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1、药品生产工艺规程药品生产工艺规程2012.011药品生产工艺规程的制定、审核、批准、发放及变更w工艺规程的编制程序w工艺规程制定的依据和要求w工艺规程编制的内容w工艺规程的发放与贯彻w工艺规程的变更和修订21什么是工艺规程w工艺规程是指导施工的技术文件。w工艺规程是产品质量的工艺控制保证措施。w工艺规程是规定加工工艺过程和操作方法等的工艺文件。它是在具体的生产条件下，将最合理或较合理的工艺过程和操作方法，按规定的形式制成工艺文本，经审批后用来指导生产并严格贯彻执行的指导性文件。3 w制药企业的产品按剂型划分有片剂、颗粒剂、胶囊剂、输液剂、小针剂、冻干粉针剂等，对具体剂型来说，可有基准的、通用的
2、剂型生产工艺规程，例如，片剂生产工艺规程、胶囊剂生产工艺规程、冻干粉针剂生产工艺规程。除了通用的剂型生产工艺规程还有具体的产品生产工艺规程。4药品生产工艺规程的定义 w（2010版GMP）为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。w建立生产工艺规程制定、审核、批准、发放及变更的程序。w确保工艺规程的管理规范化。52生产工艺规程的编制程序w准备阶段 由技术部门组织有关人员学习上级颁发的技术管理办法等有关内容，拟订编写大纲，统一格式与要求。w生产工艺规程编写要求 首先要
3、做好工艺文件的标准化工作，即按照上级有关部门规定和本单位实际情况，做好工艺文件种类、格式、内容填写方法，工艺文件中常用名词、术语、符号的统一、简化等方面的工作，做到以最少的文件格式，统一的工程语言正确地传递有关信息。6工艺规程的编制程序 w组织编写 开发此产品的研发部门应将小试、中试、文献资料和生产设备情况，提供给生产主管及质量主管。生产主管根据工厂设备情况，编写工艺操作规程、岗位操作规程、批生产记录。质量部主管根据工艺规程中的要求，制定中间产品和成品质量标准和检测方法和监督频次。车间主任组织产品工艺员、设备员、质量控制人员、技术员等编写工艺规程等文件。7工艺规程的编制程序w讨论初审 由车间技
4、术主任召集有关人员充分讨论，广泛征求班组意见，然后拟初稿，参加编写人员签字，技术主任初审签署意见后报企业技术部门。8工艺规程的编制程序w专业审查 由企业技术部门组织质量、设备、车间等专业部门，对各类数据、参数、工艺、标准、安全措施、综合平衡等方面进行全面审核。经编制后的工艺规程、中间产品和成品质量标准，分别提交研发部，由研发部组织相关人员进行汇审，并将结果用书面形式告知生产部主管、质量部主管。9工艺规程的编制程序w修改定稿 由技术部门复核结果、修改内容、精简文字、统一写法。w审定批准 修改定稿的材料报企业总工程师或厂技术负责人审定批准，车间技术主任、技术部长、总工程师三级签章生效，打印后颁发各
5、有关部门执行。经审核后的工艺规程，按标准的格式打印，先由生产部主管签名、质量部经理签名及工厂总经理批准，并注明批准日期和执行日期。103工艺规程制定的依据和要求工艺规程制定的依据w中华人民共和国药品管理法（2001修订）w药品生产质量管理规范（2010年版）w中华人民共和国药典（2010年版）w药品监督管理部门的产品批文；w研究开发过程的技术资料；w设备操作规程（设备说明书）；w设备、工艺验证的结果。11工艺规程是基础的技术标准w制订生产工艺规程的目的，是为药品生产各部门提供必须共同遵守的技术准则，以保证生产的批与批之间，尽可能地与原设计吻合，保证每一药品在整个有效期内保持预定的质量。w生产工
6、艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的汇总，它是企业组织与指导生产的主要依据和技术管理工作的基础。通俗地讲，是生产药品用的“蓝图”或“模子”。w生产工艺规程和岗位操作规则之间有着广度和深度的关系，前者体现了标准化，后者反映的则是具体化。12工艺规程制定的基本要求w 工艺规程是技术管理的基础，是全厂各部门必须共同遵守的准则，是组织与指导生产的主要依据。w凡从事生产组织的管理人员、生产操作工必须认真遵守，严格执行，任何人不得擅自改动。w正式生产的每种产品必须制订工艺规程和岗位操作规程，否则不准生产。w工艺规程由生产技术部组织工艺员负责起草，生产技术部经理负责组织质量管理部、工程部及各车
