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1、阿尔兹海默病阿尔兹海默病Alzheimers diseaseAlzheimers disease，ADAD 早期早期(zoq)(zoq)识别及诊识别及诊治治上海交通大学附属第六人民(rnmn)医院神经内科付剑亮第一页，共三十九页。内容提要内容提要(ni rn t yo)(ni rn t yo)ADAD概况介绍概况介绍(jisho)(jisho)及早期信号和筛查及早期信号和筛查ADAD的诊断的诊断(zhndun)(zhndun)流程流程ADAD的药物治疗及优化治疗策略的药物治疗及优化治疗策略第二页，共三十九页。主要主要(zhyo)痴呆亚型的患病率痴呆亚型的患病率Ratnavallietal.Ov
2、erview.UCSFMemoryandAgingCenter.2022,April.第三页，共三十九页。全球每全球每4 4秒便新确诊秒便新确诊(quzhn)(quzhn)1 1例患者！例患者！20222022年全球认知障碍人数年全球认知障碍人数(rn sh)(rn sh)约约35603560万，其中中国占万，其中中国占540540万，为全球最大人群！万，为全球最大人群！全球危机更是中国危机！全球危机更是中国危机！2022：Global prevalence of dementia(%)ADAD概况概况(gikung)(gikung)介绍介绍第四页，共三十九页。ADAD概况概况(gikung)
3、(gikung)介绍介绍ADAD的病程的病程第五页，共三十九页。优势优势对患者对患者有及早的自我选择权有及早的自我选择权及早接受药物和非药物治疗，从而及早接受药物和非药物治疗，从而改善症状，延缓进程改善症状，延缓进程及早获得相关机构的支持及早获得相关机构的支持预防认知障碍的行为和精神症状预防认知障碍的行为和精神症状对家庭和照料对家庭和照料者者知晓对疾病进程，知晓对疾病进程，可有预见的看护，减少后期照护负担可有预见的看护，减少后期照护负担和风险和风险获得相关机构的支持和帮助获得相关机构的支持和帮助对社会对社会降低延迟照料的成本风险降低延迟照料的成本风险早期早期(zoq)(zoq)诊断的优缺点诊断
4、的优缺点From Geriatr Gerontol Int 2022识别识别ADAD早期信号早期信号(xnho)(xnho)的意义的意义早诊断，早干预早诊断，早干预改善改善(gishn)(gishn)病症，延病症，延缓进程缓进程第六页，共三十九页。脑脊液检测、影像学检测：脑脊液检测、影像学检测：有助于有助于ADAD的早期诊断的早期诊断 经济本钱的限制，尤其是开展中国家尚无法大规模推广经济本钱的限制，尤其是开展中国家尚无法大规模推广 2022 2022版版NIANIAAAAA对对ADAD也提出生物标志物的诊断价值也提出生物标志物的诊断价值(jizh)(jizh)还需要更多还需要更多研研 究来标准
5、和验证究来标准和验证早期病症识别：阿尔茨海默氏病的早期信号早期病症识别：阿尔茨海默氏病的早期信号 有越来越多的证据支持有越来越多的证据支持 是一种可能有效的大脑和认知功能改变的早期临床标记是一种可能有效的大脑和认知功能改变的早期临床标记 From 1.guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer disease.Eur J Neur；2.Toward defining the preclinical stages of Alzheimers disease:Recommendations from the National I
6、nstitute on Aging-Alzheimers Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimers disease.Alzheimers Dement识别识别ADAD早期早期(zoq)(zoq)信号的意义信号的意义第七页，共三十九页。偶尔会在安排事宜时出差错偶尔会在安排事宜时出差错在做家务时或工作时偶尔会需要帮助在做家务时或工作时偶尔会需要帮助对具体是星期几有时会有点困惑，但过会后能再弄明白对具体是星期几有时会有点困惑，但过会后能再弄明白短期记忆障碍影响日常生活短期记忆障碍影响日常生活有时会忘记名字或约定，但一
