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1、第一页，共六十六页。vNSAIDs概述概述(i sh)(i sh)vNSAIDs的不良反应的不良反应v消化道防御机制消化道防御机制vNSAIDs消化道损伤机制消化道损伤机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治所致消化道损伤的防治第二页，共六十六页。1898年，德国拜耳公司年，德国拜耳公司合成了阿司匹林合成了阿司匹林(s p ln)，标志着标志着NSAIDs时代的开时代的开始始中国早期中国早期(zoq)的阿司匹林广的阿司匹林广告告第三页，共六十六页。古希腊、罗马用柳树皮叶等古希腊、罗马用柳树皮叶等18601860年年 合成合成(hchng)(hchng)水杨酸水杨酸18981898年年 合成阿司匹
2、林合成阿司匹林1950s 1950s 保泰松保泰松1960s 1960s 消炎痛消炎痛1970s 1970s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s 1980s 舒林酸、阿西美辛舒林酸、阿西美辛1990s 1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布第四页，共六十六页。vCOXCOX非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量(jling)(jling)阿司匹林、尼美舒利等阿司匹林、尼美舒利等vCOX-2COX-2倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、依
3、托度酸倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、依托度酸vCOX-2COX-2特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等帕瑞昔布等vCOX-1COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林特异性抑制剂：小剂量阿司匹林第五页，共六十六页。l解热作用解热作用(zuyng)(zuyng)l镇痛作用镇痛作用l消炎作用消炎作用创伤创伤(chungshng)(chungshng)/过过敏原敏原细胞膜磷脂细胞膜磷脂(ln(ln zh)zh)花生四烯酸花生四烯酸内过氧化物内过氧化物白三烯及相关化合物白三烯及相关化合物前列腺素及其他介质合成与
4、释放前列腺素及其他介质合成与释放红肿红肿瘙痒瘙痒疼痛疼痛NSAIDsNSAIDs环氧化酶脂氧化酶磷脂酶A2抑制第六页，共六十六页。vNSAIDs广泛应用于临床各科室广泛应用于临床各科室风湿性疾病风湿性疾病(jbng)(jbng)预防心血管疾病预防心血管疾病炎性疾病：骨关节炎炎性疾病：骨关节炎软组织疾病和运动性损伤软组织疾病和运动性损伤止痛止痛第七页，共六十六页。vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反应的不良反应v消化道防御机制消化道防御机制vNSAIDs消化道损伤消化道损伤(snshng)(snshng)机制机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治所致消化道损伤的防治第八页，共六十六页。消
5、化道不良反应消化道不良反应心血管系统不良反应心血管系统不良反应肝脏不良反应肝脏不良反应泌尿系统不良反应泌尿系统不良反应血液血液(xuy)(xuy)系统不良反应系统不良反应神经系统不良反应神经系统不良反应过敏反应过敏反应第九页，共六十六页。消化道损害的主要症状消化道损害的主要症状消化不良消化不良上腹疼痛上腹疼痛恶心恶心食欲减退食欲减退消化道损害的主要表现消化道损害的主要表现黏膜炎症黏膜炎症(ynzhng)(ynzhng)或糜烂或糜烂溃疡溃疡第十页，共六十六页。l美国长期服用美国长期服用NSAIDs药物药物(yow)(yow)的人群中约的人群中约25%出现消化性溃疡，其出现消化性溃疡，其中中2-4
