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1、从最新从最新 2013 ACC/AHA ASCVD血脂指南血脂指南看血脂管理的临床实践看血脂管理的临床实践 讲者：讲者：单位：单位：立足立足强化强化、谨记谨记优化优化、实行实行简化简化综观以往及最新指南，以往及最新指南，血脂管理的血脂管理的临床床实践践应强调“三化原三化原则”KOL流行病学研究表明流行病学研究表明血脂管理中血脂管理中胆固醇与胆固醇与心血管疾病关系最心血管疾病关系最为密切密切每1000人中冠心病发病数10年冠心病死亡率(死亡数/1000)0125100755025150血清胆固醇 (mg/dl)总胆固醇水平减少1%冠心病风险减少2%.Framingham 研究(n=5,209)多
2、重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)204205-234235-264265-2942952002503000 1505040302010血清胆固醇 (mg/dl)总胆固醇水平升高1%冠心病风险增加2%Gotto AM Jr,et al.Circulation.1990;81:1721-1733.Castelli WP.Am J Med.1984;76:4-1215.9/13.27.92.8早期他汀研究充分早期他汀研究充分证明明 LDL-C是心血管疾病重要因素，是心血管疾病重要因素，他汀他汀可使其有效降低并可使其有效降低并带来来获益益安慰剂安慰剂MI率率/100例受试者例受试
3、者/5年年22.64Sn=4,444TC 6.8 mmol/lLIPID CAREn=9,014 n=4,159TC 5.6 mmol/l TC 5.4 mmol/lWOSCOPSn=6,595 TC 7.0 mmol/lAFCAPS/TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/lWOS:NEJM 1995;333:1301-1307CARE:NEJM 1996;335:1001-1009LIPID:NEJM 1998;339:1349-13574S:Lancet 1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA 1998;279:1615-1622冠心病+正常胆胆固醇水
4、平无冠心病+高胆胆固醇水平无冠心病+一般胆固醇水平+低HDL胆胆固醇水平冠心病+高胆胆固醇水平19941998主要他汀类研究主要他汀类研究Grundy SM,et al.Circulation.2004;110(2):227-39.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-429Genest J,et al.Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.Zeljko Reiner,et al.European Heart Journal.2011;32:17691818Perk J,et al.Eur Heart J.2012
5、 May 3.Epub ahead of print 高危高危/极高危患者的降极高危患者的降LDL-C目标目标愈趋严格愈趋严格高危高危100mg/dl(最佳最佳70mg/dl)2004 美国美国NCEP ATP III2007 中国中国成人血脂异常成人血脂异常防治指南防治指南高危高危100mg/dl极高危极高危80mg/dl2009 加拿大加拿大血脂异常和心血脂异常和心血管疾病血管疾病预防防指南指南高危高危2 mmol/L(77mg/dl)或或50%高危高危2.5mmol/L(100mg/dl)极高危极高危21岁)心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床A
6、SCVD或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险新指南明确新指南明确强化他汀治化他汀治疗的的4类ASCVD获益人群益人群临床床ASCVDLDL-C190mg/dL糖尿病糖尿病1或或2型型40-75岁估算估算10年年ASCVD风险7.5%且年且年龄40-75岁是是 75岁高强度高强度他汀他汀75岁或不适合高强度他汀中强度中强度他汀他汀是是高强度高强度他汀他汀是是中中高强度高强度他汀他汀是是中强度中强度他汀他汀10年ASCVD风险7.5%高强度高强度他汀他汀否否根据汇总队列公式根据汇总队列公式估算估算10年年ASCVD风险风险否否他汀预
7、防他汀预防ASCVD获益尚不确定获益尚不确定30%-50%50%高高强度度他汀他汀中中强度度他汀他汀LDL-C降幅降幅u 进一步强调以往指南中强效降低进一步强调以往指南中强效降低LDL-C 50%的治疗目标；的治疗目标；u 由于无相关由于无相关RCT明确对明确对LDLC目标进行评估，故未推荐确切目标进行评估，故未推荐确切LDL-C目标值；目标值；u 而提示无临床症状但而提示无临床症状但LDL-C 70mg/dL(1.8 mmol/L)的的40-75岁患者，岁患者，需定期估算需定期估算ASCVD风险。风险。2013年年7月月 IAS意意见书：血脂异常管理的全球推荐：血脂异常管理的全球推荐建建议的