7、会后可记起有时会忘记名字或约定，但一会后可记起做计划或解决问题受到影响做计划或解决问题受到影响完成家务或工作任务感到困难完成家务或工作任务感到困难对所处的时间或地点感到困惑对所处的时间或地点感到困惑对理解视觉影像或空间关系感到困惑对理解视觉影像或空间关系感到困惑对所见事物的改变多因眼部疾患，如白内障对所见事物的改变多因眼部疾患，如白内障阿尔茨海默症阿尔茨海默症“十大早期十大早期(zoq)信号信号年龄相关年龄相关(xinggun)(xinggun)病症病症早期早期(zoq)(zoq)信号和筛查信号和筛查第八页，共三十九页。也会不时出现归置物品错误，但经过情景回忆仍能找也会不时出现归置物品错误，但
8、经过情景回忆仍能找到到有时会对工作、家庭、社会责任等感到厌倦有时会对工作、家庭、社会责任等感到厌倦在读或者写出现新的困难在读或者写出现新的困难有时会出现找词困难有时会出现找词困难随处乱放物品，且难以回忆起物品原位置随处乱放物品，且难以回忆起物品原位置判断力下降判断力下降有时会作一些错误的决定有时会作一些错误的决定回避工作和社会活动回避工作和社会活动性格和人格改变性格和人格改变有时会用特殊方式去做某事，但大多时候不愿打破常有时会用特殊方式去做某事，但大多时候不愿打破常规规From：Alzheimers Association 2022.阿尔茨海默症阿尔茨海默症“十大早期十大早期(zoq)信号信号
9、年龄年龄(ninlng)(ninlng)相关病症相关病症早期早期(zoq)(zoq)信号和筛查信号和筛查第九页，共三十九页。9基于家庭基于家庭(jitng)(jitng)和社区早期发现和社区早期发现照料者最易发现的早期信号照料者最易发现的早期信号 （按发生频率排序）重复同样的话，问同样的问题重复同样的话，问同样的问题想不起物品的名字想不起物品的名字忘记物品放在哪里忘记物品放在哪里以前感兴趣的事现在不感兴趣了以前感兴趣的事现在不感兴趣了变得懒散变得懒散对时间地点感觉不确定对时间地点感觉不确定会说钱包被偷了会说钱包被偷了易因小事发脾气易因小事发脾气基于基于(jy)(jy)家庭和社区的筛查量表：家庭
10、和社区的筛查量表：AD8AD8可反映近几年变化可反映近几年变化SED-11QSED-11Q可反映近可反映近1 1月变化月变化Symptoms of Early DementiaSymptoms of Early DementiaFrom:Clinical Conference Semina,2022早期早期(zoq)(zoq)信号和筛查信号和筛查第十页，共三十九页。10蒙特利尔认知蒙特利尔认知(rn zh)(rn zh)评估量表评估量表MoCA MoCA 基于基于(jy)(jy)诊室的筛查量表诊室的筛查量表MMSE,MoCAMMSE,MoCA早期早期(zoq)(zoq)信号和筛查信号和筛查第十
11、一页，共三十九页。ADAD早期早期(zoq)(zoq)精神行为病症精神行为病症对正常人群与早期对正常人群与早期ADAD患病人群随访患病人群随访5 5年年精神行为病症：主要为：冷淡、抑郁、焦虑、烦躁精神行为病症：主要为：冷淡、抑郁、焦虑、烦躁(fnzo)(fnzo)并随并随ADAD病程进展病程进展From Int J Geriatr Psychiatry 2022：Personality traits and behavioral and psychologicalsymptoms in patients at an early stage of Alzheimers disease早期早期(z