6、%的患者发生溃疡穿孔。导致每年约的患者发生溃疡穿孔。导致每年约100000人次住院，其中致人次住院，其中致死病例大于死病例大于7000例例l亚太地区亚太地区14个国家个国家1826例患者的内镜检查中证实：例患者的内镜检查中证实：NSAIDs引起的引起的胃肠损害有不同的倾向胃肠损害有不同的倾向 -长期使用长期使用NSAIDs约有约有37%的患者发现有胃十二指肠病损的患者发现有胃十二指肠病损 -同时有同时有24%的患者有明显的溃疡的患者有明显的溃疡LanzaFL,ChanFKetal.AmJGastroenterol.2009Mar;104(3):728-38.蒋宗滨.非甾体抗炎药不良反应的临床研
7、究.中国(zhn u)疼痛医学杂志.2006 12(4)第十一页，共六十六页。v西班牙西班牙26所医院所医院2001年资料，年资料，8010例严重消化道事件，例严重消化道事件，死亡率为死亡率为5.7%尽管上消化道入院率是下消化道的尽管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分别为：倍，但死亡率相似，分别为：5.7%和和5.3%（下消化道损伤更加隐匿、危害更大）（下消化道损伤更加隐匿、危害更大）由由NSAIDs引起的死亡率占总体引起的死亡率占总体(zngt)(zngt)：36.3%,其中其中90%为为60岁以上岁以上的老年人的老年人在西班牙在西班牙2001年由年由NSAIDs引起的消化道事
8、件所致的死亡人数比引起的消化道事件所致的死亡人数比AIDS所致所致死亡人数高死亡人数高50%AngelLANASetal.ChinJDigDis.2006;7(3):127-33.第十二页，共六十六页。vNSAIDs药物心血管不良反应多发生于药物心血管不良反应多发生于COX-2药物药物v2005年年APPROVE和和APC研究报道研究报道(bodo)了了COX-2药物药物增加心血管不良反应发生概率增加心血管不良反应发生概率第十三页，共六十六页。有结直肠腺瘤病史的患者预防性长期有结直肠腺瘤病史的患者预防性长期(chngq)服用罗非服用罗非昔布昔布增加发生血管栓塞的累患率增加发生血管栓塞的累患率两
9、组间前两组间前18个月血管栓塞个月血管栓塞(shuns)(shuns)累患率无明显差异，后累患率无明显差异，后18个月罗非昔布组血管栓个月罗非昔布组血管栓塞累患率明显高于对照组塞累患率明显高于对照组BresalierRS,SandlerRSetal.NEnglJMed2005;352:1092102.第十四页，共六十六页。塞来昔布增加塞来昔布增加(zngji)心血管不良反应概率，并于其用量呈正相关心血管不良反应概率，并于其用量呈正相关三组年均三组年均(nin jn)发病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每发病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每1000例每年）分别为例每年）分别为11.4、
10、7.8、3.4n=2035SolomonSD,McMurrayJJVetal.NEnglJMed2005;352:107480.第十五页，共六十六页。vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反应的不良反应v消化道防御机制消化道防御机制(fn y j zh)(fn y j zh)vNSAIDs消化道损伤机制消化道损伤机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治所致消化道损伤的防治第十六页，共六十六页。v胃粘液胃粘液(zhn y)(zhn y)-黏膜屏障黏膜屏障粘液层粘液层上皮细胞上皮细胞pH2pH7胃腔胃腔第十七页，共六十六页。v上皮细胞分泌上皮细胞分泌HCO3-,扩散入粘液扩散入粘液,中和胃腔中反
