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1、会计学1耐多药结核病的诊断与治疗耐多药结核病的诊断与治疗第一页，编辑于星期二：七点 九分。内内 容容n n耐多药结核病的定义n n耐多药结核病发生的原因n n耐多药结核病发生的分子机制n n耐多药结核病的发现和诊断n n耐多药结核病的治疗n n耐多药结核病的预防第1页/共137页第二页，编辑于星期二：七点 九分。耐多药结核病的定义耐多药结核病的定义耐多药结核病的定义耐多药结核病的定义n n耐药的基本概念：耐药的基本概念：耐药的基本概念：耐药的基本概念：对抗结核药物的耐药性：指原来对抗结核药物敏感的对抗结核药物的耐药性：指原来对抗结核药物敏感的结核分枝杆菌变得敏感低下或产生耐受性。结核分枝杆菌变
2、得敏感低下或产生耐受性。n n原发性耐药：原发性耐药：原发性耐药：原发性耐药：从未接受抗结核治疗从未接受抗结核治疗,对一种或多种药耐药。大多对一种或多种药耐药。大多是受到耐药病人的传染而获得的是受到耐药病人的传染而获得的.n n获得性耐药获得性耐药获得性耐药获得性耐药(复治耐药复治耐药复治耐药复治耐药)治疗前敏感（未做药敏），接受抗结核治疗，在治治疗前敏感（未做药敏），接受抗结核治疗，在治疗过程中中发生的对一种或多种药耐药。疗过程中中发生的对一种或多种药耐药。n n初始耐药初始耐药初始耐药初始耐药 既原发耐药和结核病人不能肯定以往从未用过抗结核既原发耐药和结核病人不能肯定以往从未用过抗结核化疗
3、药物者，带有对一种或多种药耐药的菌。化疗药物者，带有对一种或多种药耐药的菌。第2页/共137页第三页，编辑于星期二：七点 九分。n n自然耐药自然耐药 在无药物存在的条件下,自然对抗结核药物产生的耐药。是野生菌株中存在的耐药菌。对各种药物耐药频率不相同。n n交叉耐药交叉耐药 结核菌对一种药物耐药的同时，对其他药物也耐药，可以是单项、双向，两种或多种交叉。第3页/共137页第四页，编辑于星期二：七点 九分。n n单耐药单耐药 经体外证实对经体外证实对1 1种抗结核种抗结核药耐药药耐药n n多耐药多耐药 经体外证实对经体外证实对1 1种以上抗种以上抗结核药物耐药，但不包括同时结核药物耐药，但不包
4、括同时耐耐H H、R R。n n耐多药耐多药 经体外证实经体外证实至少同时对同时对H H、R R 2 2种药物耐药。种药物耐药。第4页/共137页第五页，编辑于星期二：七点 九分。XDRXDRXDRXDR广泛耐药广泛耐药广泛耐药广泛耐药 经体外证实至少同时对经体外证实至少同时对H H、R R 2 2种药物耐药外，还对任何种药物耐药外，还对任何喹诺酮类产生耐药，以及喹诺酮类产生耐药，以及3 3种二种二线抗结核注射剂（丁胺卡那、线抗结核注射剂（丁胺卡那、卡那霉素、卷曲霉素中）中的卡那霉素、卷曲霉素中）中的至少至少1 1种耐药。种耐药。第5页/共137页第六页，编辑于星期二：七点 九分。化疗的发展和
5、耐药结核菌的产生化疗的发展和耐药结核菌的产生化疗的发展和耐药结核菌的产生化疗的发展和耐药结核菌的产生n n第一阶段始于上世纪第一阶段始于上世纪第一阶段始于上世纪第一阶段始于上世纪40404040年代年代年代年代SMSMSMSM的发现和临床使用，的发现和临床使用，的发现和临床使用，的发现和临床使用，不久对不久对不久对不久对SMSMSMSM很快产生耐药性而失去其作用，认识到单很快产生耐药性而失去其作用，认识到单很快产生耐药性而失去其作用，认识到单很快产生耐药性而失去其作用，认识到单一药物治疗结核病所产生的危害一药物治疗结核病所产生的危害一药物治疗结核病所产生的危害一药物治疗结核病所产生的危害n n
6、第二阶段是上世纪第二阶段是上世纪第二阶段是上世纪第二阶段是上世纪50505050年代年代年代年代PASPASPASPAS和和和和INHINHINHINH的应用，与的应用，与的应用，与的应用，与SMSMSMSM组成三组成三组成三组成三药方案，克服耐药性的产生。坚持治疗获得非常高的治愈率。药方案，克服耐药性的产生。坚持治疗获得非常高的治愈率。药方案，克服耐药性的产生。坚持治疗获得非常高的治愈率。药方案，克服耐药性的产生。坚持治疗获得非常高的治愈率。然而，在实际治疗工作中，这样的认识显然未被重视，未能然而，在实际治疗工作中，这样的认识显然未被重视，未能然而，在实际治疗工作中，这样的认识显然未被重视，
