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1、会计学1乳腺癌内科乳腺癌内科(nik)治疗进展徐兵河治疗进展徐兵河第一页，共42页。流行病学(li xn bn xu)特征1999中国(zhn u)卫生统计年鉴中国肿瘤死亡率居前中国肿瘤死亡率居前1010位的恶性肿瘤位的恶性肿瘤05101520253035胃癌肝癌肺癌食道癌 结直肠癌淋巴瘤 宫颈癌 鼻咽癌 乳腺癌 膀胱癌男女(1/100,000)第1页/共42页第二页，共42页。乳腺癌患者乳腺癌患者乳腺癌患者乳腺癌患者(hunzh)(hunzh)死亡率降低原因死亡率降低原因死亡率降低原因死亡率降低原因n n早诊早治早诊早治n n乳腺癌综合治疗的进步，包括辅助乳腺癌综合治疗的进步，包括辅助(f(
2、f zh)zh)治疗（化疗与内分泌治治疗（化疗与内分泌治疗）的进步疗）的进步第2页/共42页第三页，共42页。乳腺癌手术乳腺癌手术(shush)后辅助内后辅助内分泌治疗分泌治疗卵巢切除卵巢切除他莫西芬他莫西芬芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂第3页/共42页第四页，共42页。卵巢卵巢卵巢卵巢(lu(lu ncho)ncho)切除切除切除切除(EBCTCG,2000)(EBCTCG,2000)n n随机入组例数随机入组例数:6000:6000（其中（其中(qzhng)(qzhng)年龄年龄5050岁岁50005000例）例）n nlogranklogrank检验表明卵巢切除能明显减少复发（检验表明卵巢
3、切除能明显减少复发（2P=0.001)2P=0.001)和死亡和死亡率（率（2P=0.042P=0.04）n n1010年复发和死亡率分别减少年复发和死亡率分别减少4.3%4.3%与与2.1%2.1%第4页/共42页第五页，共42页。脑垂体黄体生存脑垂体黄体生存脑垂体黄体生存脑垂体黄体生存(shngcn)(shngcn)素释放激素类似素释放激素类似素释放激素类似素释放激素类似物物物物诺雷得（诺雷得（诺雷得（诺雷得（Zoledex,GoserelinZoledex,Goserelin）第5页/共42页第六页，共42页。诺雷得诺雷得的发现的发现(fxin)ZoladexLHRH粗键显示(xinsh
4、)不同之处Ser(But)Azgly第6页/共42页第七页，共42页。Zoladex作用作用(zuyng)机制机制 1LHRHLHRH(下丘脑）下丘脑）脑垂体脑垂体雌激素雌激素孕激素孕激素卵巢卵巢(luncho)(luncho)Zoladex Zoladex 下调下调(xi dio)(xi dio)LHRH LHRH 受体受体促性腺激素促性腺激素(FSH+LH)(FSH+LH)第7页/共42页第八页，共42页。Zoladex 3.6mg用于辅助用于辅助(fzh)治疗治疗:原理原理(2)Zoladex 3.6mg 具有药物卵巢具有药物卵巢切除的作用切除的作用 Zoladex 3.6mg 对对 L
5、H 和雌二和雌二醇水平的作用醇水平的作用30030025025020020015015010010050500 00 01 12 23 34 45 56 67 78 81212 1616 20203535303025252020151510105 50 0LH(mU/ml)LH(mU/ml)雌二醇雌二醇(pg/ml)pg/ml)时间时间(shjin)(shjin)(周周)Zoladex 3.6mg Zoladex 3.6mg 给药给药0 01 12 23 34 45 56 67 78 81212 1616 2020时间时间(shjin)(shjin)(周周)Zoladex 3.6mg Zola
6、dex 3.6mg 给药给药(n n=7)=7)(n n=7)=7)1 12 23 34 45 56 61 12 23 34 45 56 6West CP,et al.Clin Endocrinol 1987;26:21320.第8页/共42页第九页，共42页。ZEBRA:试验试验(shyn)设计设计手术(shush)放疗 Zoladex 3.6mg Zoladex 3.6mg 2828天一次，天一次，2 2年年绝经前/围绝经期，淋巴结早期(zoq)乳腺癌,年龄 50 岁随访CMF 28CMF 28天一疗程天一疗程x6x6程程随机化随机化1:1(1:1(开放开放,多中心多中心)肿瘤复发死亡死亡