11、弥散来中和胃腔中反弥散来的的H+,维持胃腔与黏膜间的维持胃腔与黏膜间的pH阶差阶差v完整完整(wnzhng)(wnzhng)的胃上皮细胞膜及细胞间紧密连接构成黏膜上的胃上皮细胞膜及细胞间紧密连接构成黏膜上皮屏障皮屏障v充足的胃黏膜血流是维持该屏障的必需条件充足的胃黏膜血流是维持该屏障的必需条件第十八页，共六十六页。v黏膜的血运循环和上皮细胞更新黏膜的血运循环和上皮细胞更新胃、十二指肠黏膜的良好血运循环和上皮细胞更新是保持黏膜胃、十二指肠黏膜的良好血运循环和上皮细胞更新是保持黏膜的完整所必须的完整所必须正常胃、十二指肠黏膜细胞正常胃、十二指肠黏膜细胞(xbo)(xbo)周转很快，周转很快，3-5
12、天就更新一次天就更新一次在解剖上，胃、十二指肠小弯侧黏膜下血管丛的侧支循环较在解剖上，胃、十二指肠小弯侧黏膜下血管丛的侧支循环较大弯侧少，如胃角附近的胃肌，尤其是斜肌束特别发达，在大弯侧少，如胃角附近的胃肌，尤其是斜肌束特别发达，在收缩时容易关闭黏膜下血管，使该处局部黏膜缺血坏死，可收缩时容易关闭黏膜下血管，使该处局部黏膜缺血坏死，可能是胃溃疡好发于胃角附近的原因之一能是胃溃疡好发于胃角附近的原因之一第十九页，共六十六页。v表皮生长因子表皮生长因子(EGF)促进促进(cjn)(cjn)损伤修复损伤修复表皮表皮(biop)(biop)生生长因子长因子EGFEGF上皮细胞移行上皮细胞移行(y xn
13、)(y xn)分裂分裂,分化分化,增殖增殖第二十页，共六十六页。v早期修复早期修复:EGF促进损伤周边上皮细胞移行促进损伤周边上皮细胞移行(y xn)(y xn)覆覆盖损伤部位盖损伤部位,迅速恢复其完整性迅速恢复其完整性,又称整复又称整复(restitution),发生于损伤后数分钟发生于损伤后数分钟v晚期修复晚期修复:EGF强烈促进细胞分裂强烈促进细胞分裂,分化分化,增殖增殖,完成完成最终修复最终修复第二十一页，共六十六页。v前列腺素前列腺素（PG）对胃黏膜上皮细胞的保护作用对胃黏膜上皮细胞的保护作用促进胃黏膜上皮细胞分泌黏液和促进胃黏膜上皮细胞分泌黏液和CHO3-加强黏膜血运循环和蛋白质合
14、成加强黏膜血运循环和蛋白质合成 因此前列腺素是增强黏膜细胞因此前列腺素是增强黏膜细胞(xbo)(xbo)上皮更新、维持黏膜上皮更新、维持黏膜完整性的一个重要保护因素完整性的一个重要保护因素第二十二页，共六十六页。vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反应的不良反应v消化道防御机制消化道防御机制(fn y j zh)(fn y j zh)vNSAIDs消化道损伤机制消化道损伤机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治所致消化道损伤的防治第二十三页，共六十六页。v胃黏膜直接毒性作用胃黏膜直接毒性作用v抑制前列腺素合成抑制前列腺素合成(hchng)(hchng)v促进炎性介质释放促进炎性介质释放第二
15、十四页，共六十六页。vNSAIDs进入黏膜上皮细胞进入黏膜上皮细胞,使细胞渗透性增加使细胞渗透性增加(zngji)(zngji)vNSAIDs在细胞内产生大量的在细胞内产生大量的H+,产生细胞毒作用产生细胞毒作用vNSAIDs在胃腔内形成大量的在胃腔内形成大量的H+第二十五页，共六十六页。NSAIDs在胃腔酸性环境在胃腔酸性环境(hunjng)(hunjng)中呈脂溶性，透过胃黏膜屏障到达胃黏膜表中呈脂溶性，透过胃黏膜屏障到达胃黏膜表面面NSAIDs在胃黏膜表面在胃黏膜表面(biomin)(biomin)电离，产电离，产生生H H+干扰干扰(gnro)(gnro)胃黏膜上皮正常代谢和修复胃黏膜