7、未能然而，在实际治疗工作中，这样的认识显然未被重视，未能遵循联合、不间断用药的要求，逐渐出现对以上遵循联合、不间断用药的要求，逐渐出现对以上遵循联合、不间断用药的要求，逐渐出现对以上遵循联合、不间断用药的要求，逐渐出现对以上3 3 3 3种药，特种药，特种药，特种药，特别是对别是对别是对别是对INHINHINHINH的耐药性，成为化疗工作中的难题。的耐药性，成为化疗工作中的难题。的耐药性，成为化疗工作中的难题。的耐药性，成为化疗工作中的难题。第6页/共137页第七页，编辑于星期二：七点 九分。n n第三阶段为上世纪第三阶段为上世纪第三阶段为上世纪第三阶段为上世纪80808080年代初以来含年代
8、初以来含年代初以来含年代初以来含INHINHINHINH、RFPRFPRFPRFP、PZAPZAPZAPZA为基为基为基为基础的短程化疗方案的广泛推行，能成功地治愈耐础的短程化疗方案的广泛推行，能成功地治愈耐础的短程化疗方案的广泛推行，能成功地治愈耐础的短程化疗方案的广泛推行，能成功地治愈耐INHINHINHINH和和和和/或或或或SMSMSMSM的大部分病例，使化疗工作取得了重大进展，的大部分病例，使化疗工作取得了重大进展，的大部分病例，使化疗工作取得了重大进展，的大部分病例，使化疗工作取得了重大进展，但随之而产生的一个重要问题是同时耐但随之而产生的一个重要问题是同时耐但随之而产生的一个重要
9、问题是同时耐但随之而产生的一个重要问题是同时耐RFPRFPRFPRFP和和和和INHINHINHINH的耐多的耐多的耐多的耐多药结核病的发生和流行，对结核病控制规划的实现构成药结核病的发生和流行，对结核病控制规划的实现构成药结核病的发生和流行，对结核病控制规划的实现构成药结核病的发生和流行，对结核病控制规划的实现构成严重威胁。严重威胁。严重威胁。严重威胁。n n近来又发现更为严重的严重耐多药病例（近来又发现更为严重的严重耐多药病例（近来又发现更为严重的严重耐多药病例（近来又发现更为严重的严重耐多药病例（XDRTBXDRTBXDRTBXDRTB），即），即），即），即在耐在耐在耐在耐RFPRFP
10、RFPRFP和和和和INHINHINHINH的基础上还耐二线药物中的任何一的基础上还耐二线药物中的任何一的基础上还耐二线药物中的任何一的基础上还耐二线药物中的任何一种注射剂及任何氟喹诺酮药物，此类结核病几乎种注射剂及任何氟喹诺酮药物，此类结核病几乎种注射剂及任何氟喹诺酮药物，此类结核病几乎种注射剂及任何氟喹诺酮药物，此类结核病几乎成为目前的成为目前的成为目前的成为目前的“不治之症不治之症不治之症不治之症”。第7页/共137页第八页，编辑于星期二：七点 九分。n n总结结核病抗结核化疗发展过总结结核病抗结核化疗发展过程不断产生耐药的教训，目前程不断产生耐药的教训，目前国内外几乎一致认为耐药结核国
11、内外几乎一致认为耐药结核病的产生主要是由于不规律治病的产生主要是由于不规律治疗、不合理用药等人为因素造疗、不合理用药等人为因素造成。仍需要回答不规律、不合成。仍需要回答不规律、不合理治疗如何造成耐药病例问题。理治疗如何造成耐药病例问题。第8页/共137页第九页，编辑于星期二：七点 九分。耐多药结核病发生的原因耐多药结核病发生的原因耐多药结核病发生的原因耐多药结核病发生的原因n n医源性原因：医源性原因：不合理用药：不合理用药：单药治疗、假联合治疗、强化期治疗不强、疗程不足、剂量不足、单药治疗、假联合治疗、强化期治疗不强、疗程不足、剂量不足、服药方法不当、随意改变治疗方案。服药方法不当、随意改变
12、治疗方案。管理不善：管理不善：未做好宣教、督导工作未做好。未做好宣教、督导工作未做好。专业素质差：专业素质差：对病人不负责任，未深入了解以往用药史。对病人不负责任，未深入了解以往用药史。诊断延误：诊断延误：对失败或复发病例未能深入分析原因予正确处理。对失败或复发病例未能深入分析原因予正确处理。n n药品原因药品原因：药物质量差、有效成份不足、供应不足、种类不全。新药研发：药物质量差、有效成份不足、供应不足、种类不全。新药研发困难。困难。n n社会原因社会原因：社会动荡（如战争）、经济落后、相关卫生机构设置不合：社会动荡（如战争）、经济落后、相关卫生机构设置不合理。理。n n病人原因病人原因：依
13、从性差，间断、中断治疗；个人素质差；经济困难；：依从性差，间断、中断治疗；个人素质差；经济困难；不能耐受药物毒副作用。不能耐受药物毒副作用。n n艾滋病的推波助澜艾滋病的推波助澜 容易发生获得性耐多药结核病的高危结核病人群是合并容易发生获得性耐多药结核病的高危结核病人群是合并HIVHIV感染或感染或AIDSAIDS患者，慢性、复治和有空洞患者，社会经济、文化素质差的患患者，慢性、复治和有空洞患者，社会经济、文化素质差的患者，精神异常及酗酒者，无家可归者，囚犯以及不规范服药者。者，精神异常及酗酒者，无家可归者，囚犯以及不规范服药者。第9页/共137页第十页，编辑于星期二：七点 九分。耐药结核病产