7、第9页/共42页第十页，共42页。ZEBRA:ER+患者患者(hunzh)DFS Kaplan-Meier 分析分析 Zoladex 3.6mgCMF00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0012345678910Disease-free survival(years)Proportion alive and free of diseaseNumber of events:ER+ve(n=1,189)487AstraZeneca,data on file.第10页/共42页第十一页，共42页。ZEBRA ZEBRA 临床试验临床试验临床试验临床试验:结论结论结论结论(ji
8、ln)(jiln)n nZoladex 3.6mg Zoladex 3.6mg 在受体阳性病例与在受体阳性病例与 CMF CMF疗效相等疗效相等n nERER水平检测对治疗起关键作用水平检测对治疗起关键作用n nZoladex 3.6mg Zoladex 3.6mg 较之较之CMF CMF 有更小的不良反应有更小的不良反应n nZoladex 3.6mg Zoladex 3.6mg 单药治疗是对单药治疗是对ER+ER+、淋巴结阳性、淋巴结阳性、绝经前绝经前/围绝经期早期乳腺癌围绝经期早期乳腺癌 CMF CMF化疗化疗(hu lio)(hu lio)之之外的又一治疗选择外的又一治疗选择第11页/
9、共42页第十二页，共42页。CMF x 6 程Zoladex 3.6mg/28 天x3年 加用tamoxifen 20mg/天x 5 年随机(su j)分组 1:1绝经(ju jn)前ER+和/或 PgR+ve乳腺癌Jakesz R,et al.Breast Cancer Res Treat 1999;57:25,Abstr 2.Jakesz R,et al.Eur J Surg Oncol 2000;26:281,Abstr 110.l1,045 可评估(pn)病例l淋巴结+ve 或 淋巴结vel包括 奥地利28%的合格病例ABCSG AC05 临床试验临床试验奥地利乳腺癌辅助治疗试验奥地利
10、乳腺癌辅助治疗试验(Zoladex 3.6mg+tamoxifen Zoladex 3.6mg+tamoxifen 与与与与 化疗比较化疗比较化疗比较化疗比较)第12页/共42页第十三页，共42页。ABCSG AC05ABCSG AC05临床试验临床试验临床试验临床试验:结果结果结果结果(ji gu(ji gu)、摘要和结论、摘要和结论、摘要和结论、摘要和结论 平均随访平均随访4 4年年,Zoladex 3.6mg,Zoladex 3.6mg 加用加用tamoxifen tamoxifen 组组对对DFSDFS提高显著提高显著 该组对总生存率亦有提高趋势该组对总生存率亦有提高趋势(无显著统计学
11、差异无显著统计学差异)资料显示资料显示 Zoladex 3.6mg Zoladex 3.6mg加用加用tamoxifentamoxifen较之较之CMFCMF对绝经对绝经(ju jn(ju jn)前受体阳性乳腺癌辅助治疗更为有前受体阳性乳腺癌辅助治疗更为有效效Jakesz R,et al.Breast Cancer Res Treat 1999;57:25,Abstr 2.Jakesz R,et al.Eur J Surg Oncol 2000;26:281,Abstr 110.第13页/共42页第十四页，共42页。绝经绝经(ju jn)(ju jn)前前/围绝经围绝经(ju jn)(ju j
12、n)期期 ER+veER+ve乳腺癌乳腺癌随机化 1:1Zoladex 3.6mg/28 天x2 年*加用 tamoxifen 30mg/天x 5 年CMF x 6 程l l随机化、开放性试验随机化、开放性试验l l244 244 绝经前绝经前/围绝经期患者围绝经期患者(hunzh),(hunzh),中位年龄中位年龄 45/46 45/46 岁岁l lER+ve,ER+ve,淋巴结淋巴结+ve/+ve/淋巴结淋巴结veve*30%病例(bngl)通过卵巢切除或放疗接受卵巢去势Boccardo F,et al.J Clin Oncol 2000;18:271827.GROCTA 02 临床试验临
13、床试验意大利乳腺癌辅助治疗试验意大利乳腺癌辅助治疗试验第14页/共42页第十五页，共42页。结论结论两组两组DFSDFS和和OSOS无显著性差异无显著性差异*不论不论(bln)(bln)淋巴结情况如何，淋巴结情况如何，Zoladex 3.6mg+tamoxifenZoladex 3.6mg+tamoxifen对对ER+veER+ve患者与患者与CMFCMF同样有同样有效效危险比*(95%CI)p 值Tamoxifen+卵巢去势 与CMF比较复发(f f)0.94(95%CI 0.601.47)0.8(NS)死亡0.69(95%CI 0.361.33)0.3(NS)*危险比 1提示tamoxif