16、上皮正常代谢和修复消化道损伤消化道损伤NSAIDs在胃腔内电离，产生在胃腔内电离，产生H H+消耗粘液消耗粘液-碳酸氢盐屏障中的碳酸氢盐屏障中的HCO-第二十六页，共六十六页。COX-1COX-1(生理性生理性)COX-2COX-2（炎症诱导）（炎症诱导）NSAIDsNSAIDs细胞保护作用细胞保护作用血小板活性血小板活性前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素花生四烯酸花生四烯酸 COX-2 COX-2 选择性选择性NSAIDsNSAIDs VaneJR,BottlingRM.ThrombRes2003;110:255-258.第二十七页，共六十六页。vPG合成合成(hchng)(hchng)减少，
17、使胃壁细胞分泌粘液及碳酸氢根减少减少，使胃壁细胞分泌粘液及碳酸氢根减少胃黏膜上皮细胞缺乏粘液胃黏膜上皮细胞缺乏粘液-碳酸氢根屏障保护易受胃酸侵蚀碳酸氢根屏障保护易受胃酸侵蚀第二十八页，共六十六页。花生花生(hu shn)四烯酸四烯酸COX途径途径(tjng)(tjng)抑抑制制LOX途径途径(tjng)(tjng)增增强强NSAIDsNSAIDs白三烯生成增多白三烯生成增多NSAIDs抑制花生四烯酸环氧合酶抑制花生四烯酸环氧合酶（COX）代谢途径脂加代谢途径脂加氧酶氧酶（LOX）代谢途径代谢途径中性粒细胞趋化中性粒细胞趋化黏附血管内皮黏附血管内皮黏膜血流灌注减少黏膜血流灌注减少第二十九页，共六
18、十六页。v白三烯引起白三烯引起(ynq)(ynq)细胞内黄嘌呤脱氧酶氧化成次黄嘌呤细胞内黄嘌呤脱氧酶氧化成次黄嘌呤产生大量超氧阴离子自由基产生大量超氧阴离子自由基O O2-2-对胃黏膜上皮细胞不饱和脂肪酸产生脂质过氧化，破坏对胃黏膜上皮细胞不饱和脂肪酸产生脂质过氧化，破坏了胃微循环毛细血管内皮细胞的完整了胃微循环毛细血管内皮细胞的完整 栾好波，齐鲁要事(yosh)，200726（5）：297-299第三十页，共六十六页。黏膜防御屏障黏膜防御屏障NSAIDs损伤机制损伤机制粘液粘液碳酸氢盐层碳酸氢盐层 对细胞的毒性作用，破坏细胞的分泌功能，损害粘液对细胞的毒性作用，破坏细胞的分泌功能，损害粘液碳
19、酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障上皮细胞层上皮细胞层多重因素破坏上皮细胞及腺体多重因素破坏上皮细胞及腺体胃黏膜血流胃黏膜血流抑制抑制PG合成合成炎性介质释放炎性介质释放中性粒细胞黏附中性粒细胞黏附第三十一页，共六十六页。vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反应的不良反应v消化道防御机制消化道防御机制vNSAIDs消化道损伤机制消化道损伤机制vNSAIDs所致所致(su zh)(su zh)消化道损伤的防治消化道损伤的防治第三十二页，共六十六页。v评估患者评估患者NSAIDs致消化道损伤致消化道损伤(snshng)(snshng)危险度危险度v合理运用药物防治合理运用药物防治NSAIDs相关溃疡相关
20、溃疡第三十三页，共六十六页。vACGNSAIDs相关溃疡指南指出：相关溃疡指南指出：NSAIDs相关溃疡高危相关溃疡高危人群人群(rnqn)(rnqn)有：有：既往的溃疡病史既往的溃疡病史高龄高龄(65岁岁)持续小剂量阿司匹林（展开）持续小剂量阿司匹林（展开）NSAIDs药物剂量使用过大药物剂量使用过大与抗凝剂的联合使用与抗凝剂的联合使用与糖皮质激素的联合使用与糖皮质激素的联合使用心血管系统疾病史心血管系统疾病史嗜烟酒史嗜烟酒史LanzaFL,ChanFKetal.AmJGastroenterol.2009Mar;104(3):728-38.第三十四页，共六十六页。ACG指南指出指南指出布洛芬