14、生原因耐药结核病产生原因n n微生物因素微生物因素n n临床因素临床因素n n控制规划和管控制规划和管理理第10页/共137页第十一页，编辑于星期二：七点 九分。耐多药结核病发生的分子机制耐多药结核病发生的分子机制耐多药结核病发生的分子机制耐多药结核病发生的分子机制n n细菌可以通过染色体靶基因核苷酸本身突变，形成氨基酸错位排列，影响药物与细菌可以通过染色体靶基因核苷酸本身突变，形成氨基酸错位排列，影响药物与靶位酶结合，或染色体外因子如质粒或转座子而获得耐药性。靶位酶结合，或染色体外因子如质粒或转座子而获得耐药性。l l降低细胞膜通透性使得药物进入困难。降低细胞膜通透性使得药物进入困难。l l
15、产生降解或灭活酶类，改变药物作用靶值，使药物丧失活性。产生降解或灭活酶类，改变药物作用靶值，使药物丧失活性。l l染色体突变介导耐药，由于靶基因核苷酸的突变形成错误的氨基酸顺序染色体突变介导耐药，由于靶基因核苷酸的突变形成错误的氨基酸顺序影响了药物酶和靶细胞酶的亲合性。影响了药物酶和靶细胞酶的亲合性。野生突变株机率为野生突变株机率为1010-14-14，同时耐，同时耐2 2种以上几乎不可能，绝大部分是获得性耐药。近年研究种以上几乎不可能，绝大部分是获得性耐药。近年研究有了重大突破：有了重大突破：RFPRFP与与rPOBrPOB基因突变密切有关，而未发现有质粒及由质粒介导的耐药机制。基因突变密切
16、有关，而未发现有质粒及由质粒介导的耐药机制。INHINH与与KatG(60%)KatG(60%)、inhA(20%)inhA(20%)、ahpc(10%)ahpc(10%)基因突变有关基因突变有关 SMSM与与rrsrrs与与rpslrpsl基因突变有关基因突变有关 EMBEMB与与embABembAB基因突变有关基因突变有关 PZAPZA与与PCNAPCNA基因突变有关基因突变有关n n耐多药结核分子杆菌的研究揭示：染色体多个相互独立基因自发突变的逐步累加是产生耐多药结核分子杆菌的研究揭示：染色体多个相互独立基因自发突变的逐步累加是产生耐多药结核分子杆菌的研究揭示：染色体多个相互独立基因自发
17、突变的逐步累加是产生耐多药结核分子杆菌的研究揭示：染色体多个相互独立基因自发突变的逐步累加是产生耐多药结核病的分子基础。耐多药结核病的分子基础。耐多药结核病的分子基础。耐多药结核病的分子基础。第11页/共137页第十二页，编辑于星期二：七点 九分。结核杆菌野生株结核杆菌野生株结核杆菌野生株结核杆菌野生株自发突变自发突变自发突变自发突变 肺结核病人肺结核病人肺结核病人肺结核病人不合理治疗不合理治疗不合理治疗不合理治疗 获得性耐药获得性耐药获得性耐药获得性耐药耐药菌传播耐药菌传播耐药菌传播耐药菌传播 原发性耐药原发性耐药原发性耐药原发性耐药原发性耐药结核病的发生发展机制原发性耐药结核病的发生发展机
18、制原发性耐药结核病的发生发展机制原发性耐药结核病的发生发展机制第12页/共137页第十三页，编辑于星期二：七点 九分。微生物因素微生物因素微生物因素微生物因素-耐药突变菌存在的特点耐药突变菌存在的特点耐药突变菌存在的特点耐药突变菌存在的特点1 1 1 1、结核菌复制过程中，发生一定比例的基因突、结核菌复制过程中，发生一定比例的基因突、结核菌复制过程中，发生一定比例的基因突、结核菌复制过程中，发生一定比例的基因突变而产生耐药突变菌株。耐药结核菌的存在变而产生耐药突变菌株。耐药结核菌的存在变而产生耐药突变菌株。耐药结核菌的存在变而产生耐药突变菌株。耐药结核菌的存在是一种自然现象，对各药耐药菌株存在
19、频度是一种自然现象，对各药耐药菌株存在频度是一种自然现象，对各药耐药菌株存在频度是一种自然现象，对各药耐药菌株存在频度不一。不一。不一。不一。第13页/共137页第十四页，编辑于星期二：七点 九分。耐药突变菌发生率耐药突变菌发生率耐药突变菌发生率耐药突变菌发生率药物药物发生率发生率RFPRFP10108 8INHINH、SMSM、EMBEMB10106 613211321、TB1TB110103 3第14页/共137页第十五页，编辑于星期二：七点 九分。2 2、抗结核耐药位点在染色体上，、抗结核耐药位点在染色体上，不是由质体携带，因此同时对不是由质体携带，因此同时对两种药物发生耐药的突变菌株两
20、种药物发生耐药的突变菌株发生的机会是两种药单独概率发生的机会是两种药单独概率的乘积。如同时耐的乘积。如同时耐SMSM、INHINH菌株菌株存在的概率为存在的概率为10101212，同时耐，同时耐INHINH、RFPRFP菌株存在的概率为菌株存在的概率为10101414。第15页/共137页第十六页，编辑于星期二：七点 九分。同时耐三种药物的菌株存在概同时耐三种药物的菌株存在概率为三种药物单独耐药概率的率为三种药物单独耐药概率的乘积，实际上自然状态下几乎乘积，实际上自然状态下几乎是不存在的。是不存在的。因此当用因此当用2 2种或种或3 3种药物治疗时，种药物治疗时，对其中对其中1 1种药物耐药的