7、间等相关部门进行专业审核，生产技术部负责定稿，质量副总批准后颁发执行。13工艺规程制定的基本要求w工艺规程应有生产技术部经理和质量副总经理签名及审核意见，并有审核及批准日期。w工艺规程的汇审表由生产技术部负责发放和组织实施，发放时由接收人及负责保管人签字。w工艺规程在编制过程中要同质量标准及检验操作规程反复进行核对，同车间生产人员相互沟通，征得有关生产管理人员同意后定稿。14工艺规程制定的基本要求w在工艺使用期间，工艺规程如果需修改必须与品种生产有关的车间提出申请并附技术依据资料，按上述审批权限和程序办理修改内容，由生产技术部通知有关部门，并在规程中详细记录变更。w工艺规程颁布后，车间应对全体
8、操作工进行生产工艺教育和工艺控制点的教育，组织考试，考试合格者方可上岗。w工艺规程是内部资料，必须按密级妥善管理，注意保管，不得遗失，严防失密，任何人不得外传和泄漏，印制时标明印数，做好印制和发放记录。w工艺规程的解释权属生产技术部。154工艺规程编制的内容w（2010版GMP）第一百七十条制剂的工艺规程的内容至少应当包括：（一）生产处方：1.产品名称（包括化学名、国际非专利药品名称、商品名等）和产品代码；2.产品剂型、规格和批量；3.所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。16工艺规程编制
9、的内容w（二）生产操作要求：1.对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；2.关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；3.详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；4.所有中间控制方法及标准；5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；6.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；7.需要说明的注意事项。17工艺规程编制的内容w（三）包装操作要求：1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装
10、形式；2.所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；3.印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；4.需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；5.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；6.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。185工艺规程的发放与贯彻工艺规程的发放w批准生效的生产工艺规程，应建立编号，确定保密级别、打印数量及发放部门，并填写生产工艺规程发
11、放登记表。初稿及正式件交技术档案室存档。w工艺规程是企业内部保密性技术资料，必须编号登记，控制发放范围，妥善保管。19工艺规程的发放w工艺规程不属于个人所有，任何人均不得私自外传，一经查实严肃处理。w工艺规程原则上不对外交流，确实需要时，须经总经理批准。w新版工艺规程颁布后，技术部必须将各个部门的旧版本全部收回，统一封存处理，并登记备案。20工艺规程实施前的宣传学习w生产工艺规程、岗位操作规则实施前，企业技术、质量管理、教育部门应组织操作人员和管理人员进行生产工艺规程、岗位操作规则的学习和教育，对新调入岗位的人员，应进行岗前培训，并经考核合格后方能上岗。21工艺规程的贯彻实施w经批准后的工艺规
12、程、岗位操作规程、批生产记录由工厂总经理根据生产计划安排发放。各部门必须严格遵守，不得违反和擅自改动。w工艺规程是企业各部门共同遵守的技术准则，各部门均应按工艺规程的要求履行专业职责，共同保证工艺规程的全面贯彻落实，并承担各自的责任。22工艺规程的贯彻实施w经批准后的工艺规程、岗位操作规程、批生产记录由工厂总经理根据生产计划安排发放。各部门必须严格遵守，不得违反和擅自改动。w工艺规程是企业各部门共同遵守的技术准则，各部门均应按工艺规程的要求履行专业职责，共同保证工艺规程的全面贯彻落实，并承担各自的责任。23工艺规程的贯彻实施w工艺规程一经颁布，各级各类人员必须严格遵照执行，不得违反和擅自改动。