8、的证据基据基础：流行病学研究流行病学研究遗传学研究学研究临床床试验(RCT)病理学研究药理学研究代谢研究较小规模临床试验临床试验的荟萃分析动物实验/基础研究2013 IAS Position Paper:Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia。0LDL-C(mg/dL)冠心病事件(%)y=.0599x 3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CAR
9、DS-PAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰剂;PR=普伐他汀LDL-C(mg/dL)507090110 130150 170 190 210冠心病事件(%)y=0.1629x 4.6776R2=0.9029P 0.05ILLUMINATE：Torcetrapib （托彻谱）纳入人群既往有阻塞性血管病史病例数15067血脂谱（12个月）LDL-C 25%HDL-C 72%主要终点因增加主要CV事件和总死亡而提前终止试验不良反应增高血压Dal-OUTCOMES：Dalcertapib（达塞曲匹）纳入人群ACS病史病例数15871血脂谱（31个月）HDL-C 72%主要终点CV复合终点较安慰
10、剂组无差异(8.0%vs 8.3%,P=0.52）Barter PJ,et al.N Engl Med.2007 Nov 22;357(21):2109-22.Schwartz GG,et al.N Engl J Med.2012 Nov 29;367(22):2089-99.目前目前CETP抑制抑制剂的研究也均以失的研究也均以失败告告终无无获益益HPS2-ThriveNiacin+DP1 AnatagonistAIM-High TrialNiacinILLUMINATETorcetrapibDal-OUTCOMESDalcertapibBad years for HDLhttps:/ 3.3
11、952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰剂;PR=普伐他汀LDL-C(mg/dL)507090110 130150 170 190 210冠心病事件(%)y=0.1629x 4.6776R2=0.9029P.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVE IT-PRPROVE IT-ATALLIANCE-A
12、TALLIANCE-UCTNT 80mgAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰剂;PR=普伐他汀510152025300一级预防二级预防他汀他汀获益已被反复益已被反复证实，故新指南只故新指南只对他汀治他汀治疗做明确推荐做明确推荐LDL-C目目标降幅降幅50%或降至或降至1.8mmol/L以下，以下，如何达到？如何达到？选选药药物物：非非他他汀汀 vs 他他汀汀 选选剂剂量量：证证据据&安安全全性性 如何帮助我的患如何帮助我的患者达到目标？者达到目标？基于基于RCT证据据新指南新指南对不同不同LDL-C降幅做他汀种降幅做他汀种类/剂量的明确推荐量的明确推荐高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他
13、汀治疗每日剂量平均约降低LDL-C 50%每日剂量平均约降低LDL-C 30%50%每日剂量平均约降低LDL-C 30%阿托伐他汀(40)-80 mg瑞舒伐他汀 20(40)mg阿托伐他汀 10(20)mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀 2040 mg 普伐他汀 40(80)mg洛伐他汀 40 mg氟伐他汀 XL 80 mg氟伐他汀 40 mg bid匹伐他汀 24 mg辛伐他汀 10 mg普伐他汀 1020 mg洛伐他汀 20 mg氟伐他汀 20-40 mg匹伐他汀 1 mg黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些评估的。这些RCTs均显示
14、出主要心血管事件的减少。均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。中验证。仅来自一项仅来自一项RCT的证据：的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量剂量则递减剂量 尽管尽管RCTs评估的是辛伐他汀评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症横纹肌溶解症)风险增加风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至或递增至80mg剂量剂量有充分有充分证据的据的高高强度他汀度他汀仅有有 瑞舒伐他汀瑞