21、、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道损伤布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道损伤(snshng)(snshng)风风险较小险较小舒林酸、吡罗昔康和酮咯酸致消化道损伤风险较大舒林酸、吡罗昔康和酮咯酸致消化道损伤风险较大第三十五页，共六十六页。高危因素高危因素相对危险度相对危险度年龄年龄6075岁岁2.05.5有上消化道疾病史有上消化道疾病史1.25.3有消化性溃疡病史有消化性溃疡病史2.33.1有过消化道出血史有过消化道出血史2.613.5大剂量大剂量NSAIDs7.0中等剂量中等剂量NSAIDs9.0持续小剂量阿司匹林持续小剂量阿司匹林1.512.7持续抗凝治疗持续抗凝治疗6.419
22、.3长期服用皮质类固醇激素长期服用皮质类固醇激素1.62.2长期服用选择性长期服用选择性5羟色胺再吸收抑制剂（羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）6.3严重的类风湿性关节炎严重的类风湿性关节炎2.3心脏病史心脏病史1.31.8幽门螺杆菌阳性幽门螺杆菌阳性1.82.4RostomA,MoayyediPetal.AlimentPharmacolTher.2009Mar1;29(5):481-96.第三十六页，共六十六页。v一项包括一项包括2,747名类风关患者及名类风关患者及1,091名骨关节炎患名骨关节炎患者的研究显示者的研究显示治疗期间，每年类风关患者因服用治疗期间，每年类风关患者因服用NSAIDs
23、药物而住院的比药物而住院的比率率(bl)(bl)约为约为1.58%服用服用NSAIDs药物的患者较之未服用的患者，发生不良反应的药物的患者较之未服用的患者，发生不良反应的比率高出比率高出5.2倍倍FriesJF,WilliamsCAetal.AmJMed.1991Sep;91(3):213-22.第三十七页，共六十六页。v高危高危History of a previously complicated ulcer,especially recent大于大于2个危险因素个危险因素v中等危险中等危险(1 2 危险因素危险因素)年龄年龄 65岁岁大剂量大剂量NSAIDs治疗治疗有溃疡病史有溃疡病史长期
24、服用长期服用(f yn)(f yn)阿司匹林（包括小剂量）、抗抑郁药阿司匹林（包括小剂量）、抗抑郁药v低位低位无危险因素无危险因素第三十八页，共六十六页。ACG指南指出指南指出-幽门螺杆菌幽门螺杆菌H.pylori是是NSAIDs致消化致消化道损伤独立道损伤独立(dl)危险因素危险因素第三十九页，共六十六页。v该研究包括了该研究包括了2002年前年前16项病例对照研究，结果发现项病例对照研究，结果发现NSAIDs是致消化道损伤风险最高的因素，其比值是致消化道损伤风险最高的因素，其比值(bzh)(bzh)比比（OR）为为4.85HP感染轻微增加消化道损伤概率，其比值比感染轻微增加消化道损伤概率，
25、其比值比（OR）为为1.79但但NSAIDs与与HP感染同时存在时，其比值比感染同时存在时，其比值比（OR）为为6.13，几乎是两者单独比值比之和几乎是两者单独比值比之和HuangJQ,SridharS.Lancet2002;359:1422.第四十页，共六十六页。v消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（2008 黄山）指出黄山）指出 胃黏膜保护剂可增加前列腺素合成、清除(qngch)并抑制自由基作用，对NSAIDs溃疡有治疗作用中华(Zhnghu)消化杂志编委会，200828(7)447-450第四十一页，共六十六页。v达喜作为胃黏膜保护剂的代表药物，形成保护层并上
