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1、药物半衰期与合理用药第1页，本讲稿共13页药物半衰期(t l2)又称生物半效期，指血中药物浓度下降一半时所需的时间。消除相半衰期是指药物进入末端相的药物半衰期，通常用t l2(一房室模型)，t l2(二房室模型)，t l2(三房室模型)来表示。由于药物消除相半衰期在合理用药中的重要地位，其越来越被医师认识、接纳、重视。第2页，本讲稿共13页1 通过消除相半衰期可预知体内药物的变化轨迹通过消除相半衰期可预知体内药物的变化轨迹 11 一次性用药或长期用药停药后5个t l2，药物在体内的浓度已消除95。也就是说此时患者体内的药物浓度已基本消除，没有特殊病理，生理等因素造成t l2的明显改变的话，就没
2、有监测血药浓度的必要，如氨茶碱停药3dt l2(812h)地高辛停药10dt l2(3651)h)。若患者停药时间小于5个半衰期突然发病，此时加用静脉负荷用药需注意用量，用药速度不宜过快，否则非常容易引起药物的中毒。第3页，本讲稿共13页12 连续用药达7个消除相t l2，血药浓度可达99稳态。也就是说此时患者体内的药物浓度已基本达到一个稳定状态。这时监测血药浓度，对长期用药的患者来说，最具有价值。医药工作者据血药浓度监测结果给患者调整一个比较理想的用药方案。如某患者服氨茶碱0.1g，1次8h，共3d后测得茶碱血浓度为6ug/ml，患者肝、肾功能稳定，无增减用药的话，即可改用药方案为氨茶碱0.
3、2g，1次/8h。若患者病情严重、多脏器衰竭，药物品种用的较多，其中不乏有药物相互作用的可能性，最好在用药2-3个t l2时即监测血药浓度，如此时血药浓度已达治疗范围，说明患者t l2较长，用药量偏大，需立即减量应用，否则稳态时会造成药物中毒。等到药物达稳态时再复测一次血药浓度，同时，测肝、肾功能，这样可使医药工作者心中有数。如患者病情不稳定，特别是肝、肾、心脏等功能变化较大，此时患者药物半衰期往往处在动态变化之中，需随时监测血药浓度，方可保证用药方案的准确性。第4页，本讲稿共13页2.通过消除相半衰期确定给药方案通过消除相半衰期确定给药方案 21 超快速消除类(t l2 lh)。此类药物大多
4、吸收快，消除亦快。不易在体内蓄积，可多次应用。如用药不当，亦可使血中药物浓度偏低而达不到治疗效果。如青霉素静脉用药，若静滴时间过长，虽然体内维持药物浓度的时间较长，但达不到最小抑菌浓度(MIC)，疗效差，还易引起细菌耐药性。因此，此类药物易快速进入体内，使血药浓度升高而达治疗目的，或可加大用药量，使血药浓度高出MlC数倍，用冲击治疗的方法，使血中药物较高浓度保持较长时间以达较好的疗效。但必须注意的是血药浓度并非无限制的越高越好，要注意过高的血药浓度是否会引起患者药物不良反应。因此，合理的用药方案，必须兼顾。如青霉素可溶在100ml 200ml液体中，根据用量的大小，05l.0h内滴完，如超剂量
5、应用，应延长滴注速度或增加输液量。对于免疫功能低下的患者，仍主张每日多次大剂量给药的方法。第5页，本讲稿共13页22 快速消除类(t l2=1-4h)。此类药物吸收亦较快，消除偏快，也主张多次应用。由于其消除快，往往易忽视一些药物的体内蓄积，长时间用药会使毒性增加。如氨基糖苷类抗生素，随着用药时间的延长，K21(室间转运速率常效)明显延长，Vdss(稳态后的分布容积)明显增加，使谷浓度升高，说明组织中有蓄积，故造成肾毒性增加，因此氨基糖苷类抗生素可用每日一次的用药方案，即增加了血中药物的峰浓度，加上其较长的PAE(抗生素后效应)，达到较好的杀菌效果，又降低了血中药物的谷浓度，减少了毒副反应的发