15、舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg阿托伐他 vs.辛伐他汀复合次要终点HR(95%CI)P值主要心血管事件0.87(0.78-0.98)0.02任一CHD事件#0.84(0.76-0.91)0.001任一心血管事件0.84(0.78-0.91)0.001复合次要终点复合次要终点研究研究未对阿托伐他汀未对阿托伐他汀40mg剂量作单独分析剂量作单独分析，研究结果均为全组患者的结果研究结果均为全组患者的结果指南剂量推荐中明确指出：阿托指南剂量推荐中明确指出：阿托伐他汀伐他汀40mg数据数据仅仅基于基于该试验该试验不不能耐受能耐受80mg而而减为减为40mg的的13%患者得到的该患者得
16、到的该次要终点次要终点。Pedersen TR,et al.JAMA 2005;294:2437-45.多中心前瞻性随机开放性研究（8,888例既往急性MI患者）*定义为冠心病死亡，非致死性急性MI住院治疗或心脏骤停复苏任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脉重建术或不稳定性心绞痛住院治疗；前者中任一事件加因初始诊断充血性心衰和外周动脉疾病住院治疗048121612345辛伐他辛伐他汀汀(n=4,449)阿托伐他阿托伐他汀汀(n=4,439)HR 0.89(0.78-1.01),P=0.07主要终点：主要冠脉事件主要终点：主要冠脉事件累累积积风风险险,%自随机入组起时间自随机入组起时间(年
17、年)中位随访在4.8年无法无法耐受阿托伐他汀耐受阿托伐他汀80mg剂量则减量至剂量则减量至40mg/d-24周时周时250例例(6%)-研究结束时研究结束时587例例(13%)IDEAL研究研究未提供直接阿托伐未提供直接阿托伐40mg数据，且暴露阿托伐数据，且暴露阿托伐80mg安全安全问题心心脏保保护研究研究(HPS)表明表明辛伐他汀辛伐他汀40mg带来来显著血管事件著血管事件获益益根据基线根据基线LDL-CLDL-C的主要血管事件的主要血管事件SIMVASTATIN 安慰剂(10269)(10267)比值比&95%CISTATIN 更好 安慰剂更好入组时血脂水平LDL-C(mg/dl)282
18、(16.4%)668(18.9%)358(21.0%)871(24.7%)100 100 1301083(21.6%)1356(26.9%)1302033(19.8%)2585(25.2%)ALL PATIENTS0.40.60.81.01.21.4Clin.Cardiol.Vol.27(Suppl.III)June 2004TNT研究表明研究表明阿托伐他汀阿托伐他汀80mg将将LDL-C降得更低，降得更低，进一步降低事件一步降低事件主要心血管事件累积发生率相对危险降低22*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，致死或非致死性脑卒中时间(年)LaRosa JC,e
19、t al.N Engl J Med.2005,352阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)HR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P0.001012345600.020.040.060.080.100.120.14JUPITER研究表明研究表明瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg显著降低心血管风险达显著降低心血管风险达44%*以Altman和Anderson的方法为基础外推的数据Ridker PM et al.N Engl J Med 2008;359:2195-207可定40mg未在中国上
20、市瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症CV-1103-CR-0063 0123456789012345年年安慰安慰剂n=8901瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20 mg/dn=8901出出现主要主要终点患者的百分比点患者的百分比%风险率：风险率：0.56(95%CI:0.46-0.69)P0.000012年的年的NNT =955年的年的NNT*=25JUPITER研究研究既往无既往无CAD病史病史(n=17802)男性男性 50 岁;女性女性 60 岁LDL-C 130 mg/dLhsCRP 2.0 mg/L新指南明确指出，并非所有他汀新指南明确指出，并非所有他汀剂量均有充分量均有充分证据
21、据剂量瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5 mg-10 mgAURORA1CARDS3,ASCOTLLA420 mgJUPITER2-IDEAL5,SEARCH1040 mg-HPS1180 mg-IDEAL5,SPARCL6,PROVEIT7,TNT8,MIRCL9FDA不推荐不推荐1.Holdaas H,et al.J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41.2.Ridker PM,et al.N Engl J Med 2008;359:2195-207.3.Colhoun HM,et al.Lancet 2004;364:685-96.4.Sever PS,et al.L