26、达喜作为胃黏膜保护剂的代表药物，形成保护层并上调防御修复因子，多种机制对抗调防御修复因子，多种机制对抗NSAIDs所致所致(su zh)消消化道损伤化道损伤第四十二页，共六十六页。v达喜胃黏膜表面形成保护层，即刻中和胃酸达喜胃黏膜表面形成保护层，即刻中和胃酸(wi sun)(wi sun)，维持胃腔，维持胃腔ph3-5正常范围正常范围MiedererSE,etal.20034(3):140-146(7)第四十三页，共六十六页。第四十四页，共六十六页。v机制一：达喜保护胃黏膜免受机制一：达喜保护胃黏膜免受NSAIDs直接侵袭，与直接侵袭，与PPI协同保护胃黏膜协同保护胃黏膜v机制二：达喜促进前列
27、腺素生成，多重机制对抗机制二：达喜促进前列腺素生成，多重机制对抗NSAIDs所致消化道损伤所致消化道损伤(snshng)(snshng)v机制三：达喜促进机制三：达喜促进EGF生成，促进胃黏膜上皮细胞生成，促进胃黏膜上皮细胞更新，加速更新，加速NSAIDs所致消化道损伤修复所致消化道损伤修复第四十五页，共六十六页。PPIPPI抑制抑制(yzh)(yzh)胃壁细胃壁细胞胞Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶活性酶活性胃酸分泌胃酸分泌(fnm)(fnm)减减少少保护保护(boh)(boh)胃黏膜免受胃黏膜免受H H+侵袭侵袭达喜于胃黏膜表面达喜于胃黏膜表面层状网络晶格沉积层状网络晶格沉积及时
28、中和及时中和胃酸胃酸形成保护膜及形成保护膜及HCO3-HCO3-储池储池中和中和NSAIDsNSAIDs电离出的电离出的H H+，减少，减少NSAIDsNSAIDs对胃黏膜的直接刺激对胃黏膜的直接刺激孙波 李兆申,世界华人消化杂志,20008(3)第四十六页，共六十六页。NSAIDsNSAIDs减少减少(jinsho)(jinsho)内源性前列腺素生成内源性前列腺素生成改善改善(gishn)(gishn)胃黏胃黏膜血流膜血流胃黏膜血供不足胃黏膜血供不足(bz)(bz)胃黏膜上皮细胞胃黏膜上皮细胞保护保护损伤损伤促碳酸氢盐分泌促碳酸氢盐分泌保护保护达喜促进前列腺素合成达喜促进前列腺素合成张金章，
29、黄裕新世界华人消化杂志，1999，7(5)：410411第四十七页，共六十六页。达喜促进达喜促进(cjn)(cjn)胃黏膜上皮细胃黏膜上皮细胞胞EGF与与EGFR表达表达胃黏膜上皮细胞胃黏膜上皮细胞修复修复(xif)(xif)NSAIDs致胃黏膜上皮致胃黏膜上皮细胞膜凋亡细胞膜凋亡(dio wn)(dio wn)PPI诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡TarnanskiAS,etal.JPhysiolParis2000;94:93-98第四十八页，共六十六页。G1期期G2期期S期期对照组49.518.429.4奥美拉唑组45.3*27.4#30.3奥美拉唑致胃奥美拉唑致胃SGC-7901细胞株细胞周期改
30、变细胞株细胞周期改变(gibin)()与对照组比较，与对照组比较，*:P0.05，#:P0.05。表明奥美拉唑早期致细胞。表明奥美拉唑早期致细胞(xbo)周期周期改变，后出现细胞改变，后出现细胞(xbo)凋亡凋亡朱永良、杜勤，中华(Zhnghu)消化杂志200121(4)：212-214第四十九页，共六十六页。v对这些细胞进行对这些细胞进行p53、GADD45、p15，16，18，19和和bcl-2测测定结果均无显著改变，提示奥美拉唑不影响定结果均无显著改变，提示奥美拉唑不影响(yngxing)这些基因这些基因的活性状态的活性状态v奥美拉唑作用前胞内奥美拉唑作用前胞内ATP合酶活性为合酶活性为
31、0.326-0.387，而在，而在奥美拉唑作用奥美拉唑作用72 h后降为后降为0.054-0.103。ATP合酶活性出合酶活性出现显著下降，提示奥美拉唑可能通过影响线粒体而致细现显著下降，提示奥美拉唑可能通过影响线粒体而致细胞调亡胞调亡第五十页，共六十六页。多项临床多项临床(ln chun)(ln chun)及基础研究表明及基础研究表明-达喜有效防治达喜有效防治NSAIDsNSAIDs所致消化道损伤所致消化道损伤第五十一页，共六十六页。v分别以萘丁美酮分别以萘丁美酮(瑞力芬瑞力芬)、吲哚美辛、吲哚美辛(消炎痛消炎痛)、乙、乙酰水杨酸酰水杨酸(阿斯匹林阿斯匹林)复制大鼠复制大鼠NSAIDs所致胃