12、oq)(zoq)信号和筛信号和筛查查第十二页，共三十九页。全球认知障碍负担日益沉重，而全球认知障碍负担日益沉重，而ADAD在中国的发病率及严重程度仍被严重低估在中国的发病率及严重程度仍被严重低估中国的阿尔茨海默病患者数或将成为威胁社保体系的最大挑战中国的阿尔茨海默病患者数或将成为威胁社保体系的最大挑战识别早期信号，并作出积极反响和处治，可以为治疗和护理识别早期信号，并作出积极反响和处治，可以为治疗和护理(hl)(hl)提供帮助提供帮助小小 结结Kit Yee Chan,Wei Wang,Jing Jing Wu,Li Liu,et al.Epidemiology of Alzheimers d
13、isease and other forms of dementia in China,19902022:a systematic review and analysis.Lancet 2022;381:202223第十三页，共三十九页。内容提要内容提要(ni rn t yo)(ni rn t yo)ADAD概况概况(gikung)(gikung)介绍及早期信号和筛查介绍及早期信号和筛查ADAD的诊断的诊断(zhndun)(zhndun)流程流程ADAD的药物治疗及优化治疗策略的药物治疗及优化治疗策略第十四页，共三十九页。NINCDSADRDA临床诊断标准(biozhn)1984AD概念I I
14、很可能很可能probable)probable)诊断标准诊断标准临床检查和神经心理检查认为临床检查和神经心理检查认为(rnwi)(rnwi)痴呆：痴呆：两种及以上认知领域缺陷：两种及以上认知领域缺陷：记忆和其它认知障碍进行性加重记忆和其它认知障碍进行性加重无意识障碍无意识障碍 4090 4090岁起病，常在岁起病，常在6060岁以后，且非其它全身系统性疾病及脑部疾病所致认知障碍岁以后，且非其它全身系统性疾病及脑部疾病所致认知障碍IIII支持很可能支持很可能probable)probable)诊断标准诊断标准特殊认知功能的进行性衰退如：失语、失用、失认特殊认知功能的进行性衰退如：失语、失用、失认
15、日常生活能力损害及行为改变日常生活能力损害及行为改变家族中有类似病人，尤其有神经病理证实者家族中有类似病人，尤其有神经病理证实者实验室检查结果：腰穿脑脊液压力正常；脑电图正常或无特异性改变，如慢波增加；实验室检查结果：腰穿脑脊液压力正常；脑电图正常或无特异性改变，如慢波增加；CTCT检查证实有脑萎缩，且随病检查证实有脑萎缩，且随病程进行性加重。程进行性加重。NEUROLOGY 34 July 1984第十五页，共三十九页。Research criteria for the diagnosis of Alzheimers disease:revising the NINCDSADRDA crit
16、eria2007-IWG New criteriaProbable AD:A+B、C、D或或E中至少一中至少一核心病症核心病症A.早期、显著的情景记忆障碍，包括以下特点：早期、显著的情景记忆障碍，包括以下特点：逐渐出现的进行性的记忆功能下降，超过逐渐出现的进行性的记忆功能下降，超过6个月个月客观检查发现显著的情景记忆损害，主要为回忆障碍，在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常客观检查发现显著的情景记忆损害，主要为回忆障碍，在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现支持特征
17、生物标志物支持特征生物标志物B.存在内颞叶萎缩结构影像存在内颞叶萎缩结构影像MRI定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小参考同年龄人群的常模；定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小参考同年龄人群的常模；C.脑脊液生物标记异常脑脊液生物标记异常A1-42 降低、总降低、总tau(t-tau)或磷酸化或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同时存在；增高，或三者同时存在；D.PET的特殊表现的特殊表现双侧颞叶糖代谢减低双侧颞叶糖代谢减低FDG-PET；其它有效的配体，如其它有效的配体，如11C-PiB，FDDNP等预见等预见AD病理的改变；病理的改变；E.直系亲属中有已