6、生，使用药量更安全合理.第6页，本讲稿共13页23 中速消除类(t l2=48h)。此类药主张34次d的给药方案，最好1次6h或1次8h，使血药峰谷浓度波动在最小范围中，一方面比较安全，另一方面可减少晚上到次日早晨由于服药时间长引起血药浓度下降而造成疾病的复发，如氨茶碱等。但如此服药往往会影响患者的休息，为此这类药物的缓释片是发展的方向，如茶碱缓释片等。它们可使血中浓度维持12h-24h，每日仅需服2次(1次12h)及1次即可。第7页，本讲稿共13页24 慢速消除类(t l2=812h)。此类药物主张23次d的给药方案，最好为1次8h或1次12h。如丙戊酸钠、硝苯地平。由于病人长期服药，仍感2
7、3次d的服药方法不便，为此，这类药物的缓释片也不少，如丙戊酸钠的缓释片，可维持血药浓度24h，硝苯地平控释片，可维持血药浓度1224h。25 超慢速消除类(t l2 24h)。此类药物可1次d或数日一次服用，但前者优于后者，因为1次d服药剂量往往比隔日1次服药剂量小一倍，其血中药物浓度波动范围要小的多。且每天定时定量服药，这样更安全，也比较符合人体的生理规律，如地高辛(t l2=3651h)，利维爱(替勃龙)(t l2=48h)等。第8页，本讲稿共13页26 非线性动力学类。此类药物t l2随剂量的变化而变化，变化情况往往因人而易，用药剂量较难掌握。若长期应用最好在血药浓度监测下调整用药方案，
8、在接受治疗浓度时最好小剂量的增加服药量，以防血药浓度突然升高而中毒，如苯妥英钠等。第9页，本讲稿共13页3 灵活掌握消除相半衰期灵活掌握消除相半衰期 31 影响t l2的生理因素：影响t l2的主要生理因素为年龄，随着年龄的增长t l2会明显延长，随着用药时间的延长，老年人对低浓度有一定耐受性。但对过高的浓度又比较敏感。易出现中毒，也就是治疗窗变窄。影响t l2其次的因素为种族差异，不同种族的人群其药物代谢酶活性不同。t l2亦不同，就是同一种族，药物代谢酶也分快代谢与慢代谢，慢代谢比快代谢t l2延长数倍或更多。就必须引起重视，且其有家族遗传性。第10页，本讲稿共13页32 影响 t l2的
9、病理因素：影响消除相半衰期的主要病理因素为；以肝脏代谢为主的药物，在肝脏衰竭时t l2明显延长，以肾排泄为主的药物，在肾衰竭时t l2明显延长；心衰可导致全身脏器淤血，使药物的t l2明显延长。33 药物相互作用的影响：药物的相互作用亦可引起t l2明显延长，此时最好结合血药浓度的监测来判断用药方案。第11页，本讲稿共13页34 最难以判断用药方案的患者为患有多种疾病，伴有多脏器损害。病情在动态变化中。药物相互作用又可能存在多种影响的患者。此时，由于病情危重不允许有差错，干扰因素多，临床医师难以确定用药方案，随着临床药学的发展，从常规用药方案逐步过渡到个体化用药方案。消除相半衰期是个体化用药方案的一个重要参考因素，灵活掌握消除相半衰期，可使用药更合理，不仅可提高治疗效果，最大限度的减少药物的不良反应，还可提高病人的生活质量。(监测消除两点血浓度，C0(第一点)，Cp(第二点)。用K=一1n(CpCt)t公式为(t为两点间隔时间)，计算出t l2=ln2K，用此时的t l2判断用药方案可达到良好的效果。)第12页，本讲稿共13页谢谢!第13页，本讲稿共13页