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1、糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏病中的应用赵明辉北京大学肾脏病研究所北京大学第一医院肾脏内科主要内容糖皮质激素作用机理几个需要注意的特点肾脏病中的应用副作用免疫抑制剂常用药物及其作用机理副作用肾脏病中的应用糖皮质激素的作用机理（1）糖皮质激素受体（GCR）有核细胞都有GCR直接或间接影响基因转录10-100个基因具有糖皮质激素反应元件（GC response elements,GRE）位点直接抑制NF-B抑制细胞因子的产生间接抑制NF-B：I B影响转录后过程mRNA翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌AP-1 or NF-BOther effectsNF-B调节的基因调节的基因v细胞因子:TNF、IL-
2、1、IL-6、IL-8、GM-CSFv免疫受体:Ig 链、TCR、IL-2R、MHC I、IIv粘附分子:ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1v其它:NOS,Metaloproteinases 糖皮质激素的作用机理（2）抑制促炎症因子IL-1 IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子、NK-B抑制黏附因子E-selectin,VCAM-1,ICAM-1抑制烷酸产物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性临床常用各种糖皮质激素的特点剂型半效期*抗炎能力水钠潴留等效剂量考的松考的松8-12h0.81.025mg氢可的考氢可的考8-12h1.01
3、.020mg泼尼松泼尼松12-36h3.50.85mg泼尼松龙泼尼松龙12-36h40.85mg甲泼尼龙甲泼尼龙12-36h54mg阿塞松阿塞松12-36h54mg地塞米松地塞米松36-54h300.75mg*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响GC增加清除%减少清除%MP卡马西平苯巴比妥苯妥英利福平（哮喘者激素失效）208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素红霉素克拉霉素口服避孕药6050-7050-7050-7050强的松 龙利福平抗酸药（减少生物利用度）卡马西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕药2750其他经常使用的药物?!糖皮质激素药物代谢异常的处
4、理高清除、对激素无效、无明显副作用停用干扰药物而不是激素加量，不然达不到治疗浓度联合应用癫痫药物，MP强的松（龙）分次服药长效制剂需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病（1）原发性肾病综合征微小病变肾病系膜增生性肾炎、IgA肾病膜性肾病局灶节段性肾病原发性肾病综合征治疗流程单纯性肾病综合征青、少年起病 先用糖皮质激素有效（2-3月内尿蛋白）无效（时间）（激素抵抗）逐渐撤药巩固尿蛋白（激素依赖）中老年起病肾活检诊断明确后用药疾病诊断决定是否加用细胞毒类药物伴血尿、高血压的肾病综合征需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的继发性肾脏疾病（2）狼疮性肾炎呈活动病变者二类药物合用，强的松1mg/kg/d呈肾病综合征
5、表现的过敏性紫癜肾炎?呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾?药物过敏性间质肾炎?需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的肾脏疾病（3）急进性肾炎（RPGN）、型细胞型新月体为主时出现肾小球毛细血管和/或小动脉坏死时甲基强的松龙冲击治疗 口服激素+CTX肾脏疾病时用糖皮质激素注意事项严格掌握适应症诊断（病型、病期）不清者不应盲目用药遵循疗程和方案密切注意用药副作用全身应用糖皮质激素的副作用（1）内分泌系统抑制肾上腺抑制生长，儿童性成熟延迟体重增加，柯兴貌糖尿病代谢紊乱低钾血症、高血糖、高血脂骨骼肌肉系统骨质疏松/椎骨压缩性骨折骨无菌性坏死（髋、肩、膝）肌病（急性或慢性）皮肤皮肤变薄紫纹唑疮多毛眼白内障青光
6、眼免疫系统IgG丧失延迟型过敏反应感染全身应用糖皮质激素的副作用（2）心血管系统高血压动脉粥样硬化血液系统淋巴细胞减少嗜酸细胞减少中性粒细胞升高神经/精神情绪反常精神分裂理想的糖皮质激素类似物不作用于GRE,只抑制NF-B和AP-1 AP-1 or NF-BOthereffects 主要内容糖皮质激素作用机理几个需要注意的特点肾脏病中的应用副作用免疫抑制剂或细胞毒药物常用药物及其作用机理副作用肾脏病中的应用肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂Alkylating agents环磷酰胺(CTX)苯丁酸氮芥（瘤可宁）Immunophilin binding agents环孢素 A(CsA)普乐可复(F