13、对违反工艺规程的指令，应拒绝执行。对无批准手续变更操作的指令，操作人员也应拒绝执行。w确因客观原因，个别工艺条件暂时难以完全符合工艺规程时，由生产部提出报告，在不影响产品品质的前提下，经质量部审核，总经理批准后，方可进行生产。w必须定期对员工进行工艺规程的培训教育，经培训合格后方能上岗操作。w质量部应该经常组织检查工艺规程的执行情况，对违规现象要当场指出，对于多次违规者，需要重新培训，考察合格后方能上岗。24工艺规程的贯彻实施w生产过程管理w工艺员应每天进行工艺查证，并作好记录w检查原材料、中间体、成品质量控制标准w检查工艺规程、岗位操作法等成文资料的执行严肃性w核对执行工艺规程等偏离程度25
14、6工艺规程的变更和修订工艺变更的分类w工艺变更按时限可分为临时性和永久性两类 w临时工艺变更是为了收集生产上实际情况，经过评估后决定是否成为永久性的变更。如果临时的工艺变更经生产后未达到预期的结果，取消该变更，并对该变更而生产出的产品进行严格的评估。w永久的工艺变更一旦执行后变更部分即永久地成为工艺的一部分。永久性的工艺变更需经过严格审阅批准后方可实施。26工艺变更的分类w工艺变更按内容可分两类 w一类指某些变更对产品质量的影响很小：变更内容与原工艺无偏离；有足够的数据证明变更后生产出的产品与变更前一样。w另一类是造成对产品质量潜在或未知的较大影响：变更内容与原工艺存在偏离；没有足够的数据评估
15、变更对产品质量的影响；通过技术评估认为变更有可能会对最终产品质量造成影响；这类工艺变更后，必须对工艺进行验证或相应增加测试内容，包括稳定性试验。27一些常见的工艺变更 wA.对工艺中的某一步骤或各步骤的生产地点的改变；wB.可能与产品质量或工艺表现有影响的工艺参数的改变；wC.重要原料的供应商的更换或供应商工艺的改变；wD工艺设备的变更；wE投料比的变更；wF取消或加入工艺步骤；wG纯化水系统的重要变更；28变更的申请 w变更所在生产部门，根据实际需要提出变更申请，申请人填写变更审批表，说明变更的题目、对象、变更的内容及理由，交生产主管、质量主管审核。w重要工艺变更必须提交随同变更审批表提供相
16、关的稳定性数据、验证情况或其它有关数据，特别是对工艺变更内容所造成的潜在影响的分析。29变更的批准 w一般变更经生产部、质量部审核批准后执行。w重要变更经生产部、质量部审核后报药监部门审批后及时备案。30变更涉及内容及文件的修订 w 变更涉及其他内容时，所涉及到的内容也需要同时修订。岗位操作法变更，批生产记录填写与变更后的内容保持一致；标准操作规程或维护保养操作规程变更，设备仪器的使用、维护保养记录填写与变更后内容保持一致。w文件的修订履行文件管理制度。修订好的文件由文件管理员负责确认。31变更的验证 w验证领导小组负责确认变更前的验证状态，并将必要的验证工作列入计划。在作出结论前验证领导小组
17、组长根据具体情况咨询有关人员。w对确认后工艺进行重现性考察，至少进行连续3批的试生产，经检测符合要求后，将工艺规程告知给生产质量部门。32工艺规程的变更、审批的基本原则和程序w修改工艺规程必须先经生产验证，确有成效可作为修改规程的依据。w修改工艺规程必须填报工艺变更申请单，并附有变更方案，按照工艺变更管理流程经批准后方可执行。w对变更后的工艺规程需要跟踪前三批产品的质量，及操作的可行性、合理性。w确认对产品品质没有造成影响后，由总工程师批准生效。33变更和修订的其他要求w变更工艺操作的一切指令均须按规定进行批准手续。一般的工艺和设备改进项目，由有关部门提出书面报告，经试验在不影响产品质量情况下，经厂技术部门批准，质量控制部门备案，出具修改通知书，注明修改日期、实施日期、审批人签章等。重大的工艺改革项目需组织鉴定。w生产工艺规程的修订一般不超过5年，岗位操作规则的修订不超过2年。修订和修改的编写、审查、批准程序与制订时相同。w（2010版GMP）第一百六十九条工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。34 谢谢！35