21、突变菌株种药物耐药的突变菌株可被另可被另1 1种（或种（或2 2种）药物杀灭。种）药物杀灭。第16页/共137页第十七页，编辑于星期二：七点 九分。3 3、对具体病例来说，病灶内菌量、对具体病例来说，病灶内菌量越大，则存在耐药菌的绝对数越大，则存在耐药菌的绝对数量也越多。在量也越多。在10108 8菌量的空洞病菌量的空洞病灶中可能存在灶中可能存在100100个耐个耐INHINH的突变的突变菌株，而在菌株，而在10102 2菌量的病灶中，菌量的病灶中，耐耐INHINH突变菌株的存在可能是零。突变菌株的存在可能是零。4 4、耐药菌除对该药物有逃避作用、耐药菌除对该药物有逃避作用外，其淘汰过程与敏感
22、菌无两外，其淘汰过程与敏感菌无两样。样。5 5、根据病灶中菌量和应用药物情、根据病灶中菌量和应用药物情况推算耐药发生率，见表况推算耐药发生率，见表2 2。第17页/共137页第十八页，编辑于星期二：七点 九分。表表表表2 2 2 2 根据菌量和应用药物推算的根据菌量和应用药物推算的根据菌量和应用药物推算的根据菌量和应用药物推算的耐药发生率（）耐药发生率（）耐药发生率（）耐药发生率（）应用应用药物数药物数耐药菌株概耐药菌株概率率（r r）病灶内菌量（病灶内菌量（n n）10102 210104 410106 610108 8101010101 110106 60.010.011616636310
23、01001001002 2101012120 00 00 00.010.0110103 3101018180 00 00 00 00 0P=1P=1（1 1r r）n n第18页/共137页第十九页，编辑于星期二：七点 九分。有效药物单独治疗是造成耐药有效药物单独治疗是造成耐药病例的根本原因病例的根本原因1 1 1 1、未接触过药物的结核菌引起的临床结核病例，体、未接触过药物的结核菌引起的临床结核病例，体、未接触过药物的结核菌引起的临床结核病例，体、未接触过药物的结核菌引起的临床结核病例，体内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单一有效内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单一有效内结核菌的主体菌群是
24、敏感菌。当接触单一有效内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单一有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变耐药菌生药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变耐药菌生药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变耐药菌生药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变耐药菌生长繁殖，最后成为主体菌群。该病例也就成为对长繁殖，最后成为主体菌群。该病例也就成为对长繁殖，最后成为主体菌群。该病例也就成为对长繁殖，最后成为主体菌群。该病例也就成为对该药的耐药病例。见图该药的耐药病例。见图该药的耐药病例。见图该药的耐药病例。见图1 1 1 1和图和图和图和图2 2 2 2。第19页/共137页第二十页，编辑于星期二：七点 九分。图图1 单用异烟肼
25、治疗时产生耐药曲线单用异烟肼治疗时产生耐药曲线第20页/共137页第二十一页，编辑于星期二：七点 九分。图图2 412 41例单例单SMSM治疗时的耐药率治疗时的耐药率第21页/共137页第二十二页，编辑于星期二：七点 九分。人为因素人为因素单用药单用药耐药菌耐药菌敏感菌敏感菌耐药菌耐药菌敏感菌敏感菌第22页/共137页第二十三页，编辑于星期二：七点 九分。2 2 2 2、不合理的联合造成实际上的单用药、不合理的联合造成实际上的单用药、不合理的联合造成实际上的单用药、不合理的联合造成实际上的单用药如如如如INHINHINHINH、PZAPZAPZAPZA联合，联合，联合，联合，INHINHIN