18、证实的常染色体显性遗传突变直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变(tbin)导致的导致的ADDubois B,et al.Lancet Neurol.2007,6:734-746第十六页，共三十九页。MRI-海马(hi m)萎缩MRI冠状位可以(ky)清晰显示海马萎缩；a)AD患者，b)同龄对照；第十七页，共三十九页。FDG-PETAD and FTD病人的FDG-PET和横断位的 FLAIR图像。AD病人颞叶代谢降低(jingd)黄箭头，FTLD病人额叶代谢减低红箭头；第十八页，共三十九页。正常人NC,MCI,AD 病人的淀粉样蛋白沉积PiB PET 成像。大局部NC病人没有(mi yu)
19、amyloid-沉积(NC),但少局部(25%)有(NC+)；大局部 MCI病人中度(MCI+)或重度amyloid-沉积(MCI+),但是 40%50%没有 amyloid-沉积(MCI)；临床诊断 AD 的病人有重度的 amyloid-沉积。PiB PET Images 第十九页，共三十九页。F-18FDDNP-PET in ADF-18-FDDNP 非选择性的结合血管外 A神经斑以及血管内神经元纤维缠结作为(zuwi)PET 显影剂它具有与 A毫微摩尔级的亲和力。F-18FDDNP-PET对AD病人的成像.黄/红标志老年斑和神经元纤维缠结的数目Int J Alzheimers Dis.2
20、022;687945第二十页，共三十九页。MRI and tau/A PETVillemagne.Lancet Neurol.2022 Jan;14(1):114-24第二十一页，共三十九页。2022 NIA-Alzheimers Association criteria-Redefining AD Alzheimers&Dementia.(2022)16第二十二页，共三十九页。McKhannGM,etal.ThediagnosisofdementiaduetoAlzheimersdisease:recommendationsfromtheNationalInstituteonAging-Al
21、zheimersAssociationworkgroupsondiagnosticguidelinesforAlzheimersdisease.AlzheimersDement,2022May,7(3):263-9.病史、体检病史、体检(tjin)、量表评估、影像学检查、量表评估、影像学检查、实验室检查实验室检查+AD+很可能很可能(knng)的的AD+DNA突变突变(tbin)+局部符合局部符合很可能的很可能的AD可能的可能的AD可能的可能的AD核心临床表现；生物标志物；排除标准2022 The diagnosis of dementia due to Alzheimers disease:
22、第二十三页，共三十九页。Advancing research diagnostic criteria for Alzheimers disease:the IWG-2 criteria典型典型 AD 的的 IWG-2 诊断标准任何时期的诊断标准任何时期的 A 加加 B 两方面两方面A:特异临床表型：存在早期及显著情景记忆障碍孤立或与暗示痴呆综合症或轻度认知特异临床表型：存在早期及显著情景记忆障碍孤立或与暗示痴呆综合症或轻度认知障碍相关的其他认知、行为改变，包括下述特征：障碍相关的其他认知、行为改变，包括下述特征：1.患者或知情者诉有超过患者或知情者诉有超过 6 个月的，逐步进展的记忆能力下降；