7、K506)雷帕霉素(rapamycin)Purine synthesis inhibitors硫唑嘌呤(AZA)吗替麦考酚酯(MMF)Pyrimidine synthesis inhibitor来氟米特(LEF)Others细胞毒及免疫抑制剂作用机理 烷化剂烷化剂 B淋巴细胞 T淋巴细胞 MMF环孢素环孢素AFK506DNA和和RNA从头合成从头合成LEF体细胞体细胞calcineurin烷化剂环磷酰胺瘤可宁环磷酰胺（CTX）原理肾脏排泄（95%）用法：用于原发和继发性肾脏病1-2mg/kg/d，Bid0.5-1.0g/m2BSA,iv Ccr30ml/min，0.5g/m2BSA肝脏羟化酶C
8、TX丙烯醛结合DNA磷酸酰胺氮芥膀胱毒性转录和翻译瘤可宁（苯丁酸氮芥）原理国外治疗难治性肾病综合征有效本科用于治疗MN效果差可维持用药剂量：0.1-0.2mg/kg/d瘤可宁苯乙酸氮芥结合DNA转录和翻译CTX和瘤可宁临床应用的注意事项胃肠道症状较常见性腺抑制与累积剂量和年龄相关骨髓抑植，血液系统恶性肿瘤发生率监测血常规肝损害监测肝功能CTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤充分水化2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）:中和丙烯醛，剂量为CTX的20%终生监测尿常规Immunophilin(亲免素)结合剂Immunophilin可结合一系列免疫抑制剂环孢素A（CsA）普乐可复（FK506,tacrolimu
9、s）雷帕霉素（rapamycin,sirolimus）ImmunophilinsCyclophilins：结合CsAFK506 结合蛋白（FKBPs)结合FK506和雷帕霉素ParvulinsCalcineurin（钙调磷酸酶）（钙调磷酸酶）vCsA/cyclophilin和FK506/FKBPs的靶点vCsA和FK506属于Calcineurin抑制剂CalcineurinCsA/CyPFK506/KFBPs-TCRSrc,Syk,AdaptorsPLC Ca 2+NFATMEF2NF BT-cell activationCytokine gene transcriptionCsA和FK50
10、6的特点比较CyclosporineCyclic undecapeptideBinds cyclophilinsDoes not bind FKBPsInhibitor of calcineurin phosphatase activityInhibitor of cyclophilin rotamase activityRegulate gene transcriptionTacrolimusMacrolide antibioticBinds FKBPsDoes not bind cyclophilinsInhibitor of calcineurin phosphatase activit
11、yInhibitor of FKBP rotamase activityRegulate gene transcription环孢素A（CsA）二线药物用于难治性肾病综合征用法5mg/kgd，分2次口服血浓度谷值100-200ng/ml2-3个月后缓慢减量共服半年左右副作用肾毒性肝毒性高血压高尿酸多毛牙龈增生CsA的肾毒性q血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病q血管收缩（肾素产生、释放增多）系统性高血压肾内血管收缩肾脏低灌注、低滤过q慢性CsA肾病：CINPTC间质成纤维细胞间质成纤维细胞CsA+TGFTubulotoxicity间质纤维化间质纤维化Collagen SynthesisMM
12、P ActivityACEI-IGF-I-FK506已经应用于器官移植SLE和LN国内多家临床观察难治性肾病综合征北大医院牵头完成膜性肾病的临床观察FK506治疗狼疮肾炎的初步观察5例弥漫增殖性狼疮肾炎FK506开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d 维持药物全血浓度（2-15ng/ml）强的松初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量，6个月减至10mg/d-15mg/d观察6个月 刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176 疗效及安全性2例CR，3例PRSLEDAI：181.22 vs 42.83血清白蛋白全部恢复正常：早尿蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。肾功能恢复或保持正常
13、4例重复肾活检，AI：15.254.92 vs 3.251.71副作用：均为一过性。3例ALT升高2例胃肠道症状2例血糖升高1例肺部感染刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176 治疗前后肾脏病理的变化（6月）治疗前治疗前治疗后刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176 RCT in MN:FK506 vs CTX多中心：7目的：FK506治疗MN的疗效和安全性病例：表现为肾病综合症的原发性膜性肾病治疗方案：平行对照 A-FK506：起始0.1mg/kg/d，全血谷浓度510ng/ml，6 M B-CTX:2mg/kg/d,4MPred:1mg/kg/d,4W后减量 F