22、ancet 2003;361:1149-58.5.Pedersen TR,et al.JAMA 2005;294:243745.6.N Engl J Med 2006;355:549-59.7.Cannon CP,et al.N Engl J Med 2004;350:1495504.8.LaRosa JC,et al.N Engl J Med 2005;352:142535.9.Schwartz GG,et al.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCH Study Collaborative Group,Am Heart J.2007;154(5):815-23
23、,823.e1-6.11.Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2002;360(9326):7-22.u 上述他汀中只有瑞舒伐上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg,阿托伐阿托伐10/80mg,辛伐辛伐20/40mg有充分证据；有充分证据；u 由于由于“他汀他汀6原则原则”，为验证终点差别，故临床试验只选用最大剂量阿托伐；，为验证终点差别，故临床试验只选用最大剂量阿托伐；u 无任何数据说明阿托伐无任何数据说明阿托伐10至至80mg之间剂量是否足以获益！之间剂量是否足以获益！证据据无无证证据据为患者患者选择有充分有充分证据及可达到降脂目
24、据及可达到降脂目标的他汀的他汀VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系.VOYAGER荟萃荟萃分析分析12(n=32,258)*p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比#p0.01 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀10mg相比#p10-20mg20-40mg40mg0
25、1234561.141.292.42*5.25*0.61.281.511.58阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀*与与对照照组相比：相比：P5-10mg 10-20mg 20mg辛伐他汀和阿托伐他汀辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由量由40mg增至增至80mg时，LDL-C降降幅只多幅只多5%-6%，而肌肉或肝功能异常，而肌肉或肝功能异常风险增加增加4-5倍倍Davidson MH.Am J Cardiol.2002 Nov 20;90(10B):50K-60K.谨慎慎选择安全、有安全、有证据、可使患者达到治据、可使患者达到治疗目目标的他汀的他汀VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、
26、研究期4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系Nicholls SJ,et al.Am J Cardiol.2010;105(1):69-76.VOYAGER荟萃分析荟萃分析(n=32,258)*p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比#p0.01 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀10mg相比#p0.05 阿托伐他汀20m
27、g与瑞舒伐他汀5mg相比*#510201020408040801020剂量量(mg)50%#AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOTLLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVEIT7,TNT8,MIRCL91.Holdaas H,et al.J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41.2.Ridker PM,et al.N Engl J Med 2008;359:2195-207.3.Colhoun HM,et al.Lancet 2004;364:685-96.4.Sever PS,et al.Lancet 2003;361:1149-58.5.Ped
