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1、1“反应停反应停”致致“海豹畸形儿海豹畸形儿”2023/2/72蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血2023/2/73环丙沙星致皮下出血环丙沙星致皮下出血2023/2/74环环丙丙沙沙星星致致光光敏敏性性皮皮炎炎2023/2/75环环丙丙沙沙星星和和诺诺氟氟沙沙星星致致过过敏敏性性紫紫癜癜2023/2/76环丙沙星致双手剥脱性皮炎环丙沙星致双手剥脱性皮炎2023/2/72023/2/77第十章第十章 药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病8定定 义义（adverse reaction,ADR）药药物物不不良良反反应应2023/2/79药源性疾病药源性疾病（drug induced dis
2、eases,DID）2023/2/710分分 类类分类依据2023/2/711与药物剂量有关与药物剂量有关(A(A型反应型反应)与药物剂量无关与药物剂量无关(B(B型反应型反应)2023/2/7122023/2/7（量变型异常）A型不良反应13B型不良反应（质变型异常）2023/2/714A型与B型药物不良反应的特点及区分2023/2/715副作用副作用(side effect)(side effect)毒性作用毒性作用(toxic effect)(toxic effect)后遗效应后遗效应(residual effect)(residual effect)依赖性依赖性(dependence)
3、(dependence)特异质反应特异质反应(idiosyncratic reaction)(idiosyncratic reaction)变态反应变态反应(allergic reaction)(allergic reaction)致癌作用致癌作用(carcinogenesis)(carcinogenesis)致畸作用致畸作用(teratogenesis)(teratogenesis)致突变作用致突变作用(mutagenesis)(mutagenesis)特殊毒性特殊毒性特殊反应特殊反应2023/2/716副作用（side effect）是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关
4、的作用，一般为可恢复的功能性变化。2023/2/717毒性反应（毒性反应（toxic reaction）多数药物均有一定的毒性，可引起用多数药物均有一定的毒性，可引起用药后中毒反应。药后中毒反应。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（acute toxicity）。长期应用引起的毒性反应称慢性中毒长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（chronic toxicity）。）。2023/2/718后遗效应（residual effect）停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象）。有些后遗效应是持久的（如
5、肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。2023/2/719特殊反应（unusual effect）与药理作用无关的，难以预测的不良反应。根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反应和免疫反应异常引起的变态反应（allergy）。2023/2/720依赖性（dependence）反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。2023/2/721特殊毒性致畸作用（teratogenesis）致癌作用(carc
6、inogenesis）致突变作用（mutagenesis）是药物引起的三是药物引起的三种特殊毒性。种特殊毒性。2023/2/722病人反应先天性异常病人反应先天性异常 获得性异常获得性异常 药物因素药物因素 药物相互作用药物相互作用 间接反应间接反应 2023/2/723变态反应变态反应 型型 、型、型、型、型、型和自身免疫反应型和自身免疫反应 遗传因素决定的不良反应遗传因素决定的不良反应 药动学异常药动学异常 、药效学异常、药效学异常 、特异反应性、特异反应性 先天性敏感性增高引起的其他反应先天性敏感性增高引起的其他反应2023/2/724肝脏疾患肝脏疾患 肾脏疾患肾脏疾患 药物受体异常药物
7、受体异常 2023/2/725由于剂量过大、生物利用度改变、不由于剂量过大、生物利用度改变、不恰当的给药途径等引起的不良反应。恰当的给药途径等引起的不良反应。停药反应停药反应 立体异构药物和不良反应立体异构药物和不良反应 2023/2/726联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-20542023/2/727胎儿畸形：胎儿畸形：反应停引起海豹儿反应停引起海豹儿 第三代效应第三代效应 ：己烯雌酚引起少女阴道癌己烯雌酚引起少女阴道癌2023/2/7282023/2/729以前以前对这对这种反种反应应是否有是否有结论结论性的性的报报告。告。这这种种不不良良事事件件
8、(adverse event)是是否否发发生生在在被被怀怀疑疑的的药药物物应应用之后用之后(时时序性序性)。在在 停停 止止 使使 用用 被被 怀怀 疑疑 的的 药药 物物(撤撤 药药 试试 验验，dischallenge)，不良反，不良反应获应获得改善。得改善。再再 次次 使使 用用 被被 怀怀 疑疑 的的 药药 物物 后后(包包 括括 皮皮 试试，rechallenge)这这种不良反种不良反应应又又发发生生(激惹激惹现现象象)。2023/2/730是否有是否有药药物以外的可疑因素引起物以外的可疑因素引起这这种反种反应应。在在应应用安慰用安慰剂剂后，后，这这种反种反应应是否仍然是否仍然发发生