14、ollow up：1 year初步结果28 patients have completed half-years follow-upM/F=16/12,average age:52.6（2870）Group A(FK506)/B(CTX):15/13Baseline data were comparable between the two goups:Urine pro:7.86 3.18 vs.6.68 2.55(g/24hr)SAlb:22.7 5.50 vs.23.7 3.69(g/L)初步结果Remission rate(CR and PR)Urinary protein excret
15、ionSerum albuminSide-effectinfection(1/15 vs.1/13)increase of ALT(4/15 vs.5/13)gastrointestinal complaint(1/15 vs.1/13)temporary elevation of Scr(1/15 vs.0/13)elevation of blood glucose(2/15 vs.0/13)FK506治疗LN和MN有效升白蛋白效应早于降尿蛋白需要监测血浓度治疗剂量不清副作用：高血糖？高血压？肾间质纤维化？Purine synthesis inhibitors硫唑嘌呤（AZA）吗替麦考酚酯（
16、MMF）硫唑嘌呤作用机理v常用于自身免疫性肾脏病的维持缓解n狼疮肾炎nANCA相关小血管炎AZA6-MP6-thionosinic acid6-thioguanylic acidDe novo purine synthesis结合结合DNA-DNA和和RNA合成障碍合成障碍AZA临床应用注意事项嘌呤类似物胃肠道症状常用血液系统受累常见监测血常规自身免疫病常用剂量：1-2.5mg/kg/d禁忌与别嘌呤醇合用黄嘌呤氧化酶不能灭活AZA的活性代谢产物吗替麦考酚酯（MMF）高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径作用机理MMFMPAIMP
17、DHDe novo purine synthesis-选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖抑制抗体的形成下调淋巴细胞表面粘附因子的表达抑制动脉血管平滑肌的增殖MMF特殊作用v狼疮肾炎nRCT研究：部分完成，国际多中心正在进行n开放性临床观察v原发性肾病综合征v剂量：1.5-3.0g/dMMF临床应用北京大学肾脏病研究所的临床病理研究 9例弥漫增生性狼疮肾炎应用MMF联合强的松治疗6个月MMF：1.0-1.5g/d强的松；40-60mg/d x 8w治疗后6个月重复肾活检对比前后2次肾活检的活动病变和慢性病变指标的变化Ding L et al.LUPUS 2004：13：113-118 肾组织活动指数
18、和慢性指数的改变治疗前治疗后P活动指数9.562.835.22 1.860.01慢性指数3.56 1.423.221.200.05Ding L et al.LUPUS 2004;13:113-118 治疗前后淋巴细胞、单核巨噬细胞、增殖细胞百分率的变化肾小球治疗前治疗后PCD45RO+细胞0.920.610.130.160.01CD68+细胞5.645.060.340.470.05PCNA+细胞百分率(%)12.0810.043.943.090.01肾小管治疗前治疗后PCD45RO+细胞38.8430.8114.6211.440.05CD68+细胞5.992.141.580.700.01PCN
19、A+细胞百分率(%)24.5016.7815.1011.570.05Ding L et al.LUPUS 2004;13:113-118 结论MMF联合糖皮质激素治疗弥漫增生性狼疮肾炎可以通过下调黏附分子、减少单核/巨噬细胞和淋巴细胞浸润、抑制细胞增殖而减轻活动性炎症病变MMF对肌成纤维细胞和TGF-1的表达影响不显著，慢性纤维化病变无显著减少已知巨噬细胞肾脏病变慢性化中起着重要的作用。MMF治疗对OPN表达、间质单核/巨噬细胞浸润的抑制作用提示：如提前给药或延长用药时间仍有可能获得防止肾脏慢性纤维化的效果。Ding L et al.LUPUS 2004;13:113-118 Pyrimidi
20、ne synthesis inhibitor来氟米特（leflunomide,LEF）来氟米特（LEF）作用机理抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NFkB的激活LEFA77 1726二氢乳清酸脱氢酶二氢乳清酸脱氢酶DHODHDe novo pyrimidine synthesis-来氟米特的临床应用长期应用于类风湿性关节炎已经应用于器官移植已经用于原发性肾小球病已经应用于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎完成全国多中心对照研究来氟米特治疗狼疮肾炎全国多中心、前瞻、对照临床观察目的：LEF治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性LEF和CTX组Oct.2002-Oct.2004两组病人入选比例2:1疗