32、粘膜所致胃粘膜损伤模型损伤模型(n=56)v以光镜和扫描电镜观察损伤及预防应用以光镜和扫描电镜观察损伤及预防应用(yngyng)(yngyng)西咪替西咪替丁、铝碳酸镁及硫糖铝后胃粘膜形态学改变，同时测丁、铝碳酸镁及硫糖铝后胃粘膜形态学改变，同时测定胃粘膜血流定胃粘膜血流(GMBF)、6-酮酮-前列环素前列环素F1(6-keto-PGF1)、胃粘膜损伤指数胃粘膜损伤指数（LI）水平水平孙波 李兆申，世界华人消化(xiohu)杂志，20008（3）第五十二页，共六十六页。v预先服胃达喜能显著预先服胃达喜能显著(xinzh)(xinzh)增加胃黏膜血流量增加胃黏膜血流量GMBF（2.890.80V
33、），），显著提高胃黏膜显著提高胃黏膜6-ketoPGF1水平（水平（9447ng/g），显著降低黏膜损伤指数），显著降低黏膜损伤指数LI（1.040.76），），与吲哚美辛组相比均与吲哚美辛组相比均P0.01第五十三页，共六十六页。vTarnanski的研究比较了达喜、奥美拉唑促胃黏膜的研究比较了达喜、奥美拉唑促胃黏膜EGF、EGF-R作用作用v将将64只老鼠只老鼠(lo sh)(lo sh)随机分为三组，分别给予达喜、奥随机分为三组，分别给予达喜、奥美拉唑、生理盐水，比较美拉唑、生理盐水，比较EGF及及EGF-R表达水平表达水平TarnanskiAS,TomikawaM.JPhysiolPa
34、ris2000;94:93-98第五十四页，共六十六页。v显示：达喜与安慰剂比较显示：达喜与安慰剂比较(bjio)(bjio),可显著增加可显著增加EGF和和EGFR水平水平(P0.001)第五十五页，共六十六页。v84只大鼠分别预防性给予铝碳酸镁、只大鼠分别预防性给予铝碳酸镁、0.9氯化钠溶氯化钠溶液鼻饲液鼻饲(b s)4天天v第第4天给药后用阿司匹林建造消化道损伤模型天给药后用阿司匹林建造消化道损伤模型v第第5天处死大鼠用透射电镜检测细胞间隙的变化天处死大鼠用透射电镜检测细胞间隙的变化张冬红 董秀云等，中华消化(xiohu)杂志，2008，28（5）：328332第五十六页，共六十六页。v
35、研究显示：达喜预处理的阿司匹林损伤研究显示：达喜预处理的阿司匹林损伤(snshng)(snshng)模型组中，胃模型组中，胃黏膜上皮细胞间隙显著小于生理盐水对照组（黏膜上皮细胞间隙显著小于生理盐水对照组（P0.05）第五十七页，共六十六页。v一项多中心随机双盲对照研究包括了一项多中心随机双盲对照研究包括了170名类风关患者，名类风关患者，均使用双氯酚酸、吡罗昔康治疗类风关均使用双氯酚酸、吡罗昔康治疗类风关1月以上，并出现月以上，并出现上消化道不适或已内镜下确认有消化道黏膜损伤的患者上消化道不适或已内镜下确认有消化道黏膜损伤的患者v随机分为随机分为(fn wi)两组，继续服用小剂量两组，继续服用
36、小剂量NSAIDs药物药物111.2mmol/天，一组同时服用达喜天，一组同时服用达喜27.8mmol/天，天，另一组为对照组另一组为对照组DollingerHC,LiszkayM.Eur J Gastroenterol Hepatol1993;5(3):133-137第五十八页，共六十六页。v类风湿性关节炎长期服用类风湿性关节炎长期服用(f yn)(f yn)NSAIDs患者服用达喜患者服用达喜3 3周周-6-6周后，治疗成功率达周后，治疗成功率达88%，而对照组为，而对照组为66.7%，达喜显著减轻长期服用，达喜显著减轻长期服用NSAIDs所致消化道损伤所致消化道损伤（p0.001）平平均