26、HINH是早期杀菌活性最强的药物，是早期杀菌活性最强的药物，是早期杀菌活性最强的药物，是早期杀菌活性最强的药物，而而而而PZAPZAPZAPZA仅对酸性环境抑制菌起作用。因此在开始治仅对酸性环境抑制菌起作用。因此在开始治仅对酸性环境抑制菌起作用。因此在开始治仅对酸性环境抑制菌起作用。因此在开始治疗早期，对快速生长菌来说，相当疗早期，对快速生长菌来说，相当疗早期，对快速生长菌来说，相当疗早期，对快速生长菌来说，相当INHINHINHINH单用药。又单用药。又单用药。又单用药。又如在起始耐如在起始耐如在起始耐如在起始耐INHINHINHINH率高地区，采用率高地区，采用率高地区，采用率高地区，采用
27、INHINHINHINH、RFPRFPRFPRFP、PZAPZAPZAPZA方案，方案，方案，方案，对耐对耐对耐对耐INHINHINHINH病例的快速生长菌来说，早期杀菌相当病例的快速生长菌来说，早期杀菌相当病例的快速生长菌来说，早期杀菌相当病例的快速生长菌来说，早期杀菌相当于于于于RFPRFPRFPRFP单用药。因此强化采用四种药物是必要的。单用药。因此强化采用四种药物是必要的。单用药。因此强化采用四种药物是必要的。单用药。因此强化采用四种药物是必要的。第23页/共137页第二十四页，编辑于星期二：七点 九分。3 3 3 3、药物浓度不足造成的有效药物单用药、药物浓度不足造成的有效药物单用药
28、、药物浓度不足造成的有效药物单用药、药物浓度不足造成的有效药物单用药 在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能达到有效杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药达到有效杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药达到有效杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药达到有效杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药物成为单用药。所联合的各药物剂量均不足或物成为单用药。所联合的各药物剂量均不足或物成为单用药。所联合的各药物剂量均不足或物成为单用药。所联合的各药物剂量均不足或吸收不良，由于各药间的最大血浓度与吸收不良，由于各药间的最
29、大血浓度与吸收不良，由于各药间的最大血浓度与吸收不良，由于各药间的最大血浓度与MICMICMICMIC的的的的差距不同和代谢动力学的差异造成在服药数小时后差距不同和代谢动力学的差异造成在服药数小时后差距不同和代谢动力学的差异造成在服药数小时后差距不同和代谢动力学的差异造成在服药数小时后联合的数种药中仅联合的数种药中仅联合的数种药中仅联合的数种药中仅1 1 1 1种药能起作用，该药物就成种药能起作用，该药物就成种药能起作用，该药物就成种药能起作用，该药物就成为单用药。见图为单用药。见图为单用药。见图为单用药。见图3 3 3 3。第24页/共137页第二十五页，编辑于星期二：七点 九分。图图3 3
30、 各药的最大血浓度（各药的最大血浓度（O O）和）和MICMIC范围（范围（I I）第25页/共137页第二十六页，编辑于星期二：七点 九分。4 4 4 4、间断治疗造成的单用药、间断治疗造成的单用药、间断治疗造成的单用药、间断治疗造成的单用药各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续时间各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续时间各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续时间各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续时间不同，一线抗结核药的后效应持续时间见图不同，一线抗结核药的后效应持续时间见图不同，一线抗结核药的后效应持续时间见图不同，一线抗结核药的后效应持续时间见图4 4 4 4。在停药几天后有些药物已无后效
31、应作用，而后效应在停药几天后有些药物已无后效应作用，而后效应在停药几天后有些药物已无后效应作用，而后效应在停药几天后有些药物已无后效应作用，而后效应时间长的药尚在发挥作用。此时就造成后效应时间时间长的药尚在发挥作用。此时就造成后效应时间时间长的药尚在发挥作用。此时就造成后效应时间时间长的药尚在发挥作用。此时就造成后效应时间长的药物的单用药。如反复间断用药，耐药突变菌长的药物的单用药。如反复间断用药，耐药突变菌长的药物的单用药。如反复间断用药，耐药突变菌长的药物的单用药。如反复间断用药，耐药突变菌比例不断增高，最后成为优势菌。比例不断增高，最后成为优势菌。比例不断增高，最后成为优势菌。比例不断增