23、个月的，逐步进展的记忆能力下降；2.海马类型遗忘综合症的客观证据，基于海马类型遗忘综合症的客观证据，基于 AD 特异检测方法特异检测方法-通过线索回忆测试等发通过线索回忆测试等发现情景记忆能力显著下降。在疾病现情景记忆能力显著下降。在疾病(jbng)中度及重度痴呆阶段海马遗忘综合症可能中度及重度痴呆阶段海马遗忘综合症可能难于鉴定，体内难于鉴定，体内 AD 病理证据中足以存在痴呆综合症的相关特点；病理证据中足以存在痴呆综合症的相关特点；B：体内：体内 AD 病理改变的证据下述之一病理改变的证据下述之一 1.脑脊液中脑脊液中 A142 水平的下降以及水平的下降以及 T-tau 或或 P-tau 蛋
24、白水平的上升；蛋白水平的上升；2.淀粉样淀粉样 PET 成像，示踪剂滞留增加；成像，示踪剂滞留增加；3.AD 常染色体显性突变的存在常携有常染色体显性突变的存在常携有 PSEN1、PSEN2、APP 突变；突变；Lancet Neurol.2022 Jun;13(6):614-29第二十四页，共三十九页。典型典型 AD 排除标准补充检查：如血检、脑排除标准补充检查：如血检、脑 MRI 以排除其它导致认知紊乱或痴呆的疾以排除其它导致认知紊乱或痴呆的疾病，或伴发病症病，或伴发病症 1.病史：病史：a.突然发病突然发病 b.早期出现下述病症：步态障碍早期出现下述病症：步态障碍(zhng i)、癫痫、
25、行为改变；、癫痫、行为改变；2.临床特征：临床特征：a.局灶性神经特征局灶性神经特征 b.早期锥体外系体征早期锥体外系体征 c.早期幻觉早期幻觉 d.认知波动；认知波动；其它足以出现记忆及相关病症的严重疾病其它足以出现记忆及相关病症的严重疾病 1.非非 AD 性痴呆；性痴呆；2.重度抑郁；重度抑郁；3.脑血管疾病；脑血管疾病；4.中毒、炎症、代谢紊乱，这些均中毒、炎症、代谢紊乱，这些均需要特异的检查；需要特异的检查；5.同感染或血管损伤一致的，内侧颞叶同感染或血管损伤一致的，内侧颞叶 MRI-FLAIR 或或 T2 信号改变；信号改变；第二十五页，共三十九页。2022-IWG简化AD诊断(zh
26、ndun)流程临床表型 典型海马型遗忘综合征 非典型后皮质萎缩、进行性失语、额叶病变临床前阶段(jidun)无病症的风险：无AD表型典型或非典型 病症前阶段常染色体显性突变；无AD表型需要的病理生理标志物(1)脑脊液中A1-42水平下降以及(yj)T-tau或P-tau蛋白水平的上升;(2)特异性检测淀粉样斑块的PET成像显示示踪剂滞留增加;第二十六页，共三十九页。痴呆痴呆(chdi)(chdi)局灶性体征局灶性体征罕见罕见(hn jin)(hn jin)痴呆，如痴呆，如CJDCJD血管性痴呆血管性痴呆(chdi)(chdi)帕金森综合症帕金森综合症逐渐发病逐渐发病缓慢进展缓慢进展额颞叶痴呆额
27、颞叶痴呆阿尔茨海默病阿尔茨海默病路易体痴呆路易体痴呆帕金森病帕金森病/痴呆痴呆甲状腺机能减退甲状腺机能减退维生素维生素B B1212缺乏缺乏实验室检查实验室检查非典型的非典型的鉴别诊断鉴别诊断第二十七页，共三十九页。血管性痴呆血管性痴呆(chdi)(chdi)VaDVaD 多有卒中史 多发(du f)于脑血管病3个月内 突发(t f)或阶梯样缓慢进展 局灶性体征第二十八页，共三十九页。路易体痴呆路易体痴呆(chdi)DLB脑脊液-突触核蛋白降低(jingd)认知水平波动锥体外系病症：相对对称，震颤少见可与痴呆同时出现或之后(zhhu)出现幻觉，视幻觉多见对镇静剂敏感跌倒病程进展迅速3-8年Ha
28、llS,etal.Accuracyofapanelof5cerebrospinalfluidbiomarkersinthedifferentialdiagnosisofpatientswithdementiaand/orparkinsoniandisorders.ArchNeurol.2022Nov;69(11):1445-52.图第二十九页，共三十九页。额颞叶痴呆额颞叶痴呆(chdi)(FTD)1JasonDWarren,JonathanDRohrer,MartinNRossor.Frontotemporaldementia.BMJ2022;347:f4827.2ScottM.Mcginni