37、均黏黏膜膜损损伤伤(s(snshnshngng)指指数数胃胃 黏黏 膜膜 损损 伤伤(snshng)(snshng)（n=150）第五十九页，共六十六页。v类风关患者长期类风关患者长期(chngq)(chngq)服用小剂量服用小剂量NSAIDsNSAIDs药物，很有药物，很有可能发生可能发生NSAIDsNSAIDs所致消化道损伤，甚至内镜下可见的所致消化道损伤，甚至内镜下可见的黏膜损伤黏膜损伤v如果必须长期服用如果必须长期服用NSAIDsNSAIDs，加用胃粘膜保护剂能有，加用胃粘膜保护剂能有效预防、治疗效预防、治疗NSAIDsNSAIDs相关消化道损伤相关消化道损伤第六十页，共六十六页。v采
38、用多中心、随机、平行对照研究，将采用多中心、随机、平行对照研究，将88例经胃镜证实伴幽门例经胃镜证实伴幽门螺杆菌感染的成人活动期胃溃疡患者螺杆菌感染的成人活动期胃溃疡患者(hunzh)(hunzh)，随机分为试验组，随机分为试验组(45例例)和对照组和对照组(43例例)v治疗第治疗第1周两组均予幽门螺杆菌根除三联疗法，试验组同时给予周两组均予幽门螺杆菌根除三联疗法，试验组同时给予铝碳酸镁咀嚼片联合奥美拉唑胶囊。对照组仅给予奥美拉唑胶囊铝碳酸镁咀嚼片联合奥美拉唑胶囊。对照组仅给予奥美拉唑胶囊v比较两组患者比较两组患者组内镜下溃疡愈合总有效率及病理组织学检查（腺组内镜下溃疡愈合总有效率及病理组织学
39、检查（腺体密度和腺管形态）体密度和腺管形态）铝碳酸镁研究协作组.中华消化(xiohu)杂志，2005，23（6）：740-743第六十一页，共六十六页。v铝碳酸镁联合铝碳酸镁联合(linh)奥美拉唑治疗奥美拉唑治疗8周后周后,两组内镜下溃疡愈合总有效率差异无统计学意义两组内镜下溃疡愈合总有效率差异无统计学意义(P0.05).病理组织学检查显示试验组腺体密度和腺管形态恢复显著优于对照组病理组织学检查显示试验组腺体密度和腺管形态恢复显著优于对照组(P0.05).好好转转例例数数第六十二页，共六十六页。vNSAIDs广泛用于临床各科室，消化科、风湿科、心广泛用于临床各科室，消化科、风湿科、心内科等内
40、科等v虽然在抑制虽然在抑制COX选择性、剂型、用量用法上做了改选择性、剂型、用量用法上做了改进，进，NSAIDs的不良反应，尤其是消化道损伤，无法的不良反应，尤其是消化道损伤，无法(wf)(wf)消除消除第六十三页，共六十六页。vACG NSAIDs相关溃疡指南指出：大剂量相关溃疡指南指出：大剂量NSAIDs及持续小剂量阿司匹林、联合使用抗凝剂及持续小剂量阿司匹林、联合使用抗凝剂的患者均是的患者均是NSAIDs相关溃疡的高危人群，应预防性相关溃疡的高危人群，应预防性用药，避免用药，避免NSAIDs所致所致(su zh)(su zh)消化性溃疡消化性溃疡v消化性溃疡病诊断与治疗规范建议消化性溃疡
41、病诊断与治疗规范建议(2008，黄山，黄山)：胃黏膜保护剂对治疗胃黏膜保护剂对治疗NSAIDs溃疡有效溃疡有效第六十四页，共六十六页。v达喜作为一种胃黏膜保护剂，能减轻达喜作为一种胃黏膜保护剂，能减轻NSAIDs直接侵袭直接侵袭作用作用,上调防御修复因子，促进前列腺素合成，促进上调防御修复因子，促进前列腺素合成，促进EGF及其受体表达，促进黏膜上皮修复。与及其受体表达，促进黏膜上皮修复。与PPI联用应用联用应用有效防治有效防治NSAIDs所致消化道黏膜损伤，提高溃疡所致消化道黏膜损伤，提高溃疡(kuyng)(kuyng)愈愈合质量合质量第六十五页，共六十六页。内容(nirng)总结NSAIDs概述。NSAIDs药物心血管不良反应多发生于COX-2药物。两组间前18个月血管栓塞累患率无明显差异，后18个月罗非昔布组血管栓塞累患率明显高于对照组。完整的胃上皮细胞膜及细胞间紧密连接构成黏膜上皮屏障。NSAIDs在细胞内产生大量的H+,产生细胞毒作用。PG合成减少，使胃壁细胞分泌(fnm)粘液及碳酸氢根减少。该研究包括了2002年前16项病例对照研究，结果发现第六十六页，共六十六页。