32、高，最后成为优势菌。第26页/共137页第二十七页，编辑于星期二：七点 九分。图图4 4 接触药物接触药物2424小时后各药的后效应时间（天）小时后各药的后效应时间（天）第27页/共137页第二十八页，编辑于星期二：七点 九分。图图5 5 间断用药造成单用药的示意图间断用药造成单用药的示意图第28页/共137页第二十九页，编辑于星期二：七点 九分。5 5、顺次选择用药造成的实际上顺次选择用药造成的实际上单用药单用药，使，使“耐药性扩大耐药性扩大”，对治疗失败病例不是更换方案，对治疗失败病例不是更换方案，而是增加或更换一种药物，如而是增加或更换一种药物，如此反复顺次选择，使病人对更此反复顺次选择
33、，使病人对更多的药物产生耐药，包括多的药物产生耐药，包括MDRTBMDRTB和和XDRTBXDRTB的发生。的发生。第29页/共137页第三十页，编辑于星期二：七点 九分。可以看出，无论是不合理用药、可以看出，无论是不合理用药、间断用药或药物浓度不足还是间断用药或药物浓度不足还是治疗方案问题，其本质均为有治疗方案问题，其本质均为有效药物单用药。根据目前结核效药物单用药。根据目前结核病耐药产生的理论，只有单用病耐药产生的理论，只有单用药才能产生耐药病例，并通过药才能产生耐药病例，并通过耐药病例传播耐药结核菌，使耐药病例传播耐药结核菌，使新发病例也有可能成为耐药病新发病例也有可能成为耐药病例。例。
34、第30页/共137页第三十一页，编辑于星期二：七点 九分。形成形式上单用药或形式上联合本质形成形式上单用药或形式上联合本质形成形式上单用药或形式上联合本质形成形式上单用药或形式上联合本质上单用药的原因上单用药的原因上单用药的原因上单用药的原因1 1、临床因素、临床因素（1 1）药物不良反应，使某些药）药物不良反应，使某些药物不能使用物不能使用（2 2）胃肠道疾病影响药物的吸）胃肠道疾病影响药物的吸收，造成某些药浓度不足以杀收，造成某些药浓度不足以杀灭细菌灭细菌（3 3）其他疾病影响抗结核药物）其他疾病影响抗结核药物的合理应用的合理应用第31页/共137页第三十二页，编辑于星期二：七点 九分。2
35、 2、控制规划及管理因素、控制规划及管理因素（1 1）未能制订和使用科学的）未能制订和使用科学的方案，医生方案，医生治疗随意性大治疗随意性大（2 2）不合理的试验性治疗，）不合理的试验性治疗，有时仅单用有时仅单用INHINH或或RFPRFP（3 3）病人缺乏知识和配合，）病人缺乏知识和配合，常反复间断常反复间断用药用药（4 4）对病人没有真正实施督）对病人没有真正实施督导管理导管理第32页/共137页第三十三页，编辑于星期二：七点 九分。（5 5）药物质量差，药物计划性）药物质量差，药物计划性差，供应不差，供应不 充分充分（6 6）少数病人自购抗结核药物）少数病人自购抗结核药物治疗，抗结治疗，
36、抗结核药物管理不严，核药物管理不严，不能实施正规合理不能实施正规合理治疗治疗（7 7）少数医生在治疗结核病过）少数医生在治疗结核病过程中随意更程中随意更换药物，包括滥换药物，包括滥用二线药物。用二线药物。（8 8）由于经济上的原因而中断）由于经济上的原因而中断治疗治疗第33页/共137页第三十四页，编辑于星期二：七点 九分。综上所述，微生物因素是造成综上所述，微生物因素是造成耐药结核病的基础；临床因素耐药结核病的基础；临床因素仅起到其中小部分的作用；控仅起到其中小部分的作用；控制规划和治疗管理中的问题是制规划和治疗管理中的问题是发生耐药结核病的主要原因。发生耐药结核病的主要原因。因此耐药主要是
37、人为造成的结因此耐药主要是人为造成的结果，大部分耐药结核病的发生果，大部分耐药结核病的发生是可以预防的。是可以预防的。第34页/共137页第三十五页，编辑于星期二：七点 九分。MDRTBMDRTB病例发现策略病例发现策略 掌握新发病人、不同类别复治病人（初治掌握新发病人、不同类别复治病人（初治掌握新发病人、不同类别复治病人（初治掌握新发病人、不同类别复治病人（初治失败、复发、复治失败、慢性病例和其他复治失败、复发、复治失败、慢性病例和其他复治失败、复发、复治失败、慢性病例和其他复治失败、复发、复治失败、慢性病例和其他复治病人）具有代表性的耐药监测数据，并计算纳入病人）具有代表性的耐药监测数据，
