12、介的信息转导与放大系统，触发相应并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应的生理反应或药理效应.第29页，本讲稿共45页配体：配体：能与受体特异性结合的物能与受体特异性结合的物质质内源性配体：内源性配体：机体内本来存在的机体内本来存在的配体配体亲和力亲和力:配体与受体结合的能力配体与受体结合的能力内在活性：内在活性：配体与受体结合后，产生配体与受体结合后，产生效应的能力效应的能力第30页，本讲稿共45页受体（与配体结合）的特性受体（与配体结合）的特性高度特异性高度特异性：只能与化构特异性：只能与化构特异性 配体结合配体结合高度亲和力高度亲和力：药物易与之结合，：药物易与之结合
13、，小量引起明显效应小量引起明显效应饱和性饱和性：说明受体有限：说明受体有限可逆性可逆性：解离成受体和原药（多数）：解离成受体和原药（多数）第31页，本讲稿共45页1 1药物和受体的药物和受体的结合和解离可逆结合和解离可逆 D+R DRD+R DRE E2 2受体只有受体只有2 2种形式种形式 RRT T=R+DR=R+DR3 3药效是作用达药效是作用达平衡平衡时测定的时测定的 解离常数解离常数k kD D=DR/DR=DR/DR4 4药物效应与结合受体数成药物效应与结合受体数成正比正比受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用第32页，本讲稿共45页受体动力学参数受体动力学参数 1 1解离常数：
14、解离常数：K KD D，ECEC5050（半效浓度）（半效浓度）效应为最大效应一半时药物摩尔浓度效应为最大效应一半时药物摩尔浓度 2 2亲和力亲和力（affinityaffinity）：）：KK，药物与受，药物与受 体结合的能力体结合的能力 K=1/KK=1/KD D 3 3亲和力指数（亲和力指数（pDpD2 2）:K:KD D的负对数的负对数 pDpD2 2=-lg(K=-lg(KD D)=lg(1/K)=lg(1/KD D)=lg(K)=lg(K)K KD D小，亲和力大，小，亲和力大，pDpD2 2大，强度越强大，强度越强 1010-9-9M M 1010 9 9(1/M)(1/M)9
15、9(激动药激动药)（此处（此处M M为为mol/Lmol/L）第33页，本讲稿共45页4.4.最大效能最大效能：实验直接求得：实验直接求得5.5.效应力：内在活性效应力：内在活性 intrinsic activityintrinsic activity，（0 0 1)1)药物与受体结合后产生效应的能力，药物与受体结合后产生效应的能力，是同系列药物效应大小之比，是同系列药物效应大小之比，越大，效能越大越大，效能越大第34页，本讲稿共45页 作用于同一受体的药物分类作用于同一受体的药物分类 亲和力亲和力 效应力效应力完全激动药完全激动药 强强 强（强（=1=1）部分激动药部分激动药 强强 弱（弱（
16、0 0 1 1）拮抗药拮抗药 强强 无（无（=0=0）二类药合用时互相竞争二类药合用时互相竞争第35页，本讲稿共45页激动药激动药 agonistagonist1.1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活激动相应受体，既有亲和力又有内在活性性2.2.量效曲线量效曲线（LogD-ELogD-E）呈）呈S S型型 不同药物比较不同药物比较:效能看曲线高度效能看曲线高度（效应力）（效应力）强度看位置强度看位置，靠左为强（亲和力），靠左为强（亲和力）3.3.强度表示强度表示：K KD D，负相关负相关 pDpD2 2，正相关，常用正相关，常用第36页，本讲稿共45页 亲和力及内在活性对量效曲线的影响亲和
17、力及内在活性对量效曲线的影响-第37页，本讲稿共45页竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂与激动剂互相竞争与受体可逆性与激动剂互相竞争与受体可逆性结合的拮抗剂结合的拮抗剂使激动剂的量效曲线平行右移，使激动剂的量效曲线平行右移，EmaxEmax不变不变强度表示：强度表示：pApA2 2(拮抗指数，实验拮抗指数，实验求得）求得）为为K KD D负对数，表示亲和力，值大负对数，表示亲和力，值大，拮抗强，拮抗强第38页，本讲稿共45页非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂对激动剂产生不可逆性拮对激动剂产生不可逆性拮抗的拮抗剂抗的拮抗剂特点：量效曲线右移，特点：量效曲线右移，EmaxEmax压低压低第39页，本讲稿共45页两
18、种拮抗剂对激动剂量效曲线的影响 A图：降低亲和力，但不降低内在活性；曲线平行右移，但Emax不变竞争性 B图：亲和力和内在活性均降低；曲线右移，Emax降低非竞争性第40页，本讲稿共45页部分激动剂部分激动剂与受体结合后仅产生较弱效应的与受体结合后仅产生较弱效应的配体配体具有激动剂和拮抗剂的双重特性具有激动剂和拮抗剂的双重特性单独存在为弱激动剂，与一定量单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂激动剂同时存在时为拮抗剂第41页，本讲稿共45页受体的类型受体的类型 第42页，本讲稿共45页第二信使第二信使 G-G-蛋白蛋白,cAMP,cAMP,cGMP,cGMP,肌醇磷脂肌醇磷脂 Ca
19、 Ca 2+2+第43页，本讲稿共45页受体的调节受体的调节受体处于不断代谢的受体处于不断代谢的动态平动态平衡衡状态，其状态，其数量数量、亲和力亲和力和和反应性反应性经常受各种生理及药经常受各种生理及药理因素的影响而向上、下调理因素的影响而向上、下调节。节。第44页，本讲稿共45页调节方式调节方式受体脱敏受体脱敏(receptor desensitization)(receptor desensitization)：长期：长期使用一种激动剂后，组织或细胞对其敏感性和使用一种激动剂后，组织或细胞对其敏感性和反应性下降的现象。反应性下降的现象。受体增敏受体增敏(receptor hypersensitiza-(receptor hypersensitiza-tion)tion)：与受体脱敏相反的一种现象，可因受：与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动剂水平降低或长期使用拮抗剂而造成。体激动剂水平降低或长期使用拮抗剂而造成。第45页，本讲稿共45页