14、en+卵巢去势(q sh)有效;NS=无意义GROCTA 02:GROCTA 02:结果结果结果结果中位随访中位随访中位随访中位随访 76 76 月月月月Boccardo F,et al.J Clin Oncol 2000;18:271827.*由于样本量小，两组之间微小的差异无法识别 第15页/共42页第十六页，共42页。l l随机化试验，分为随机化试验，分为4 4组，统一组，统一(tngy)(tngy)的试验方案，的试验方案，2,648 2,648 例合格病例例合格病例 l l淋巴结淋巴结+ve+ve 或者淋巴结或者淋巴结ve(Ive(I或或II II期期)疾病疾病;无论无论ER ER 状
15、态状态l l标准治疗标准治疗=放疗放疗 化疗化疗 tamoxifen tamoxifen标准(biozhn)治疗手术(shush).Zoladex 3.6mg/28 天 2 年Tamoxifen 20mg/天2 年Zoladex 3.6mg/28 天 加用tamoxifen 20mg/天 2 年 无进一步治疗 随机化 1:1:1:1Houghton J,et al.ASCO 2000;19:93a,Abstr 359.Zoladex 3.6mg 用于绝经前患者用于绝经前患者(ZIPP)联合分析资料联合分析资料(Zoladex 3.6mg Zoladex 3.6mg 作为标准治疗的辅助作为标准治
16、疗的辅助作为标准治疗的辅助作为标准治疗的辅助)第16页/共42页第十七页，共42页。ZIPP:结果结果(ji gu)比较将比较将 Zoladex 3.6mg 作为标准作为标准治疗的辅助治疗与不用治疗的辅助治疗与不用Zoladex 3.6mg的病例的病例:n nDFS显著改善(HR=0.77 95%CI 0.660.89;p0.001)n n提高生存的趋势(qsh)(HR=0.78 95%CI 0.601.03;p=0.08)n n对侧乳腺癌发生率降低(HR=0.60 95%CI 0.351.00;p=0.05)n n对ER+ve患者较ERve 或不详的患者更有益n n对同时用tamoxifen
17、或既往辅助化疗的患者效果更好Houghton J,et al.ASCO 2000;19:93a,Abstr 359.Baum M.Breast Cancer Res Treat 1999;57:30,Abstr 24.第17页/共42页第十八页，共42页。INT-0101 ECOG/SWOG 临床试验临床试验/CALGB(化疗化疗(hu lio)后用后用Zoladex 3.6mg tamoxifen与单用化疗与单用化疗(hu lio)比较）比较）手术(shush)CAF 28-天x6程随机化 1:1:1CAF x 6程后 Zoladex 3.6mg/28 天 x5 年CAF x 6 程后 Zo
18、ladex 3.6mg/28 天x 5年 加用tamoxifen20mg/天x 5 年Davidson NE,et al.Breast 1999;8:2323,Abstr 069.n n多中心试验多中心试验 n n比较绝经前淋巴结比较绝经前淋巴结+ve+ve、受体、受体+ve+ve乳腺癌的局部复发率乳腺癌的局部复发率,DFS,DFS和生存率和生存率n n评估不同治疗的毒性评估不同治疗的毒性n n从受体水平评估疗效从受体水平评估疗效n n1,504 1,504 例合格例合格(hg)(hg)病例病例第18页/共42页第十九页，共42页。INT-0101:5-Year 结果结果(ji gu)*CAF
19、+Zoladex 3.6mg vs CAF alone#CAF+Zoladex 3.6mg+tamoxifen vs CAF+Zoladex 3.6mg+目前(mqin)尚无统计分析发表 NS=无意义CAFCAF+CAF+Zoladex 3.6mg Zoladex 3.6mg+tamoxifen(n=494)(n=502)(n=507)(DFS)(%)6770(p=0.06)*77(p0.01)#副作用45倍。n nTAM的疗效与受体状况明显相关，而与年龄及淋巴结是否转移无关(wgun)。n n化疗后加用TAM能进一步提高疗效(相加作用)第31页/共42页第三十二页，共42页。晚期晚期(wnq
20、)乳腺癌的内分泌治乳腺癌的内分泌治疗疗第32页/共42页第三十三页，共42页。乳腺癌乳腺癌n n术后术后5 5年内约年内约30%30%的病人肿瘤复发的病人肿瘤复发(f f)(f f)和转和转移移第33页/共42页第三十四页，共42页。首次首次(shu c)复发部位复发部位 部位部位 百分比百分比 中位生存期中位生存期 骨骨 30 30 2 2年年 肺肺 20 20 1.52 1.52年年 胸膜胸膜(xingm)10(xingm)10 约约1 1年年 肝肝 10 10 6 6个月个月 局部局部 5 53030 2 2年年 脑脑 少见少见 3 34 4个月个月 第34页/共42页第三十五页，共42