38、并计算纳入病人）具有代表性的耐药监测数据，并计算纳入病人）具有代表性的耐药监测数据，并计算纳入规划的病例数。规划的病例数。规划的病例数。规划的病例数。由于新病人耐多药病例比例较低，对标准由于新病人耐多药病例比例较低，对标准由于新病人耐多药病例比例较低，对标准由于新病人耐多药病例比例较低，对标准方案治疗的效果影响总体较小，通过对新方案治疗的效果影响总体较小，通过对新方案治疗的效果影响总体较小，通过对新方案治疗的效果影响总体较小，通过对新病例的敏感试验来发现耐多药病例作为治病例的敏感试验来发现耐多药病例作为治病例的敏感试验来发现耐多药病例作为治病例的敏感试验来发现耐多药病例作为治疗对象是不必要和不
39、切实际的。一般是在疗对象是不必要和不切实际的。一般是在疗对象是不必要和不切实际的。一般是在疗对象是不必要和不切实际的。一般是在治疗治疗治疗治疗2 2 2 23 3 3 3个月后仍阳性的病例中进行敏感个月后仍阳性的病例中进行敏感个月后仍阳性的病例中进行敏感个月后仍阳性的病例中进行敏感试验。试验。试验。试验。第35页/共137页第三十六页，编辑于星期二：七点 九分。考虑做药敏试验的耐多药高考虑做药敏试验的耐多药高危对象危对象 复治失败和慢性病例，耐多复治失败和慢性病例，耐多药比例高达药比例高达80%80%以上以上 与耐多药病例密切接触的病与耐多药病例密切接触的病人人 在在DOTSDOTS下初治失败
40、的病人下初治失败的病人 某些环境中的某些环境中的HIVHIV感染者的感染者的TBTB病人病人 其他复治病人其他复治病人 初治化疗初治化疗2 23 3个月仍阳性病个月仍阳性病人人第36页/共137页第三十七页，编辑于星期二：七点 九分。如何发现？如何发现？第37页/共137页第三十八页，编辑于星期二：七点 九分。问病史n n无明确的无明确的无明确的无明确的TBTB病史而有呼吸道症状者：需详细询问病史而有呼吸道症状者：需详细询问病史而有呼吸道症状者：需详细询问病史而有呼吸道症状者：需详细询问患病史，临床表现，结核病患病史，临床表现，结核病患病史，临床表现，结核病患病史，临床表现，结核病接触史接触史
41、接触史接触史（特别是（特别是（特别是（特别是DR-DR-TB,MDR-TBTB,MDR-TB接触史）。接触史）。接触史）。接触史）。n n有结核病史者：无论初治，复治治疗后有结核病史者：无论初治，复治治疗后有结核病史者：无论初治，复治治疗后有结核病史者：无论初治，复治治疗后均需动态观均需动态观均需动态观均需动态观察察察察临床表现，以便早期作进一步细菌学临床表现，以便早期作进一步细菌学临床表现，以便早期作进一步细菌学临床表现，以便早期作进一步细菌学,X,X线学检查，线学检查，线学检查，线学检查，尽早发现尽早发现尽早发现尽早发现DR-TB,MDR-TBDR-TB,MDR-TB第38页/共137页第
42、三十九页，编辑于星期二：七点 九分。系统性的问诊和检查系统性的问诊和检查主诉与症状主诉与症状主诉与症状主诉与症状 病史：病史：病史：病史：了解病程，基础疾病、合并症（了解病程，基础疾病、合并症（了解病程，基础疾病、合并症（了解病程，基础疾病、合并症（HIV,HIV,糖尿病，矽肺，糖尿病，矽肺，糖尿病，矽肺，糖尿病，矽肺，肿瘤）肿瘤）肿瘤）肿瘤）有否反复结核病治疗史，以往使用过的化疗方案？有否反复结核病治疗史，以往使用过的化疗方案？有否反复结核病治疗史，以往使用过的化疗方案？有否反复结核病治疗史，以往使用过的化疗方案？用药是否合理用药是否合理用药是否合理用药是否合理？当前有哪些症状？当前有哪些症
43、状？当前有哪些症状？当前有哪些症状？结核病或结核病或结核病或结核病或MDR-TBMDR-TB的接触史的接触史的接触史的接触史 社会经济，旅行，移民情况社会经济，旅行，移民情况社会经济，旅行，移民情况社会经济，旅行，移民情况 体征体征体征体征 痰涂片和培养痰涂片和培养痰涂片和培养痰涂片和培养 胸部胸部胸部胸部X X线表现线表现线表现线表现 其他检查其他检查其他检查其他检查第39页/共137页第四十页，编辑于星期二：七点 九分。DR,MDR-TBDR,MDR-TB可疑者可疑者 病史特点病史特点n n病史特点病史特点病史特点病史特点：伴有的基础情况伴有的基础情况伴有的基础情况伴有的基础情况 1.1.
44、患有与结核病相关疾病（患有与结核病相关疾病（患有与结核病相关疾病（患有与结核病相关疾病（HIVHIV、糖尿病，矽肺，肿瘤等）伴结、糖尿病，矽肺，肿瘤等）伴结、糖尿病，矽肺，肿瘤等）伴结、糖尿病，矽肺，肿瘤等）伴结核中毒症状经处理难以缓解者。核中毒症状经处理难以缓解者。核中毒症状经处理难以缓解者。核中毒症状经处理难以缓解者。2.2.长期使用激素或免疫抑制剂长期使用激素或免疫抑制剂长期使用激素或免疫抑制剂长期使用激素或免疫抑制剂 3.3.有有有有DRDR或或或或MDR-TBMDR-TB密切接触史，伴结核中毒症状密切接触史，伴结核中毒症状密切接触史，伴结核中毒症状密切接触史，伴结核中毒症状 4.4.