29、s,MD.NeuroimaginginNeurodegenerativeDementias.SeminNeurol.2022;32(4):347-360.临床分型 行为异常性痴呆 语义性痴呆 进行性非流利性失语痴呆病理改变Pick小体、TDP-43 临床特征(tzhng)行为异常、言语障碍记忆、定向力障碍出现较晚影像学特征 额颞叶萎缩第三十页，共三十九页。正常正常(zhngchng)颅压性脑积水颅压性脑积水(NPH)多见于SAH、缺血性卒中、颅脑(l no)外伤、颅内感染后 步态(b ti)障碍、认知障碍和尿失禁 颅压0.3第三十一页，共三十九页。克-雅病(CJD)2个大类4种类型，即经典型(
30、dinxng)和新变异型。经典型(dinxng)CJD分为散发性、医源性和家族性MRI DWI(right)像或FLAIR(left)像上存在尾状核和/或壳核、大脑皮层异常高信号；变异型以精神和行为病症为主，并且缺少经典型CJD的周期性脑电图表现，可能是由于牛海绵状脑病传染给人类所致 MRI显示(xinsh)双侧丘脑后结节的对称性高信号丘脑枕Clin Radiol.2001 Sep;56(9):726-39.第三十二页，共三十九页。其他其他(qt)抑郁、谵妄 甲状腺功能减退 TT3、TT4 、TSH 注意力不集中、冷淡、抑郁 维生素B1缺乏眼外肌麻痹、精神异常、共济失调Korsokoff:信息
31、保存通常不超过1分钟,虚构明显 维生素B12缺乏 深感觉障碍、遗忘、易激惹、肢体麻木或针刺感 HIV感染 神经运动速度减慢、注意力不集中、执行功能障碍 局灶性体征，如共济失调、震颤等 梅毒(mid)感染 伴有明显行为紊乱幻觉、妄想、躁狂等第三十三页，共三十九页。内容提要内容提要(ni rn t yo)(ni rn t yo)ADAD概况概况(gikung)(gikung)介绍及早期信号和筛查介绍及早期信号和筛查ADAD的诊断的诊断(zhndun)(zhndun)流程流程ADAD的药物治疗的药物治疗第三十四页，共三十九页。AD患者患者(hunzh)早治疗早治疗 早获益早获益患者在临床病症出现前2
32、030年就已出现脑部病理改变，在AD早期开始治疗(zhlio)可使患者保持较高的功能水平。Small G,Bullock R.Alzheimers Dement2022;7(2):177-84.第三十五页，共三十九页。Francesca Mangialasche Lancet Neurol 2022;9:70216 可能可能降低降低AA产生产生降低降低AA诱导的毒性诱导的毒性调节调节(tioji)(tioji)AChEAChE亚型的表达亚型的表达增加胆碱能受体的表达增加胆碱能受体的表达美金刚美金刚(jngng)减少减少AA毒性毒性(d xn)(d xn)预防超自然的预防超自然的tautau蛋白
33、累积蛋白累积减少与微小胶质细胞有关的炎症减少与微小胶质细胞有关的炎症增加神经递质的释放增加神经递质的释放多奈哌齐多奈哌齐卡巴拉汀卡巴拉汀加兰他敏加兰他敏 药物药物作用机制作用机制已被批准的已被批准的ADAD治疗药物治疗药物胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸受体拮抗剂第三十六页，共三十九页。ADAD各阶段治疗用药各阶段治疗用药(yn yo)(yn yo)推荐推荐情绪情绪(qng x)行为行为(xngwi)认知能力认知能力身体机能身体机能病症病症时间时间轻度轻度中度中度重度重度抗精神病药物美金刚活动性活动性胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂第三十七页，共三十九页。Q A第三十八页，共三十九页。内容(nirng)总结阿尔兹海默病。早诊断，早干预。脑脊液检测、影像学检测：。在做家务时或工作时偶尔会需要帮助。随处乱放物品，且难以回忆起物品原位置。对正常人群(rnqn)与早期AD患病人群(rnqn)随访5年。全球认知障碍负担日益沉重，而AD在中国的发病率及严重程度仍被严重低估。+。幻觉，视幻觉多见。胆碱酯酶抑制剂第三十九页，共三十九页。