21、页。内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗(zhlio)(zhlio)与化学治疗与化学治疗与化学治疗与化学治疗(zhlio)(zhlio)内分泌内分泌改变肿瘤的内环境改变肿瘤的内环境(hunjng)(hunjng)来抑制来抑制其生长其生长对正常细胞影响小，副作用小对正常细胞影响小，副作用小2 28 8周起效，缓解期长周起效，缓解期长不需要升白、止吐等支持治疗不需要升白、止吐等支持治疗治疗费用较低治疗费用较低 化疗化疗阻断阻断(z(z dun)dun)肿瘤复制来杀死肿瘤肿瘤复制来杀死肿瘤细胞细胞对正常细胞有杀伤，副作用大对正常细胞有杀伤，副作用大1 12 2周起效，缓解期短周起效，缓解期短常需
22、要升白、止吐等支持治疗常需要升白、止吐等支持治疗治疗费用一般较高治疗费用一般较高第35页/共42页第三十六页，共42页。内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗(zhlio)(zhlio)与化学治疗与化学治疗与化学治疗与化学治疗(zhlio)(zhlio)n n患者年龄患者年龄(ninlng)(ninlng)3535岁岁n n无病生存期（无病生存期（DFS)DFS)2 2年年n n骨和软组织转移；无症状的内脏转移骨和软组织转移；无症状的内脏转移n nERER和或和或PRPR阳性阳性第36页/共42页第三十七页，共42页。乳腺癌内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗(zhlio)方法方法n n雄激素雄激素n
23、 n孕激素孕激素n n抗雌激素抗雌激素n n芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂n n黄体黄体(hungt(hungt)生生存素释放激素类存素释放激素类似物似物(LH(LHRHRH类类似物似物)n n卵巢去势卵巢去势(q sh)(q sh)n n肾上腺切除肾上腺切除n n垂体切除垂体切除第37页/共42页第三十八页，共42页。内分泌治疗内分泌治疗(zhlio)常用药物常用药物n n雌激素 乙烯(y x)雌酚n n孕激素 甲地孕酮，甲孕酮n n抗雌激素 他莫昔芬，托瑞米芬（法乐通），n n 曲洛昔芬，Raloxifenen n芳香化酶抑制剂 氨鲁米特，兰他隆，瑞宁得，依西n n 美坦，来曲唑，Atame
24、stane，Vorozolen n黄体生成素释放激素类似物 戈舍瑞林，亮丙瑞林，n n 曲普瑞林n n雄激素类 丙酸睾丸酮n n 第38页/共42页第三十九页，共42页。受体状态受体状态受体状态受体状态(zhungti)(zhungti)与内分泌治疗疗效与内分泌治疗疗效与内分泌治疗疗效与内分泌治疗疗效受体状态受体状态(zhungti)(zhungti)有效率（）有效率（）ERER，PRPR 60 607070ERER，PRPR 30 304040ERER，PRPR 30 304040ERER，PRPR 1010受体状态受体状态(zhungti)(zhungti)不明不明 20 203535第3
25、9页/共42页第四十页，共42页。Arimidex(anastrozole)versus Tamoxifen for the First-line Treatment of Advanced Breast Cancer in Postmenopausal Women Results of an International Results of an InternationalClinical Trial ProgrammeClinical Trial Programme 第40页/共42页第四十一页，共42页。晚期晚期(wnq)乳腺癌内分泌治疗共识乳腺癌内分泌治疗共识n n化疗与内分泌治疗是治疗乳癌的两种同用有化疗与内分泌治疗是治疗乳癌的两种同用有效的治疗方法，但分别有各自的适应证效的治疗方法，但分别有各自的适应证n n对受体阳性的早期乳腺癌，术后辅助内分泌对受体阳性的早期乳腺癌，术后辅助内分泌治疗能显著提高患者的长期生存率治疗能显著提高患者的长期生存率n n对晚期乳腺癌，治疗的主要目的是延长患者对晚期乳腺癌，治疗的主要目的是延长患者的高质量生存期。由于内分泌治疗疗效好，的高质量生存期。由于内分泌治疗疗效好，副作用小，因此副作用小，因此(ync(ync)，其地位尤为重要，其地位尤为重要第41页/共42页第四十二页，共42页。