45、社会生活不稳定，经济状况不佳，生活不规律、过劳、社会生活不稳定，经济状况不佳，生活不规律、过劳、社会生活不稳定，经济状况不佳，生活不规律、过劳、社会生活不稳定，经济状况不佳，生活不规律、过劳、精神创伤、营养不良、经抗炎，抗结核治疗仍伴持续呼精神创伤、营养不良、经抗炎，抗结核治疗仍伴持续呼精神创伤、营养不良、经抗炎，抗结核治疗仍伴持续呼精神创伤、营养不良、经抗炎，抗结核治疗仍伴持续呼吸道症状者。吸道症状者。吸道症状者。吸道症状者。第40页/共137页第四十一页，编辑于星期二：七点 九分。DR,MDR-TBDR,MDR-TB病史特点病史特点n n无无无无TBTB病史者特点：病史者特点：病史者特点：
46、病史者特点：有有有有DR-TBDR-TB，MDR-TBMDR-TB接触史接触史接触史接触史 呼吸道症状经抗炎，抗呼吸道症状经抗炎，抗呼吸道症状经抗炎，抗呼吸道症状经抗炎，抗TBTB治疗（治疗（治疗（治疗（2 2月）无效（月）无效（月）无效（月）无效（S+S+）n n有有有有TBTB病史者（经过治疗）特点病史者（经过治疗）特点病史者（经过治疗）特点病史者（经过治疗）特点：有结核病反复治疗经历，迁延不愈者（特别是正有结核病反复治疗经历，迁延不愈者（特别是正有结核病反复治疗经历，迁延不愈者（特别是正有结核病反复治疗经历，迁延不愈者（特别是正规治疗，执行规治疗，执行规治疗，执行规治疗，执行DOTSDO
47、TS较好地区）较好地区）较好地区）较好地区）呼吸道症状经抗呼吸道症状经抗呼吸道症状经抗呼吸道症状经抗炎，抗炎，抗炎，抗炎，抗TBTB治疗无效，并可除外其他非治疗无效，并可除外其他非治疗无效，并可除外其他非治疗无效，并可除外其他非TBTB疾病疾病疾病疾病第41页/共137页第四十二页，编辑于星期二：七点 九分。苏丹呼吸门诊病人的症状的频率 症症症症 状状状状 非结核（非结核（非结核（非结核（%）肺结核（肺结核（肺结核（肺结核（%）咳嗽咳嗽咳嗽咳嗽733733（91.691.6）721721（94.594.5）胸痛胸痛胸痛胸痛284284（35.535.5）440440（57.757.7）气短气短
48、气短气短7777（9.69.6）571571（74.874.8）喀血喀血喀血喀血1717（2.12.1）151151（19.819.8）体重体重体重体重 106106（13.313.3）699699（91.691.6）乏力乏力乏力乏力101101（12.612.6）651651（85.385.3）发热发热发热发热114114（14.314.3）597597（78.278.2）盗汗盗汗盗汗盗汗3333（4.14.1）479479（62.862.8）食欲减退食欲减退食欲减退食欲减退4343（5.45.4）371371（48.648.6）第42页/共137页第四十三页，编辑于星期二：七点 九分。咳嗽
49、与其他胸部症状：鉴别诊断n n急性呼吸道感染急性呼吸道感染/肺炎肺炎n n有卡他症状的过敏性鼻炎有卡他症状的过敏性鼻炎n n肺结核肺结核n n纤维空洞性肺结核纤维空洞性肺结核n n支气管哮喘和咳嗽变异性支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘哮喘n n慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病n n肺癌肺癌第43页/共137页第四十四页，编辑于星期二：七点 九分。提 示n n耐药结核病与非耐药结核病的临床表现几乎无区耐药结核病与非耐药结核病的临床表现几乎无区耐药结核病与非耐药结核病的临床表现几乎无区耐药结核病与非耐药结核病的临床表现几乎无区别，与呼吸系统疾病症状体征大同小异，无特异别，与呼吸系统疾病症状体征大同小异，无特
50、异别，与呼吸系统疾病症状体征大同小异，无特异别，与呼吸系统疾病症状体征大同小异，无特异性性性性-及时鉴别非常重要。及时鉴别非常重要。及时鉴别非常重要。及时鉴别非常重要。n n重症结核病无论耐药或不耐药，当伴有肺部感染，或重症结核病无论耐药或不耐药，当伴有肺部感染，或重症结核病无论耐药或不耐药，当伴有肺部感染，或重症结核病无论耐药或不耐药，当伴有肺部感染，或呼吸面积减少（病变广泛，肺不张，胸膜腔疾病）或呼吸面积减少（病变广泛，肺不张，胸膜腔疾病）或呼吸面积减少（病变广泛，肺不张，胸膜腔疾病）或呼吸面积减少（病变广泛，肺不张，胸膜腔疾病）或支气管痉挛所导致的症状、体征不会因结核病的治疗支气管痉挛所