21、程6个月肾活检病理类型为III、IV或V型（活动型）AI4SLEDAI狼疮活动积分8分Baseline demographic data of patientsLEF(No=108)CYC(No=76)Sex(male/female)14/946/70Age(years)30.31 9.4130.45 10.86Disease duration*(months)35.21(0.3-336)20.43(0.0-240)Proteinuria(g/d)4.56 3.643.89 2.92Serum albumin(g/L)26.45 6.5826.81 7.72Serum creatinine(m
22、ol/L)85.00 63.4793.50 55.54C3(g/L)0.53 0.300.48 0.25SLEDAI19.2 6.0520.9 6.2 184 eligible pts enrolled108 patients in leflunomide group76 patients in cyclophosphamide group102 patients completed trial6 patients withdrawn2 lost to follow-up4 adverse events herpes zoster lung infection rash thrombocyto
23、penia70 patients completed trial6 patients withdrawn2 lost to follow-up4 adverse eventslung infection leucopenia疗效LEF group(N=108)No%CYC group(N=76)No%Difference between groups%(95%CI)Complete remission2220.371317.113(-31 to 39)Partial remission6358.334660.53-3(-23 to 34)Treatment failure2321.301722
24、.370(-33 to 34)LEF治疗组13例重复肾活检临床疗效完全缓解:2例部分缓解:7例无效:4例病理转型：11/13IVIII：10例III+VV：1例治疗前治疗后AI8.9(2.4)2.2(1.3)p0.001 CI0.8(1.4)2.8(2.6)p0.05 重复肾活检中发现的几个问题临床无效病例AI显著下降:6.751.5均为膜型狼疮肾炎 病理慢性病变指数上升的病例复治病例（4/6）、病史长、初治时血肌酐高不良事件LEF(No=108)CYC(No=76)P valueNo%No%Menoxenia 43.70810.530.065Fatigue10.9367.890.015GI
25、symptoms32.782127.630.001部分患者继续随访LEF（月）（月）CTX（月）（月）总体（月）总体（月）平均随访时间平均随访时间22.0820.2021.24最长随访时间最长随访时间513738最短随访时间最短随访时间999LEF group(N=45)No%CYC group(N=38)No%Overall(N=83)No%Complete remission3373.331642.114959.04Partial remission1124.442052.633137.35Treatment failure12.2225.2633.61副作用（北大医院资料）LEFCYCP
26、 人数人数1017副作用副作用314感染感染14NS脱发脱发11NS肝功能损害肝功能损害00NS高血压高血压10NS月经紊乱月经紊乱03NS消化道反应消化道反应060.03LEF临床应用注意事项二氢乳酸脱氢酶(DHODH)抑制剂胃肠道症状常见减少剂量转氨酶升高常见监测血常规剂量：负荷量100mg/d x 320-30mg/d与MTX有协同效应，但可能增加肝毒性其它非传统免疫抑制剂Leukotriene inhibitorsLeukotriene antagonists and pathway inhibitorsReceptor antagonistsBlock the actions of
27、cysteinyl-leukotrienesvZafirlukast(Accolate)vMontelukast(Singulair)vPranlukast(Onon)Pathway inhibitorsBlock the production of LTB4 and cysteinyl-leukotrienesvZileuton(Zyflo)其它非传统免疫抑制剂针对狼疮肾炎LJP394抗CD40配体的抗体IL-10 和 干扰素阻滞剂抗C5抗体Immunoablative therapy糖皮质激素与细胞毒(免疫抑制剂)治疗肾脏病较大剂量 较长疗程肯定的毒副作用 个体化治疗个体化治疗治疗疾病控制减轻蛋白尿副作用发生可能性和承受能力请批评指正谢谢