9、。生。是是否否从从血血液液或或其其他他体体液液内内检检测测到到了了可可引引起起毒性的毒性的药药物物浓浓度。度。2023/2/731当当剂剂量量增增加加或或降降低低时时，反反应应是是否否也也随随之之加加重或改善。重或改善。以以前前病病人人是是否否对对该该药药物物或或相相似似药药物物有有相相同同的反的反应应。反反应应是否被任何客是否被任何客观证观证据据证实证实。2023/2/732 在在确确定定药药物物和和不不良良反反应应之之间间的的因因果果关关系系时时通通常常根据下述标准进行分类：根据下述标准进行分类：2023/2/733用用药药后符合合理的后符合合理的时间顺时间顺序；序；从体液或从体液或组织组
10、织内内测测得的得的药药物物浓浓度度获获得得证实证实；符合被符合被怀怀疑疑药药物的反物的反应应特点；特点；停止用停止用药药即可改善，或者再次用即可改善，或者再次用药药又又发发生；生；不能由病人的疾病所解不能由病人的疾病所解释释。2023/2/734在在药药物物应应用之后有一个合理的用之后有一个合理的时间顺时间顺序；序；符合符合药药物已知的反物已知的反应应特点；特点；经经停停药证实药证实，但未，但未经经再再给药证实给药证实；病人的疾病不能解病人的疾病不能解释释。2023/2/735有合理的有合理的时间顺时间顺序；序；可能符合，也可能不符合已知的反可能符合，也可能不符合已知的反应应方式；方式；可以由
11、患者的可以由患者的临临床表床表现现或已知的或已知的药药物反物反应应特征解特征解释释。2023/2/736时间顺时间顺序合理；序合理；与与药药物已知的不良反物已知的不良反应应不符；不符；不能以疾病来解不能以疾病来解释释。2023/2/737 反反应应很可能是由被很可能是由被怀怀疑疑药药物以外的物以外的其他因素引起。其他因素引起。2023/2/738首先是停止首先是停止应应用所有用所有药药物，此后根据病情采取治物，此后根据病情采取治疗疗方案。方案。药药源性疾病多有自限性的特征，停源性疾病多有自限性的特征，停药药后无需特殊后无需特殊处处理，理，药药物消除后，可以物消除后，可以缓缓解。解。症状症状严严
12、重重时须进时须进行行对对症治症治疗疗，可，可选选用特异性拮抗用特异性拮抗剂剂。若是若是药药物物变态变态反反应应，应应将致病将致病药药物告知病人防止日物告知病人防止日后再度后再度发发生。生。2023/2/7392023/2/740 药品上市前安全性试验研究的局限性病例有限研究时间有限观察期短试验对象选择范围有限(不包括特殊用药人群)用药条件控制严格(患有某些疾病不得参试)研究目的单纯(仅限于试验规定的内容)因此，加强药品上市后的监测有利于及时发现各种不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应。2023/2/741不良反应不良反应药物药物发现方法发现方法眼粘膜与皮肤综合征眼粘膜与皮肤综合征普拉洛尔普拉
13、洛尔 自发呈报自发呈报血栓栓塞血栓栓塞口服避孕药口服避孕药病例对照研究病例对照研究肾病肾病解热镇痛药解热镇痛药自发呈报自发呈报乳酸酸中毒乳酸酸中毒苯乙双胍苯乙双胍列队研究列队研究哮喘引起的死亡哮喘引起的死亡拟交感气雾剂拟交感气雾剂病例对照研究病例对照研究亚急性脊髓视神经病亚急性脊髓视神经病氯碘羟喹氯碘羟喹自发呈报自发呈报女儿发生阴道癌女儿发生阴道癌己烯雌酚己烯雌酚病例对照研究病例对照研究再生障碍性贫血再生障碍性贫血氯霉素氯霉素自发呈报自发呈报黄疸黄疸氟烷氟烷自发呈报自发呈报腹膜后纤维变性腹膜后纤维变性美西麦角美西麦角列队研究列队研究 表1 自反应停事件后发现的重要药物不良反应2023/2/74
14、2及及时发现严时发现严重罕重罕见见的的ADR避免重复避免重复发发生生药药品再品再评评价的依据价的依据为为政府决策提供技政府决策提供技术术支持支持药药物流行病学与物流行病学与临临床床药药理学研究基理学研究基础础促促进进生生产产商的自律行商的自律行为为 ADR信息通信息通报报制度制度(马马兜兜铃铃酸酸肾肾毒性警示毒性警示)2023/2/743自愿呈自愿呈报报系系统统(spontaneous reporting system）处处方事件方事件监测监测(prescription event monitoring)医院集中医院集中监测监测(intensive hospital monitoring)病例
15、病例对对照研究照研究(case-control studies)队队列研究列研究(cohort studies)医学医学记录链记录链(record linkage)2023/2/744常用和有效的常用和有效的药药物流行病学方法，有回物流行病学方法，有回顾顾性和性和前瞻性研究两种。前瞻性研究两种。回回顾顾性研究用来分析、确定性研究用来分析、确定药药物最常物最常见见的不良的不良反反应应、各种不良反、各种不良反应应的的发发生率、促生率、促进进不良反不良反应应发发生的因素。生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持前瞻性研究能定向地、有目的地持续续随随访访病人病人而能收集到全部而能收集到全部资资料料。队
16、队列研究不能列研究不能发现发现罕罕见见的不良反的不良反应应。2023/2/745病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。L己烯雌酚引起女儿阴道腺癌己烯雌酚引起女儿阴道腺癌L反应停引起反应停引起 “海豹肢畸形海豹肢畸形(phocomelia)(phocomelia)”婴婴儿儿 2023/2/746由于队列研究和病例对照研究的缺陷，自愿由于队列研究和病例对照研究的缺陷，自愿呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的早期信号；早期信号；是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。可行方法。2023/2/7