28、ersen TR,et al.JAMA 2005;294:243745.6.N Engl J Med 2006;355:549-59.7.Cannon CP,et al.N Engl J Med 2004;350:1495504.8.LaRosa JC,et al.N Engl J Med 2005;352:142535.9.Schwartz GG,et al.JAMA.2001 Apr 4;285(13):1711-8.考虑到种族差异，虽然瑞舒伐最大剂量考虑到种族差异，虽然瑞舒伐最大剂量40mg已在一些亚太市场获批，但未在中国已在一些亚太市场获批，但未在中国上市，获批的瑞舒伐他汀上市，获批的
29、瑞舒伐他汀20mg是安全的；而阿托伐是安全的；而阿托伐80mg是全球范围最大剂量。是全球范围最大剂量。临床实践中有多少中国患者能够长期耐受大剂量他汀？临床实践中有多少中国患者能够长期耐受大剂量他汀？安全性安全性？IDEAL3,SEARCH10HPS11综观以往及最新指南，以往及最新指南，血脂管理的血脂管理的临床床实践践应强调“三化原三化原则”KOL不同指南仍均强调极高危人群不同指南仍均强调极高危人群LDL-C目标值为降幅目标值为降幅50%或降至或降至1.8mmol/L以下，定义人群更广更准以下，定义人群更广更准谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治
30、疗目标的他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是优选是优选指南指南推荐人群推荐人群LDL-C治治疗目目标2011 ESC/EAS 血脂异常管理指南血脂异常管理指南简介介1极高危人群*1.8mmol/L 或降幅50%2013 ESC稳定性冠状定性冠状动脉疾病管理指南脉疾病管理指南2确诊的CAD21.8mmol/L 或降幅50%2013 ESC糖尿病指南糖尿病指南3极高危糖尿病患者3糖尿病合并PAD患者31.8mmol/L 或降幅50%2013国国际动脉粥脉粥样硬化学会建硬化学会建议书：血：血脂异常管理的全球建脂异常管理的全球建议ASCVD1.8mmol/L2013 他汀他汀类药物防治缺血性卒
31、中物防治缺血性卒中/短短暂性性脑缺血缺血发作作专家共家共识5对于伴有动脉粥样硬化的缺血性卒中或短暂性脑缺血发作，但无已知冠心病的患者1.8mmol/L 或降幅50%1.Zeljko Reiner,et al.European Heart Journal.2011;32:17691818.2.Montalescot G,et al.Eur Heart J 2013;34:2949-3003.3.Rydn L,et al.Eur Heart J 2013;34:3035-87.4.http:/www.athero.org/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20
32、131011.pdf 5.王拥军.中国卒中杂志 2013;8:565-575.*确诊的心血管疾病、PCI、ACS、缺血性卒中、2型糖尿病、中重度CKD或SCORE评分10%均被定义为极高危患者合并经证实的CVD,严重CKD或1个CV危险因素和/或靶器官损伤CAD：冠状动脉疾病；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；PAD：外周动脉疾病综观近期血脂指南及他汀近期血脂指南及他汀类共共识：对于极高危患者，于极高危患者，LDL-C治治疗目目标均均为降幅降幅 50%或降至或降至1.8mmol/L对于以下于以下2类高危人群：高危人群：缺少基缺少基线数据无法数据无法计算算LDL-C降幅降幅 无法达到无法达到
33、LDL-C 1.8mmol/L目目标值处方合适的他汀，使其至少达到一个目方合适的他汀，使其至少达到一个目标。简化化临床床实践操作践操作评评估患者估患者风险，判，判断治断治疗目目标选依目依目标选择有有证据据的他汀的他汀剂量量查与患者共与患者共同同评估估药物不良反物不良反应及及药物物相互作用相互作用风险 达达处方合适方合适他汀他汀/剂量，量，使患者达使患者达到治到治疗目目标对于所有需要降脂治于所有需要降脂治疗的人群：的人群：综观以往及最新指南，以往及最新指南，血脂管理的血脂管理的临床床实践践应强调“三化原三化原则”KOL不同指南仍均强调极高危人群不同指南仍均强调极高危人群LDL-C目标值为降幅目标
34、值为降幅50%或降至或降至1.8mmol/L以下，定义人群更广更准以下，定义人群更广更准谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是优选是优选极高危人群至少达到极高危人群至少达到LDL-C降幅降幅50%或或1.8mmol/L之一；之一；降脂诊疗降脂诊疗“评、选、查、达评、选、查、达”步步为营步步为营谢谢 谢！谢！BackupAURORA亚组：瑞舒伐他汀可降低糖尿病患者的致死或非致死性心脏事件Holdaas H,et al.J Am Soc Nephrol.2011 Jul;22(7):1335-41.随机化后时间（天）累积事件发生率（%）安慰剂组瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组安慰剂组CV-1308-CR-0411有效期为2013-08-22